Opublikowano dnia 10 sierpnia 1961 r. ^ mu £ C&hdLjfiiaD POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44873 KI. 12 p, 7/01 The Wellcome Foundation Limited*) Londyn, Wielka Brytania Sposób wytwarzania 2,4—dwuaminopirydo—(2,3-d) pirymidyn Patent trwa od dnia 2 lutego 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2,4- dwuaminopirydo-(2,3-d) pirymidyn.W brytyjskim opisie patentowym nr 774 095 opisane sa niektóre 2,4-dwuaminopirydo-(2,3-d) pirymidyny o wzorze (1), które wytwarzano przez reakcje 2,4,6-trójaminopirymidyny ze zwiazkiem dwuketo, o wzorze A1. CO . CHA2.. CO . A3, w którym A1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, A2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, etylowa lub propylowa, A3 oznacza grupe metylowa, etylowa, propy¬ lowa lub butylowa, lub A2 i A3 razem tworza grupe trójmetylenowa albo czterometylenowa. 2,4-dwuaminopirydo-(2,3-d) pirymidyny ma¬ jace podstawniki w pozycjach 5 i 6, lecz nie w pozycji 7, nie sa wymienione w brytyjskim opisie patentowym i nie moga byc wytwarza- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Herbert Hitchings i Kurt Ledig. ne opisanym tam sposobem. Zwiazki te o wzo¬ rze (2) wytwarza sie w inny sposób i stwier¬ dzono, ze posiadaja one dzialanie przeciwbak- teryjne wyzsze od dzialania zwiazków o wzo¬ rze (1).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania pochodnych pirymidyny o wzorze (2), w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub R1 i R2 razem tworza grupe trójmetylenowa lub czterometylenowa.Zwiazki o wzorze (2) wytwarza sie przez odsiarkowanie odpowiednich 7-merkapto- lub 7-alkilomerkapto-2,4-dwuaminopirydo- (2,3-d) pirymidyn, stosujac nikiel Raneya ja¬ ko katalizator.Te merkaptozwiazki wytwarza sie korzystnie z pochodnej majacej w pozycji 7 — chlor, któ¬ ra znów wytwarza sie z pochodnej z grupa hydroksylowa w pozycji 7. Te ostatnia wy-twarza sie przez reakcje 2,4,6-trójaminopiry- midyny z estrem kwasu acylooctowego, o wzo¬ rze R-; CO ' CHR* • GOOH.Zwiazki o wzorze (2) mozna stosowac lokal¬ nie w plynach do przemywan i w masciach w stezeniach 0,1—1% w celu zahamowania rozwoju bakterii. Zwiekszaja one przeciwbak- teryjne dzialanie sulfamilamidów i mozna je stosowac w polaczeniu z tymi ostatnimi w ce¬ lu podwyzszenia ich skutecznosci.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynala¬ zek. Wszystkie temperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. 2,4,6-trójaminopirymidyne (30 g) ogrzewano w ciagu 45 minut z 100 ml 2-n-propyloacetooctanu etylu w lazni olejowej, utrzymywanej w temperaturze 240—250° i nis- kowrzaca frakcja destylowala podczas reakcji.Nastepnie mieszanine reakcyjna poddano des¬ tylacji prózniowej w celu usuniecia nadmiaru estru. Oziebiona pozostalosc roztarto z meta¬ nolem, przesaczono, wylugowano woda i po¬ nownie przesaczono.Surowa 2,4-dwuamino-5-metylo-6-n-propylo- -7-hydroksypirydo-(2,3-d) pirymidyne (25 g) ogrzewano do wrzenia z 1 litrem kwasu octo¬ wego i 100 ml bezwodnika octowego w ciagu 4 godzin, po czym calkowicie odparowano roz¬ puszczalnik. Pochodna monoacetylowa ogrzewa¬ no do wrzenia z 300 ml! chlorku fosforylu w ciagu 45 minut i odparowano do ma¬ lej objetosci. Mieszanine wylano na lód, zobojetniono wodorotlenkiem amonowym i osad 2,4-dwuamino-5-metylo-6-n-propylo-7- -chloropirydo-(2,3-d) pirymidyny przesaczono.Mokry placek ogrzewano z 200 ml wodoro- siarczku sodowego w ciagu nocy do tempera¬ tury 140° w stalowej bombie. Wytworzony osad 2,4-dwuamino-5-metylo-6-n-propylo-7- -merkaptopirydo (2,3-d) pirymidyny odsaczono i przemyto woda.Surowy produkt (10 g) w 1 litrze 95%-owe- go etanolu ogrzewano do wrzenia w ciagu 12 godzin ze 100 ml wodorotlenku amonowego i 50 g niklu Raney'a jako katalizatora. Po do¬ daniu dalszych 50 g niklu Raney'a kontynuo¬ wano ogrzewanie do wrzenia w ciagu dal¬ szych 12 godzin w celu zakonczenia reakcji.Przesacz odparowano na lazni parowej i po¬ zostalosc rozpuszczono w 100 ml wody z do¬ datkiem 2n kwasu solnego, przesaczono i przezroczysty przesacz zalkalizowano wodo¬ rotlenkiem sodowym. Wytworzona 2,4-dwu- amino-5-metylo-6-n-propylopirydo-(2,3-d) pi- rymidyna, po przekrystalizowaniu w 70%-owym etanolu topnieje w temperaturze 290° z roz¬ kladem.Jej widmo absorbcyjne w nadfiolecie wy¬ kazuje maksima przy 320 i 330 (odchylenie) m/u przy wartosci pH = 1,1.Przyklad II. 2,4,6-trójaminopirymidyne (25 g) ogrzewano do wrzenia z 250 ml aceto- octanu etylu w ciagu 1 godziny. Ogrzewanie bylo tak prowadzone, ze nisko destylujaca frakcja, która sie utworzyla, destylowala w temperaturze 64—77°. Mieszanine reakcyjna oziebiono i zebrano osad.Surowa 2,4-dwuamino-5-metylo-7-hydroksy- pirydo-(2,3-d) pirymidyne ogrzewano do wrze¬ nia w 750 ml kwasu octowego w obecnosci 100 ml bezwodnika octowego w ciagu 4 godzin. Po odparowaniu do sucha ogrzewano acetylowany produkt reakcji z 200 ml chlorku fosforylu w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna odparowano, pozostalosc rozcienczono chloroformem, po czym zobojetniono gazowym amoniakiem. Mieszanine reakcyjna odsaczono od nieorganicznego materialu, po czym prze¬ sacz odparowano do sucha. Otrzymano 2,4-dwu- amino-5-metylo-7-chloropirydo-(2,3-d) pirymidy¬ ne. Produkt ten traktowano 150 ml 2 n wodo- rosiarczku sodowego w temperaturze 145° w bombie stalowej w ciagu 14 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna przesaczono i przesacz przemy¬ to woda, 2,4-dwuamino-5-metylo-7-merkaptopi- rydo-(2,3-d) pirymidyne odsaczono i wytraco¬ no ponownie z roztworu rozcienczonego wodo¬ rotlenku sodowego przez dodanie kwasu octo¬ wego.Zwiazek ten (2 g) ogrzewano do wrzenia z 250 ml 95%-owego etanolu, 50 ml stezonego wodorotlenku amonowego i okolo 5 g niklu Raney'a jako katalizatora w ciagu 6 godzin.Po tym czasie dodano jeszcze 5 g niklu Ra- ney'a i paru ml wodorotlenku amonowego i ogrzewanie do wrzenia kontynuowano w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna przesaczo¬ no w celu usuniecia niklu Raney'a, przemyto 99%-owym etanolem i polaczony przesacz z ciecza z przemycia odparowano do objetosci okolo 150 ml. Dodany 2 n kwas solny rozpus¬ cil 2,4-dwuamino-5-metylopirydo-(2,3-d) piry¬ midyne, która nastepnie wytracono przez do¬ danie wodorotlenku sodowego. Po przekrystali¬ zowaniu w 95%-owym etanolu otrzymano 500 mg, o temperaturze topnienia 320° z rozkla¬ dem. — 2 —Przyklad III. 2,4,6-trójaminopirymidyne (24 g) ogrzewano z 70 g cykloheksanono-2-karboksy- lanu etylu w lazni olejowej w temperaturze 220—240° w ciagu 30 minut. W trakcie tego okresu czasu niskowrzaca frakcja zostala od¬ destylowana, po czym mieszanine reakcyjna poddano prózni w celu usuniecia nadmiaru estru. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego w temperaturze 50° i roztwór wylano na lód. Utworzony osad ze¬ brano i roztarto z rozcienczonym wodorotlen¬ kiem amonowym.Surowa 2,4-dwuamino-5,6-czterometyleno-7- hydroksypirydo-(2,3-d) pirymidyne (23 g) ogrzewano do wrzenia w 1 litrze kwasu oc¬ towego ze 100 ml bezwodnika octowego w cia¬ gu 3 godzin i wytworzona pochodna acetylowa wyosobniono przez odsaczenie. Produkt ten (18 g) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut ze 180 ml chlorku fosforylu. Przezroczysty roztwór odparowano do malej ilosci i wylano na lód. Roztwór zo¬ bojetniono wodorotlenkiem amonowym i prze¬ saczono. Mokry placek traktowano 300 ml 2n wodorosiarczku sodowego i ogrzewano w ciagu nocy w bombie stalowej w temperaturze 140°.Utworzony zólty osad zebrano i rozpuszczono w rozcienczonym wodorotlenku sodowym i wy¬ tracono przez dodanie kwasu octowego. 2,4-dwuamin0-5,6-czterometyleno-7-merkapto- pirydo-(2,3-d) pirymidyne (2 g) ogrzewano do wrzenia w 250 ml 95%-owego etanolu i 50 ml wodorotlenku amonowego z 5 g niklu Raney'a jako katalizatora. Po 3 godzinach dodano dru¬ ga porcje 50 ml wodorotlenku amonowego i 5 g niklu Raney'a i ogrzewano do wrzenia jeszcze w ciagu 12 godzin. Roztwór przesaczo¬ no i nikiel Raney'a dobrze przemyto goracym etanolem. Polaczone roztwory odparowano na lazni parowej. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml wody z dodatkiem paru ml kwasu solnego.Przezroczysty roztwór traktowano weglem drzewnym i po przefiltrowaniu podniesiono wartosc jH do 10 za pomoca wodorotlenku sodowego. 2,4-dwuamino-5,6-czterometylenopi- rydo-(2,3-d) pirymidyna oczyszczona przez re¬ krystalizacje w 95%-owym etanolu rozkladala sie w temperaturze 337°. Jej widmo absorp¬ cyjne w nadfiolecie wykazywalo maksimum przy 270 (odchylenie), 323 i 335—375 m/u (od¬ chylenie) przy wartosci pH = 1 i przy 265 (odchylenie) i 342 mp przy wartosci pH = 11.Przyklad IV. 2,4,6-trójaminopirymidyne (30 g) ogrzewano w lazni olejowej w tempera¬ turze 230—240° ze 100 g butyrylooctanu etylu w ciagu 30 minut. W tym okresie czasu nisko¬ wrzaca frakcja zostala oddestylowana. Miesza¬ nine reakcyjna traktowano jak w przykladzie I i nastepne stadia zachodzily w ten sam spo¬ sób jak w przykladzie I z wyjatkiem ogrzewa¬ nia chloropochodnej i wodorosiarczku sodo¬ wego w temperaturze 155° w ciagu 12 godzin.Otrzymana 2,4-dwuamino-5-n-propylopirydo- (2,3-d) pirymidyna, temperatura topnienia 292° z rozkladem, zostala scharakteryzowana za po¬ moca widma absorpcyjnego w nadfiolecie: ma¬ ksima przy 270 m/u, 312 m/u, i 345—360 m/u (odchylenie) przy wartosci pH = 1 i przy 265 m/u (odchylenie) i 338 m^ przy wartosci pH = 11.Przyklad V. 2,4,6-trójaminopirydyne (30 g) traktowano 100 g 2-n-butyloacetooctanu etylu jak w przykladzie I. Pozostalosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 1 litrem kwasu octowego i 100 ml bezwodnika octowego jak w przykladzie I, po czym ogrzewano do wrzenia równiez pod chlodnica zwrot¬ na 2,4-dwuamino-5-metylo-6-n-butylo-7-aceto- ksypirydo-(2,3-d) pirymidyne z 350 ml chlorku fosforylu. Mieszanine reakcyjna poddano obróbce jak w przykladzie I.Mokry placek ogrzewano w bombie stalowej w temperaturze 155° w ciagu nocy z 600 ml 2n wodorosiarczku sodowego. Utworzony osad rozpuszczono w 650 ml n-wodorotlenku sodo¬ wego ogrzewajac i przezroczysty roztwór za¬ kwaszono kwasem octowym. Otrzyma¬ no 2,4-dwuamino-5-metylo-6-butylo-7-merkap- topirydo-(2,3-d) pirymidyne. Produkt ten (10 g) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna energicznie mieszajac w obecnosci 10 g wegla¬ nu potasowego w 1 litrze wody i 30 g niklu Raney'a jako katalizatora w ciagu 4 godzin.Dodano jeszcze 30 g niklu Raney'a i ogrze¬ wano do wrzenia jeszcze w ciagu 2 godzin w celu doprowadzenia do konca reakcji. Pro¬ dukt 2,4-dwuamino-5-metylo-6-n-butylopirydo- (2,3-d) pirymidyne wyosobniono jak w przy¬ kladzie I i przekrystalizowano w 80%-owym etanolu. Widmo absorpcyjne w nadfiolecie wy¬ kazywalo maksima przy 275 m^, 325 m/u i 355 m/u (odchylenie) przy wartosci pH = 1 i 260— 270 m^ (odchylenie) i 338 m/tt przy wartosci pH = 11.Przyklad VI. 2,4-dwuamino-5,6-trójmetyle- nopirydo-(2,3-d) pirymidyna. 2,4,6-trójaminopi¬ rymidyne traktowano 75 g cyklopentanono-2- karboksylanu etylu jak w przykladzie I. Pro- — 3 —dukt reakcji 2,4-dwuamino-5,6-trojmetyleno-7- hydroksypirymido-(2,3-d) pirymidyne (10 g) acetylowano w 100 ml bezwodnika octowego i 1 litrze kwasu octowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc zadano 250 ml chlorku fosforylu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna. Wyosobniona surowa 2,4-dwuamino- 5,6-trójmetyleno-7-chloropirydo-(2,3-d) pirymi¬ dyne poddano reakcji z 2n wodorosiarczkiem sodowym jak w przykladzie I, z wyjatkiem tego, ze reakcje prowadzono w temperaturze 155°. 2,4-dwuamino-5,6-trójmetyleno-7-merkap- topirydo-(2,3-d) pirymidyne (4 g) poddano re¬ akcji z 10 g niklu Raney'a jako katalizatora w 500 ml 95%-owego etanolu w obecnosci 50 ml wodorotlenku amonowego. Surowa 2,4-dwu- amino-5,6-trójmetylenopirydo-(2,3-d) pirymidy¬ ne przekrystalizowano w 95%-owym etanolu.Widmo absorpcyjne w nadfiolecie wykazywalo maksima przy 321—322 m^ i 350—370 m^ (odchylenie) i 345 m^ przy wartosci pH = 11.Przyklad VII. 2,4-dwuamino-5-metylo-6- sym-butylo-7-hydroksypirydo-(2,3-d) pirymidy- na i 2,4-dwuamino-5-metylo-6-sym-butylopiry- do-(2,3-d) pirymidyna, temperatura topnienia 248—249° byly wytworzone sposobami podob¬ nymi do opisanych w poprzednich przykla¬ dach.Przyklad VIII. Preparat do stosowania do¬ ustnego wytworzono przez zawieszenie jednej czesci 2,4-dwuamino-5-metylo-6-n-propylopiry- do-(2,3-d) pirymidyny w 1000 czesci 0,5%-owego roztworu karboksymetylo-celulozy w 0,9% chlorku sodowego.Przyklad IX. Preparat wytworzono jak w przykladzie VIII lecz stosujac 2,4'-dwuami- no-5-metylo-6-sym-butylopirydo-(2,3-d) pirymi¬ dyne. PL