, Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania czwartorzedowych zwiazków amoniowych.Brytyjski opis patentowy nr 765 850 opisuje czwartorzedowe sole amoniowe o wzorze (1) w którym R1} R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca lub nizsza grupe alkilowa, przy czym nie wiecej niz jeden z Rlt R2 lub R3 oznacza atom wodoru, A oznacza dwTuwartos- ciowa grupe, wybrana z grup: — CH2 — CH2 —, —CH2 — CH2 — CH2 — lub o wzorze (3) i wzorze (4), a z R4, R5 i Rq kazdy oznacza nizsza grupe alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla. Zwiazki te sa srodkami silnie znieczulajacymi miejscowo.Wykazano równiez, ze pewne zwiazki odpo¬ wiadajace wyzej podanemu ogólnemu wzorowi, w szczególnosci bromek |3 — (2,6-dwumetylofe- noksy) — etylotrójmetyloamoniowy (TM10) po¬ siadaja dzialanie sympatolityczne (Bain and Fielden, Lancet 1958 (2) str. 472; Exley Bri- tish Journal of Pharmacology and Chemothe- rapy, Vol. 12 (1957) str. 297), lecz kliniczne ba¬ dania na pacjentach o wysokim cisnieniu krwi wykazaly, ze TM10 pomimo, ze jest skuteczny jako - czynnik przeciwnadcisnieniowy jest zbyt toksyczny przy stosowaniu ludziom z powodu swoich wlasciwosci parasympatomimetycznych.Stwierdzono, ze szereg nowych czwartorze¬ dowych zwiazków amoniowych, odpowiadajacy ogólnemu wzorowi (2) wykazuje porównywalny rodzaj dzialania sympatolitycznego lecz sa one wolne lub stosunkowo wolne od niepozadanych wlasciwosci parasympatoimimetycznych. Wsku^ tek tego zwiazki te przewyzszaja TM10 i znane analogi TM10. W tym i w nastepnym wzorze X oznacza atom chlorowca lub grupe metylowa albo nitrowa, R1 oznacza grupe etylowa, 2-hy- droksyetylowa, izopropylowa lub allilowa, jesli NR2R3 oznacza grupe dwumetyloaminowa lub pirolidynowa, albo R1 oznacza grupe metylo-wa, jesli R* i & sa takie same lub rózne i oz¬ naczaja grupy etylowa lub 2-hydroksyetylowa.Anionem**z%paapym z kationem o wzorze (2) moze byC^kCFy odpowiedni aj$to na przyklad chlorek, bromek, jodek, metylosiarczan, siar¬ czan, p-toluenosulfonian lub embonian.Najkorzystniejszymi kationami w zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa kationy N-o-bromobenzylo-N-etylo-N,N-dwu- nietyfoainoniowy, N-o-bromobenzylo-N-2-hydro- ksyetylo-N,N-dwumetyloamoniowy, N-o-chloro- benzylo-N, N-dwu- (2-hydrofasyetyilo) - N-metylo- amoniowy, N-o-mj^ylobenzylo-N-2-hydroksyety- lo-N^^wumetyloainoniowy i N-o-bromobefizy- lo-N-etylopirolidyniowy.Sposób wytwarzania omawianych zwiazków polega na reakcji odpowiedniej trzeciorzedowej aminy, majacej wszystkie grupy (oprócz jednej) pozadane w czwartorzedowym zwiazku amo- niowym zwiazane bezposrednio z atomem azotu, z aktywna pochodna grupy, która chce sie wprowadzió. Tego rodzaju reakcja jest ogólnie znana jako „reakcja czwartorzedowania".Na przyklad omawiane zwiazki mozna wy¬ twarzac wedlug wynalazku za pomoca czwar- torzedowania trzeciorzedowej aminy czynni¬ kiem benzylujacym, jak wykazuje reakcja (5).We wzorze reagenta Z oznacza grupe zdolna do reakcji, na przyklad chlorek, bromek, jo¬ dek lub reszte estru sulfonowego — O^SC^Y, w której Y oznacza podstawiony lub niepodsta- wiony weglowodór taki jak grupa p-tolilowa.Reakcje te mozna prowadzic w rozpuszczalni¬ ku na przyklad w acetonie, metyloetyloketonie lub izopfópanolu. innym przykladem tego sposobu wytwarza¬ nia "jest czwartorzedowanie trzeciorzedowej ben¬ zyloaminy o wzorze (6) zdolna do reakcji po¬ chodna alifatycznej grupy, która chce sie wpro¬ wadzic,' jak to wskazuje reakcja (7). Trzeciorze¬ dowa amina o wzorze (6) moze byc utworzona in situ, jesli R1, R2 i R8 sa wszystkie grupami alifatycznymi i jesli dwie z tych grup sa ta¬ kie same, za pomoca reakcji drugorzedowej benzyloaminy o wzorze (13) ze zdolna do reakcji pochodna alifatycznej grupy, która chce sie wprowadzic, jak to wskazuje reakcja (8) w obu reakcjach (7) i (8) R4, R5 i R* oznaczaja kazde odpowiednio jedna z grup Rl, R* i R8, a Z ma znaczenie jak wyzej. Jasne jest, ze reakcja (8) zachodzi z przejsciowym tworzeniem trze¬ ciorzedowej . benzyloaminy o wzorze (6) i dla¬ tego nastepuje równoczesne tworzenie sie tej aminy i jej czwartorzedowanie.Jako wlasciwe przyklady zdolnych do reakcji pochodnych które mozna stosowac w reakcjach (7) i (8) nalezy wymienic jodek metylu, siarczan dwumetylu, p-toluenosulfonian metylu, jodek etylu, p-toluenosulfonian etylu, bromek 2-hy- droksyetylu i bromek allilu. Obie reakcje moz¬ na prowadzic w rozpuszczalniku, na przyklad w acetonie, metyloetyloketonie, octanie etylu lub metanolu i czesto jest korzystne stosowa¬ nie w obu reakcjach raczej wiecej niz jednej lub dwu ilosci molowych zdolnej do reakcji pochodnej grupy alifatycznej, która chce sie wprowadzic, w celu otrzymania zwiazku o wzo¬ rze (2) z dobra wydajnoscia. Reakcja (8) wy¬ maga obecnosci czynnika wiazacego kwas, na przyklad alkalicznej soli, takiej jak weglan sodowy lub potasowy.Innym przykladem sposobu wytwarzania wed¬ lug wynalazku omawianych zwiazków, w któ¬ rych NR*R* oznacza grupe pirolidynowa, jest miedzyczasteczkowe czwartorzedowanie trzecio¬ rzedowej butyloaminy o wzorze (9), w którym Z posiada. znaczenie jak wyzej. Amine o wzo¬ rze (9) mozna wytwarzac jako sól, za pomoca reakcji odpowiedniego zwiazku hydroksylowe¬ go, to znaczy zwiazku o wzorze (9), w którym Z oznacza grupe wodorotlenowa, z czynnikiem chlorowcujacym, na przyklad chlorkiem tiony- lu, kwasem bromowodorowym lub kwasem jo- dowodorowym albo chlorkiem sulfonylu, na przyklad chlorkiem p-toluenosulfonylu. Sól przeprowadza sie w wolna zasade aminowa, po czym przegrupowanie osiaga sie ogrzewa¬ jac albo sama te zasade, albo w rozpuszczal¬ niku takim jak izobutanol, mieszanina benzenu z lekka frakcja nafty lub mieszanina benzenu i etanolu, przy czym szybkosc reakcji jest róz¬ na w zaleznosci od charakteru Z.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku, w którym NR2R3 oznacza grupe pi¬ rolidynowa, mozna równiez wytwarzac za po¬ moca reakcji drugorzedowej benzyloaminy o wlzorze (11) w którym R1 ma wyzej podane zna¬ czenie z 1,4-dwupodstawionym butanem o wzo¬ rze (13), jak podaje reakcja (12).We wzorze (13) znaczenie Z podano wyzej, chociaz te dwie grupy moga byc rózne. Jako odpowiednie przyklady zwiazków o wzorze (13) mozna wymienic 1,4-dwubromobutan, 1,4-dwu- chlorobutan, 1,4-dwumelylosiulfonylooksybutan, l^^dwu-p-tolueriosulfonylooksybutan i 1-bromo- 4-chlorobutan. Reakcje prowadzi sie w obecnos¬ ci czynnika wiazacego kwas, na przyklad al¬ kalicznej soli takiej, jak weglan sodowy lub potasowy, przez ogrzanie samej aminy lub — 2 —w rozpuszczalniku takim, jak izobutanol lub mieszanina benzenu i etanolu. Zrozumiale jest, ze reakcja (12) zachodzi z posrednim tworze¬ niem sie trzeciorzedowej butyloaminy o wzorze (9) i powoduje jednoczesne utworzenie tej ami¬ ny i jej czwartorzedowainie miedzyczastoczko- we w zwiazek o wzorze ogólnym (2).Sól czwartorzedowego kationu amoniowego o wzorze (2), wytworzona wyzej opisanym spo¬ sobem, jest sola grupy Z i moze byc przemie¬ niona przez podwójny rozklad podczas albo po opisanych reakcjach, na przyklad w roztwo¬ rze albo w kolumnie wymieniacza jonów, w sol innego anionu. To mpze byc szczególnie pozadane, jesli sa rózne dwie grupy Z w zwiaz¬ ku o wzorze (13) zastosowanym w reakcji (12) na "przyklad jesli uzyje sie l-bromo-4-chloro- butanu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga miec zastosowanie w preparatach farmaceutycznych wytwarzanych powszechnie znanymi metodami farmaceutycznymi.Do stosowania doustnego zwiazki-te subtelnie sproszkowane lub granulowane moga zawierac rozcienczalniki i czynniki rozpraszajace i czyn¬ ne powierzchniowo, moga byc w roztworze wodnym lub syropie, w kapsulkach lub oplat¬ kach w stanie suchym lub w niewodnej za¬ wiesinie, jesli moze byc stosowany czynnik zawieszajacy, w tabletkach, jesli moga byc wlaczone czynniki wiazace i stluszczajace lub w zawiesinie w wódzie albo w syropie lub w oleju lub w emulsji woda/olej, jesli moga byc wlaczone czynniki nadajace smak i zapach, konserwujace, zawieszajace, zageszczajace i e- mulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekane.Do stosowania pozajelitowego, zwiazki te mo¬ ga wystepowac w wodnych roztworach injek- cyjnych, zawierajacych przeciwutleniacze, czyn¬ niki buforujace, hamujace wzrost bakterii, przeprowadzajace w stan rozpuszczalny sto¬ sunkowo nierozpuszczalny zwiazek oraz sub¬ stancje rozpuszczone, które sprawiaja, ze sole sa izotoniczne z krwia; w wodnych zawiesi¬ nach, jesli moga zawierac czynniki zawieszajace i zageszczajace lub w niewodnych roztworach i zawiesinach jesli woda wplywa niekorzyst¬ nie na zwiazek. Odreczne roztwory injekcyjne mozna wytwarzac ze sterylnych pigulek, gra¬ nulek lub tabletek, mogacych zawierac roz¬ cienczalniki, czynniki dyspergujace i dziala¬ jace powierzchniowo, czynniki wiazace i stlusz¬ czajace.Zwiazki te moga takze wystepowac w po¬ staci czopków ilub pesariów, przez wlaczenie do podstawy do czopków.Nastepujace przyklady obrazuja wynalazek.Temperatura w przykladach podana jest w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór tlenku etyleny (H ml), o-metylobenzyloaminy (60 g) w j»ei*nolu (80 ml) ogrzewa sie w autoklawie w tempera¬ turze 100° w ciagu 3 godzin. Nastepnie przez odparowanie metanolu i frakcjonowana desty¬ lacje pozostalosci w prózni otrzymuje sie 1- hydroksy-2-o-metylobenzylQaminoetan, o tem¬ peraturze wrzenia 118 — 124° (0,9 mm Hg).. ,, . Mieszanine tej zasady (3 g) z weglanem so¬ dowym (3 g) i jodkiem metylu (5 ml) w ace¬ tonie (20 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny i odsacza jeszrae «a go¬ raco. Do przesaczu dodaje sie octanu ety^u, otrzymujac jodek N-2-hydroksyetylo-N,N-dwu- metylo-N-o-metylobenzy loamoniowy, który po przekrystalizowaniu w mieszaninie etanolu i oc¬ tanu etylu topnieje w temperaturze 118 — 119°.Przyklad II. Roztwór jodku etylu (6 g) i N,N-dwumetylo-N-o-metylobenzyioaminy (5 g) w acetonie (10 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czyrn do ozie¬ bionej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie eteru.Otrzymuje Sie jodek N-etylo-N,N-dwurnetylo- N-o-,metylobenzylo-amoniowy, który po przefcry- stalizowaniu w izopropanolu topnieje w tempe¬ raturze 78 — 81°.Przyklad III. Do roztworu N,N-dwume- tylo-N-o-metylobenzyloaminy (6 g) w acetonie (10 ml) dodaje sie wolno bromek adlilu. Reakcja zachodzi z wydzieleniem stalego produktu kfy- stalicznega Po odstaniu w ciagu 1 godziny, mie¬ szanine ogrzewa isie pod chlodnica zwrotna W ciagu 30 minut. Nastepnie oziebia sie i utwo¬ rzony bromek N-allilo-N,N-dwumetylo-N-ome- tylobenzyloamoniowy odsacza siie i przekrysta- lizowuje w mieszaninie etanolu i eteru. Tem¬ peratura topnienia 159 — 160°.Przyklad IV. Chlorek o-chlorobenzytlu (4,0 g) dodaje sie powoli do roztworu 1-dwu- etyloamino-2-hydroksyetanu (3,5 g) w acetonie (10 ml). Mieszanina ogrzewa sie samorzutnie.Po 90 minutach mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 .minut. Nastepnie do oziebionej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie eteru i otrzymuje chlorek N-o-chlorobenzylo-N- 2-hydroksyetylo-N,N-dwumetyloamoniowy w po¬ staci higroskopijnego produktu stalego, którego nie mozna przekrystalizowac. Osuszony staran- — 3 —nie W prózni topnieje w temperaturze 72 — 75°.Przyklad V. Roztwór N-o-chlorobenzylo- N,N-dwumetyloaminy (5 g) i jodku etylu (5 g) w. acetonie (15 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Da oziebionej mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie eteru i otrzymu¬ je jodek NTo-chlorobenzylo-N-etylo-N,N-dwu- metylóamoniowy, który przekrystalizowany w izopropanolu topnieje w temperaturze 129 — 130°.Przyklad VI. Do roztworu izopropyloa- miny (59 g) metanolu (200 ml) dodaje sie powoli chlodzac i mieszajac chlorek o-chloro- benzylu (40 g). Po 48 godzinach odparowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar izopropyloaminy i do pozostalosci dodaje sie nadmiar 5 n lugu sodo¬ wego. Otrzymana N-o^chlorobenzylo-N-izopro- ^yldainine ekstrahuje sie eterem. Eterowy wy¬ ciag suszy sjie nad stalym wodorotlenkiem po¬ tasowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w prózni. Temperatura wrzenia 115 -^ 117° (mm Hg).? Mieszanine tej zasady (5 g), bezwodnego weglanu sodowego (5 g) i jodku metylu (30 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut i przesacza na goraco. Nastepnie do przesaczu dodaje sie octanu etylu lub eteru i otrzymuje jodek N-o-chlorobenzylo-N,N-dwu- metyllo-N-izopropyloamoniowy, który po prze- krystalizowaniu w* izopropanolu topnieje w tem¬ peraturze 165 — 166°.Przyklad VII. Bromek o-bromobenzylu (20 g) dodaje sie powoli do metanolowego roz¬ tworu dwumetyloaminy (50*/o w stosunku wa¬ gowym) (70 ml), oziebiajac i utrzymujac tem¬ perature 10 — 20°. Po 24 godzinach mieszanine Odparowuje sie na lazni parowej i do oziebio¬ nej-pozostalosci dodaje nadmiar 5 n lugu so¬ dowego. Utworzona N-o-bromobenzylo—N,N- dwuetyloamhie ekstrahuje sie eterem. Eterowy wyciag suszy sie nad stalym wodorotlenkiem potasowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w prózni. Temperatura wrzenia 108 — 112°/20 mm Hg.Roztwór tej zasady (5 g) i jodku etylu (4,5 g) w acetonie (15 ml) -ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Do oziebionej mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie eteru lub octanu etylu. Otrzymuje sie jodek N-o-bromobenzylo- N-etyilo-N,N-dwuetyloamonicwy, który przekry¬ stalizowuje sie w acetonie i octanie etylu lub w izopropanolu. Temperatura topnienia 116 — 117p, mieknie w temperaturze 114°.Przyklad VIII. Do oziebionego roztworu N-etylo-N-metyloaminy (12 g) w metanolu (20 ml) dodaje sie powoli bromek onbromobenzylu (25 g). Po 48 godzinach mieszanine odparowuje sie na lazni parowej i dodaje 5 n — lugu so¬ dowego w nadmiarze. Otrzymana N-o-bromo- benzylo-N-etylo-N-metyloamine ekstrahuje sie eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad stalym wodorotlenkiem potasowym, przesacza i odpa¬ rowuje. Pozostalosc destyluje sie w prózni, temperatura wrzenia 120 — 122° (20 mm Hg).Do roztworu tej zasady (4,5 g) w octanie etylu (40 ml) dodaje sie jodku metylu (3,5 g).Jodek N-o-bromobenzylo-N-etylo-N,N-dwume- tyloamoniowy krystalizuje w mieszaninie gwal¬ townie. Odsacza sie go i przekrystalizowuje w izopropanolu. Temperatura topnienia 116 — 117° po zmieknieciu w temperaturze 114°. Pro¬ dukt jest identyczny z produktem otrzyma¬ nym w przykladzie poprzednim.Przyklad IX. Do roztworu N-etylo-N,N- dwumetyloaminy (0,9 g) w acetonie (5 ml) do¬ daje sie powoli w trakcie oziebiania jodek o-bromiobenzylu (3 g). Powstaje przezroczysty roztwór, który nastepnie krystalizuje. Po, 24 godzinach utworzony jodek N-o-bromobenzylo- N-etylo-N,N-dwumetyloamoniowy odsacza sie i przekrystalizowuje w izopropanolu. Tempe¬ ratura topnienia 117 — 118°, po zmieknieciu w temperaturze 114°. Produkt ten jest iden¬ tyczny z produktem otrzymanym w dwóch przy¬ kladach poprzednich.Przyklad X. Do oziebionego roztworu N-etylo-N,N-dwumetyloaminy (8,0 g) w ace¬ tonie (40 ml) dodaje sie powoli bromek o-bro- mobenzylu (25 g). Reakcja zachodzi z wydzie¬ leniem stalego krystalicznego produktu. Po 96 godzinach mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, oziebia i od¬ sacza staly bromek N-o-bromobenzylo-N-etylo- N,N-dwumetyloamoniowy, który , przekrystali¬ zowuje sie w izopropanolu i octanie etylu; tem¬ peratura topnienia 164 — 165°.Przyklad XI. Do oziebionego roztworu dwuetyloaminy (19 g) w benzenie (50 ml) do¬ daje sie powoli bromek o-bromobenzylu (25 g).Reakcja zachodzi energicznie). Po odstaniu w ciagu 24 godzin, mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, oziebia i przesacza, a pozostalosc przemywa dokladnie swiezym benzenem. Polaczony prze¬ sacz z ciecza z przemywania wytrzasa sie z nadmiarem 5 n lugu sodowego i usuwa war¬ stwe wodna. Pozostala warstwe benzenowa suszy sie nad stalym wodorotlenkiem potaso- — 4 —wyra, przesacza, i odparowuje, a pozostalosc destyluje w prózni. Otrzymana N-o-bromoben- zylo-N,N^dwumetyloaimina jest bezbarwna cie¬ cza, o temperaturze wrzenia 130 ,— 134° (17 mm Hg).Roztwór tej zasady (3,0 g) i jodku metylu (3,5 g) w acetonie (10 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ci^gu 3^ minut. Nastepnie chlodizi sie i dodaje powoli octanu etylu, przy czym wydziela sie masa krystaliczna. Utwo¬ rzony jodek N-o-bromobenzylo-N^N-dwuetylo-N- metyloamoniowy przekrystalizowuje sie w mie¬ szaninie etanolu i octanu etylu. Temperatura topnienia 113 — 115°.Przyklad XII. Do oziebionego roztworu izopropyloaminy (18 g) w metanoHu (50 ml) do¬ daje sie powoli bromek o-bromobenzylu (25 g).Po odstaniu w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 72 godzin, otrzymany roztwór odparowuje sie na lazni parowej. Na pozostalosc dziala sie nadmiarem 5 n lugu sodowego i wydzielony olej ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad wodorotlenkiem potasowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w próz¬ ni i otrzymuje N^o-bromobenzylo-N-izopropy- loamine, o temperaturze wrzenia 119 — 122° (12 mm Hg).Mieszanine tej zasady (4,5 g) jodku metylu (7,0 g) i bezwodnego weglanu sodowego (2,0 g) w acetonie (20 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine przesa¬ cza sie na goraco i nieorganiczna nierozpusz¬ czalna pozostalosc przemywa sie swiezym, go¬ racym acetonem. Bromek N-o-bromobenzylo- N,N-dwumetylo-N-izopropyloamoniowy krystali¬ zuje gwaltownie. Zbiera sie go i przekrystali¬ zowuje w izopropanolu. Temperatura topnienia 174 — 175° po zmieknieciu w temperaturze 172°.Przyklad XIII. Do oziebionego roztworu N-o-bromobenzylo-N,N-dwumetyloaminy (4,0 g) w acetonie (10 ml) dodaje sie powoli bromek allilu (2,6 g). Po zakonczeniu samorzutnej re¬ akcji poczatkowej, mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, oziebia i dodaje eteru, wskutek czego wydziela sie bromek N-aIIilo-N-ó-bromobenzylo-N,N-dwu- metyloamoniowy, w postaci stalej krystalicznej.Produkt bardzo higroskopijny, odsacza sie i przekrystalizowuje przez staranne wytracenie eterem z goracego acetonu. Temperatura top¬ nienia 116 — 117°.Przyklad XIV, Do roztworu 1-dwume- tyloamino-2-hydroksyetanu (3,0 g) w acetonie (10 ml) dodaje sie powoli bromek o-bromoben¬ zylu (8,3 g). Reakcja zachodzi i wydzieleniem oleju. Nastepnie dodaje sie eteru, przy czym wytworzony bromek N-o-bromobenzylo-N-2-hy- dnfcsyetyk-N,N-dwumetyloamoniowy pqwoli zestala sie. Staly produkt, którego nie mozna przekrystal izowac, suszy sie w prózni. Tempe¬ ratura topnienia 68—72°.Przyklad XV. Do roztworu etylodwu- metyloaminy (0,5 g) w metanolu (2,5 ml) do¬ daje sie w trakcie oziebiania bromek o-jodo- benzylu (2,2 g). Wydziela sie olej. Po odstaniu w ciagu 24 godzin, mieszanine ogrzewa sie do temperatury 40° w ciagu 30 minut Przy ozie¬ bianiu olej krystalizuje. Utworzony bromek N- etylo-N-o-jodobenzflo- N,N -dwumetyloamorao- wy przekrystalizowuje sie w izopropanolu i ete¬ rze. Temperatura topnienia 145 — 146°.Przyklad XVI. Do roztworu 1-dwume- tyloamino-2-hydroksyetanu (0,88 g) w acetonie (2,5 ml) dodaje sie wolno, oziebiajac bromek o-jodobenzyiu (2,2 g). Oddziela sie olej, który nastepnie krystalizuje. Po 3 godzinach, mie¬ szanine ogrzewa sde pod chlodnica zwrotna w ciagu X godziny i nastepnie oziebia. Utwo¬ rzony bromek N-2-hydroksyetylo-N-o-jodoben- zylo-N,N^d*#umetyloamoniowy przekrystalizowu¬ je sie w goracym izopropanolu. Temperatura topnienia 110—112°.Przyklad XVII. Do roztworu Jhdwu- metylo-2-hydroksyetanu (3,05 g) w acetonie (10 ml) dodaje sie powoli bromku o-fluoroben- zylu (6,4 g). Mieszanina ogrzewa sie samorzut¬ nie i wydziela sie staly krystaliczny produkt Po odstaniu w ciagu 3 godzin, mieszanine ogrzewa sie w ciagu 30 minut, oziebia i utwo¬ rzony bromek N-o-fluorobenzylo-N-2-hydroksy- etylo-N,N-dwumefcyloamoniowy odsacza sde i przekrystalizowuje w izopropanolu. Tempera¬ tura topnienia 118 —'119°.Przyklad XVIII. Do roztworu dwume¬ tyloaminy w metanolu (50%' w stosunku wago¬ wym; (51 g) dodaje sie powoli, mieszajac i ozie¬ biajac bromek o-fluorobenzylu (26,6 g). l/two¬ rzona mieszanine pozostawia sie w pokojowej temperaturze na 24 godziny, po czym odparo¬ wuje sde na lazni parowej. Do pozostalosci do¬ daje sie 5 n lugu sodowego w nadmiarze i mie¬ szanine ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Pola¬ czone wyciagi eterowe suszy sie nad stalym wodorotlenkiem potasowym, przesacza i odpa¬ rowuje. Pozostalosc destyluje cie w prózni.Otrzymuje sie N-o-fluorobenzylo-N,N-dwume- tyloamine o temperaturze, wrzenia 85 .—. 92° (27 mm Hg).Roztwór tej zasady (5,1 g) i jodku etylu — 5 —¦'(f&flgh'-^ Acetonie' (10 ml)# ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut. Po ozie¬ bieniu,1 Wydzielony jodek N-etylo-N-o-fluoro- b^zylb-N^-dwimietyloam^niowy odfiltrowuje sieH^przekrystalizowuje w izopropanolu. Tem¬ peratura topnienia 130 — 131°..Przyklad XIX. Do oziebionego roztworu etj^iklw^mietyloanliny (0,8 g) w acetonie (10 ml) d^elaje l'fci g£s Ilwbrzy sie przezroczysty ro2twór w którym WkrciEee osadza sie staly krystaliczny produkt. tf*e tnies^anine pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu .24 godzin, po czym ogrzewa slA Hór*temperatury 40° w ciagu 1 godziny.Utworzony bromek N-etylo-N.N-dwnmetylo-N- o^hitrobenzyioamoniowy odsacza sie i przekry¬ stalizowuje w izopropanolu. Temperatura top¬ nienia 148 +—149°.: ¦."¦'.'" ^RiKzyklad XX.?; Roztwór chlorku o-me- tylobenzylu (7,0 g) i N,N-dwu-(-2-hydroksyetylo) *Itf-1rnetyloaminy (6fi g) w acetonie (20 ml) ogirzewa' sie ipod "chlodnica zwrotna w ciagu 90'minut. Utworzony chlorek N,N-dwu-(2-hy- drokfeyetylóJ-N -metylb- N -o-metylobenzyloaxno- nlowy~ odsacza siej i przekrystalizowujedwukrot- fiiew w izopropanolu. Temperatura topnienia tl*te*-yll5°-. ¦¦:)<¦ ,¦.:-...:.•¦._¦¦.Przyklad XXI. Rotwór chlorku o-chlo- robenzylu ((4,8 g) i N,N-dwu-(2-hydroksyetylo)- ^irietyloaminy (3,6 g) w acetonie (15 ml) ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny.,.. Utworzony chlorek N-o-chlorobenzylo- N,N-dwu-(2-hydroksyetylo)- N. -metyloamoniowy oddziela sie i przekrystalizowuje w izoprcpa- noluj Temperatura topnienia 120 — 121 °."'Przyklad XXII. Roztwór bromku o-bro- mobenzylu (9,2 g) i N,N^dwu-(2-hydroksyetylo) -N^inetyloaminy (4,4 g) w acetonie (10 ml) po¬ zostawia sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu #0 minut, po czym ogrzewa sie pod chlod¬ nica' zwrotna w ciagu 10 minut. Utworzony bromek' N-o-bromobenzylo-N,N-dwu-(2-hydro- ksyetylo)-N-metyloamoniówy oddziela sie i prze¬ krystalizowuje w izopropanolu. Temperatura topnienia 111 — 112°.' przyklad XXIII. Do roztworu pirolidy- ny w metanolu dodaje sie powoli bromek o-bro- mobenzylu (12,5 g). Po odstaniu w ciagu 17 go- dzic w temperaturze pokojowej ogrzewa sie mieszanin^ ^bd chloSkica zwrotna do tempe¬ ratury 50° w cdagu 30 minut, po czym od¬ parowuje,sie ja w prózni. Do pozostalosci do¬ daje sie 5 n 'lugu sodowego w nadmiarze i;ekstrahuje dwukrotnie eterem. Polaczone wy¬ ciagi eterowe suszy sie nad weglanemY pota¬ sowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w prózni, otrzymujac N-o-bromo- benzylopirolidyne, o temperaturze wrzenia 145 — 152° (20 mm Hg).Do roztworu tej zasady (2,4 g) w acetonie (5 ml) dodaje sie jodek etylu (2,4 g). Utworzona mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, oziebia i traktuje eterem.Wykrystalizowuje jodek N-o-bromobenzylo-N- etylopirolidynowy. Produkt ten ' oddziela sie i przekrystalizowuje w izopropanolu. Tempe¬ ratura topnienia 110—111°.Przyklad XXIV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIII chlorek o-chlorobenzylu poddaje sie reakcji z pirolidy- na. Tworzy 'Sie. N-ó-chlorobenzylopirolidyna, o temperaturze wrzenia 136 — 139° (18 mm Hg), która poddaje sie reakcji z jodkiem etylu w roztworze acetonowym. Utworzony jodek N- o-chlorobenzylo-N-etylopirolidyniowy przekry¬ stalizowuje sie w izopropanolu. Temperatura topnienia 125 — 126°.Przyklad XXV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie*: XXIII chlorek o-metylobenzylu poddaje sie reakcji z piroli- dyna. Tworzy sie N-o^metylobenzylopirolidyna, o temperaturze wrzenia 113 — 115° (12 mm Hg), która poddaje sie reakcji-.* z jodkiem etylu w roztworze acetonowym. Utworzony jodek N-o-mety1obenzylo-N-etylopirolidyniowy przekrystalizowuje sie w izopropanolu. Tem¬ peratura topnienia 121 — 122?.Przy k l a d XXVI. Do roztworu N-2-hydro- ksyetylopirolidyny (7,0 g). w acetonie (60 ml) dodaje sie bromek o-bomobenzylu (12,5 g).Nastepuje samorzutnie gwaltowna reakcja z wy¬ dzielaniem oleju, który nastepnie krystalizuje.Produkt staly odsacza sie, przemywa niewielka iloscia swiezego acetonu i suszy w prózni.Przekrystalizowuje sie go przez wytracenie z izopropanolu i eteru. Otrzymuje sie bromek N^- lo-bromobenzylo- *N -2-hydroksyetyiopiirolido- niowy, o temperaturze topnienia 100 — 101,5°.Przyklad XXVII. Roztwór p-toluenosui- fonianu etylu (4,4 g) i o-bromobenzylodwume- tyloaminy (4,3 g) w metyloetyloketonie (10 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Do oziebionego roztworu dodaje sie eteru (2 ml), przy czym wydziela sie szybko staly, krystaliczny produkt. Produkt ten od¬ sacza sie i przekrystalizowuje przez wytracenie z acetonu octanem etylu i mala iloscia eteru.Utworzony p-toluenosulfonian N-o-bromobenzy- lo-N-etylo-N,N-dwumetyloamoniowy ma duza sklonnosc do krystalizowania z róznymi iloscia- — e —mi wody krystalizacyjnej, lecz po dluzszym suszeniu w temperaturze 60° w prózni otrzy¬ muje sie bezwodny produkt, o temperaturze topnienia 85 — 86°.Po suszeniu w ciagu 24 godzin w prózni w temperaturze pokojowej otrzymuje sie jedno- wodzian, o temperaturze topnienia 78 — 79°.Przyklad XXVIII. Subtelnie sproszko¬ wany wodorek sodowy (2,4 g), w postaci 50°/o zawiesiny w oleju mineralnym) dodaje sie do roztworu alkoholu o-bromobenzylowego (19,3 g) w suchym eterze (100 ml). Otrzymana miesza¬ nine miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 16 godzin, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Tak utworzona zawiesine oziebia sie do tempera¬ tury okolo — 20° miesza i powoli traktuje roztworem chlorku p-toluenosulfonylowym (19,5 g) w suchym eterze (100 ml), Mieszanine trzy¬ ma sie w temperaturze 0° w ciagu nocy, a na¬ stepnie ogrzewa do temperatury pokojowej w ciagu 30 minut. Wydzielony produkt nieor¬ ganiczny odsacza sie na lejku Schotfa i prze¬ sacz odparowuje w prózni, az do rozpoczecia wydzielania sle stalego produktu. Po pozosta¬ wieniu w ciagu nocy w temperaturze 0°, od¬ sacza sie p-toluenosulfonian o-bromobenzylu i suszy w prózni. Temperatura topnienia 92°.Ester sulfonowy (9,8 g) i etylodwumetyloami- ne (2 g) miesza sie ze soba w etylornetyloke- tonie (20 ml). Po pozostawieniu w ciagu 10 mi¬ nut otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 minut, oziebia i trak¬ tuje eterem w ceni wytracenia p-toluenosul- fanianu N-o-bromobenzylo-N-etylo-N,N-dwu- metyloamoniowego, o temperaturze topnienia 73°. Ponownie krystalizuje sie go przez wytra¬ cenie z acetonu eterem i wreszcie suszy w tem¬ peraturze 60° w prózni. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 86° i jest identyczny z (bezwodnym) produktem opisanym w przy¬ kladzie XXVII.Przyklad XXIX. Roztwór embonianu dwusodowego (1,1 g) w goracej wodzie (15 ml) dodaje sie do roztworu jodku N-o-bromoben- zylo-N-etylo-N,N-dwuamoniowego (1,85 g) w wo¬ dzie (5 ml). Wydziela sie olej który koaguluje sie za pomoca odwirowania, górna warstwe cieczy odsysa sie, a pozostalosc przemywa zim¬ na woda. Nastepnie do pozostalosci skladajacej sie z embonianu dwu-N-o-bromobenzylo-N-ety- lo — dodaje sie wody (10 ml) wraz z 2 n kwasem siarkowym (2,5 ml). Wytracony kwas embonowy odsacza sie. Do przesaczu wykazu¬ jacego wartosc pH = 4 dodaje sie maja ilosc weglanu barowego i wytrzasa, az do osiagnie¬ cia wartosci pH = 5 — 6. Zawiesine odsacza sie i przesacz jodparowuje do sucha w prózni.Pozostala zywice rozciera sie z acetonem za¬ wierajacym 5 siarczan dwu-(N-o-bromobenzylo-N-etylo-N,N- dwumetyloamoniowy) w postaci stalego krysta- liczniego produktu o temperaturze topnienia 98 — 100°, bardzo higroskopijnego.Przyklad XXX. Do roztworu N-o-bro- mobenzylopirolidyny (2,4 g) w acetonie (5 ml) dodaje sie jodku allilu (2,1 g). Po odstaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut, po czym traktuje sie ja eterem. Otrzymana zywice rozpuszcza sie w mieszaninie izopropanolu i etanolu (1:1) i roztwór ten ostroznie traktuje octanem etylu.Wydziela sie wówczas staly produkt o charak¬ terze zywicy który kilkakrotnie krystalizuje sie w izopropanolu, otrzymujac w rezultacie czysty jodek N-allilo-N-o^bromobenzylopirolidy- niowy, o temperaturze topnienia 79 — 80°.Przyklad XXXI. Do roztworu etylo-4- hydroksybutyloaminy (30 g) w etanolu (50 ml) dodaje sie powoli bromek . o-bromobenzylu (15 g). Mieszanina ogrzewa sie samorzutnie.Po odstaniu w ciagu 1 godziny, mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Wieksza czesc etanolu usuwa sie przez odparowanie w prózni. Do pozostalosci dodaje sie nadmiar 2 n — lugu sodowego.Wytracony olej rozpuszcza sie w eterze, a oddzie¬ lona warstwe wodna ponownie ekstrahuje sie swiezym eterem. Polaczone warstwy eterowe suszy sie nad stalym wodorotlenkiem pota¬ sowym, przesacza, odparowuje, a pozostalosc destyluje w prózni. Otrzymuje sie N-o-bromo- benzylo-N-etylo-N-4-hydroksybulamine, o tem¬ peraturze wrzenia 128—d34°/0,5 mm Hg.Roztwór tej zasady (3 g) w stezonym, wol¬ nym od jodu kwasie solnym, ogrzewa sie do temperatury 100° w strumieniu dwutlenku wegla. Po 3 godzinach mieszanine oziebia sie, przy czym wydziela sie produkt w postaci gu¬ my, który po pewnym czasie krystalizuje.Otrzymany jodowodorek N-o-bromobenzylo-N- etylo-N-4-jodobutyloaminy odsacza sie, prze¬ mywa woda i stfiftjf w prózni. Nastepnie prze- krystalizowuje sie go przez wytracenie z izo¬ propanolu octanu etylu. Temperatura topnie¬ nia 128 — 130°.Sól te (1,16 g) dodaje sie do oziebionej lo¬ dem mieszaniny lekkiej frakcji nafty (tempe¬ ratura wrzenia 40 — 60°) i benzenu (1:5) (10ml). Nastepnie dodaje sie nadmiar oziebionego lodem 2 n weglanu sodowego i mieszanine wytrzasa sie energicznie w ciagu 1 minuty.Wodna warstwe usuwa sie l ekstrahuje natych¬ miast ponownie swieza mieszanina benzenu i lekkiej frakcji nafty (10 ml). Z pozostawio¬ nych polaczonych warstw organicznych gwal¬ townie wydziela sie olej, który krystalizuje po zaszczepieniu jodkiem N-o-bromobenzylo-N- etylopirolidyniowym. Reakcje doprowadza sie do konca ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w cia¬ ga 5 minut. Utworzony jodek N-o-bromoben- zyló-N-etylopirolidyniowy odsacza sie i prze^ krystalizowuje w izopropianolu. Temperatura topnienia 112°. Produkt ten. jest identyczny z produktem opisanym w przykladzie XXIII.Przyklad XXXII. Do oziebionego lodem roztworu etyloaminy w etanolu (33°/o w stosun¬ ku wagowymr 100 g) dodaje sie powoli bro¬ mek o-bromobenzylu (50 g). Po odstaniu w cia¬ gu 24 godzin mieszanine odparowuje sie i do¬ daje do pozostalosci nadmiar amoniaku. Wy¬ tracony olej ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad we¬ glanem sodowym, przesacza i odparowuje. Po¬ zostalosc destyluje sie w prózni i otrzymuje N-rO-bromobenzylo-N-etyloamine o temperaturze wrzenia 118 — 122°/ia mm Hg.Zasade te (10 g) dodaje sie do papki bez¬ wodnego weglanu sodowego (6 g) w etanolu (30 ml). Nastepnie dodaje sie 1,4-dwubromobu- tan (10 g) i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut Nieorganiczny pro¬ dukt odsacza sie i dodaje eterii do przesaczu.Wydziela sie produkt w postaci gumy, który nastepnie krystalizuje. Staly produkt rozciera sie acetonem, przesacza ponownie i kilkakrot¬ nie przekrystalizowuje przez wytracenie z izo- propanolu eterem. Otrzymuje sie czysty bro¬ mek . NrO-bromobenzylo-N-etylopirolidynicwy o temperaturze topnienia 95 — 96°. PL