PL43787B1 - - Google Patents

Description

ami- Znane sa liczne sposoby rozszczepiania race¬ micznego treo-l-(p-nitrofenylo)-2-aminopropan- -1,3-diolu (ponizej zwiazek ten oznacza sie ja¬ ko racemiczny aminodiol, ewentualnie jego optycznie czynna postac jako czynny amino¬ diol) na optyczne antypody za pomoca optycz¬ nie czynnych kwasów róznego typu. W nie¬ których z tych sposobów stosuje sie jako kwas rozszczepiajacy kwas winowy albo kwas dwua- cylowinowy, z tych dwuwartosciowych kwasów stosuje sie przy tym 1 mol kwasu na 1 mol aminy podlegajacej rozszczepieniu, to znaczy, ze obydwie optycznie czynne postacie zawarte w racemacie przeprowadza sie w kwasna sól.Rozdzielenie tych soli izomerów optycznych przeprowadza sie na drodze frakcjonowanej krystalizacji. Istnieja równiez sposoby, w któ¬ rych stosuje sie do rozszczepiania kwas jedno- zasadowy, takze w tym przypadku na kazdy mol racemicznego aminodiolu podlegajacego rozszczepianiu stosuje sie 1 mol kwasu roz¬ szczepiajacego. Znany jest takze sposób roz¬ szczepiania fenyloaminopropandiolu, w któ¬ rym kwas rozszczepiajacy moze tworzyc sól z jedna optycznie czynna postacia zasady pod¬ legajacej rozszczepianiu. Tego rodzaju kwasem jest kwas glutaminowy. Nie wystarczy jednak zastosowanie tylko pól mola tego kwasu na jeden mol zasady racemicznej, lecz w celu osiagniecia zadawalajacej wydajnosci koniecz¬ ne jest stosowanie kwasu rozszczepiajacego w znacznym nadmiarze to znaczy 1 mola kwasu glutaminowego na mol racemiczny aminodiolu.Stwierdzono, ze racemiczny treo-l-(paranitr ofenylo)-2-aminopropan-l,3-diolu mozna latwo rozszczepic na optyczne antypody, jezeli race¬ miczny aminodiol przeprowadzi sie w sól prak¬ tycznie za pomoca tylko pól mola pólamiduoptycznie czyrtnegó dwuacylowego kwasu wi¬ nowego i oddzieli przy tym wytworzona sól optycznie czynnego aminodiolu z optycznie czynnym kwasem od drugiego antypodu ami¬ nodiolu, który nie bral udzialu w tworzeniu soli." Jako pólamid kwasu dwuacylowinowego ro¬ zumie sie tylko pólamid nie podstawiony przy azocie, lecz równiez taki, który przy atomie azotu podstawiony jest jedna albo dwiema grupami alkilowymi albo aryloalkilowymi.Duza zaleta tego sposobu w porównaniu z dotychczasowymi metodami jest to, ze kwas rozszczepiajacy mozc tworzyc dobrze krysta¬ lizujace sole tylko z jedna odmiana. optyczna dwóch stereoizomerów, tak np* pólamidy wy¬ wodzace sie z kwasu d — winowego tworza z lewoskretnym aminodiolem sole dobrze kry¬ stalizujace. Dzieki tej wlasciwosci wystarczy, jezeli na jeden mol racemicznego aminodiolu zastosuje sie praktycznie tylko pól mola kwa¬ su rozszczepiajacego. Dobrze krystalizujaca sól wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej podczas tworzenia sie soli z wydajnoscia teoretyczna, przy czym optyczna czystosc otrzymanych za¬ sad optycznie czynnych jest bardzo wysoka.Wiekszosc. kwasów rozszczepiajacych stoso¬ wanych w sposobie wedlug wynalazku jest ledwie rozpuszczalna w wodzie tak, ze ich odzyskanie jest przewaznie wygodne.Sposób wytwarzania kwasów rozszczepiaja¬ cych nie byl dotychczas znany i zostanie po¬ dany w czesci opisowej.W korzystnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku do wytwarzania soli sto¬ suje sie 1 mol optycznie czynnego pólamidu kwasu dwuacylowinowego z 2 molami race- micznej zasady aminodiolu i 1 molem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego, po czym oddziela sie sól jednego antypodu ami¬ nodiolu z kwasem nieorganicznym.Inna postac wykonania sposobu wedlug wy¬ nalazku polega na' reakcji 1 mola optycznie czynnego pólamidu kwasu dwuacylowinowego w postaci soli metalu, przy czym równiez nie podstawiona albo podstawiona grupa amono¬ wa jest traktowana jako taki metal — z dwo¬ ma molami obojetnej soli racemicznego ami¬ nodiolu i rozdzieleniu ód siebie soli dwóch antypodów aminodiolu.Jako kwas rozszczepiajacy stosuje sie w tym celu pólamid kwasu dwuarylowinowego, ko¬ rzystnie acylowanego kwasu d — winowego, z podstawionymi albo nie podstawionymi gru¬ pami benzoilowymi. Kwasy te rozpuszczaja sie w wodzie na ogól dosc trudno i po zakon¬ czeniu procesu rozszczepiania mozna odzyskac je w ilosci praktycznie teoretycznej. Jako kwas rozszczepiajacy mozna poza tym stosowac pól¬ amid kwasu dwuacylo — d — winowego, w którym grupy acylowe pochodza z jakiegokol¬ wiek niskoczasteczkowego kwasu tluszczowe¬ go, . np. z kwasu octowego. , Kwasem rozszczepiajacym moze byc korzy¬ stnie amid kwasu dwuacylowinowego wytwo¬ rzony np. z kwasu d — winowego amid kwasu dwubenzoilowinowego.Dobrymi do stosowania kwasami rozszcze¬ piajacymi sa takze te amidy kwasu - dwuacylo- winowegd* w których azot amidowy podstawiony jest dwoma grupami alkilowymi, o niskiej liczbie atomów wegla np. grupami metylowy¬ mi, np. N.N.-dwumetyloamid kwasu dwuben¬ zoilowinowego.Niektóre kwasy zastosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku wytwarza sie nastepujaco: Pólamid kwasu dwubenzoilo-d-winowego 50 g bezwodnika kwasu dwubenzoilo-d-wino-" wego (temperatura topienia 194°C) wprowa¬ dza sie do mieszaniny stezonego amoniaku (40 ml) i*wody (250 ml), doprowadza do wrze- c nia i saczy. Zimny przesacz doprowadza sie przy chlodzeniu za pomoca stezonego kwasu solnego (okolo 30 ml) do wartosci pH = 1. Wy¬ dziela sie olej, który przy zaszczepianiu i mie¬ szaniu przemienia sie w iglaste krysztaly. Kry¬ sztaly te odsacza sie i przemywa woda, wy¬ suszony produkt wazy 42,4 g, topnieje w tem¬ peraturze 180°C (rozklad).Acydymetryczne miareczkowanie wskazuje ciezar równowaznikowy 354 (w przeliczeniu na pólamid kwasu dwubenzoilo-d-winowy 357).Mozna go przekrystalizowac w 50%-owym me¬ tanolu. Skrecalnosc wlasciwa w acetonowym 20 roztworze wynosi [a] — = — 138 do — 144°. b. N.N.-dwumetylopólamid kwasu dwuben¬ zoilo-d-winowego, Bezwodnik kwasu dwuben¬ zoilo-d-winowego (5,1 g) rozpuszcza sie lago¬ dnie ogrzewajac w 17,5%-owym wodnym roz¬ tworze dwumetyloaminy (8 ml) po czym prze^ saczony i ochlodzony roztwór doprowadza sie do wartosci pH = 1 za pomoca stezonego kwa¬ su solnego (okolo 3,5 ml). Otrzymany, ewen¬ tualnie oleisty produkt krystalizuje przy za¬ szczepianiu i mieszaniu* Krysztaly oddziela sie, przemywa woda, a nastepnie przekrysta- lizowuje w 4 — 4,5 krotnej ilosci 50%-owego al- — 2 —koholu. Produkt otrzymuje sie w postaci hek¬ sagonalnych slupków, topniejacych w tempe¬ raturze 150°C (rozklad).Wydajnosc wynosi 85 — 91% teorii, Atydy- metryczne miareczkowanie wskazuje ciezar równowaznikowy 383 podczas gdy w teorii cie¬ zar równowaznikowy wynosi 385. Skrecalnosc to wlasciwa w alkoholu [«] —. =— 76 .D C. Pólamid kwasu dwuacetylo-d-winowego.Do mieszaniny 11 n amoniaku (2 ml) i wody (3 ml) dodaje sie chlodzac lodem i mieszajac bezwodnik kwasu dwuacetylo-d-winowego (2,16 g). Po rozpuszczeniu pozostawia sie ca¬ losc w spokoju w zwyklej temperaturze na okolo ]U godziny, a nastepnie zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym (okolo 1 ml). Po okolo pól godzinnym staniu w wodzie z lodem od¬ dziela sie utworzone krysztaly i przemywa mala iloscia wody. Produkt wazy 1,85 g i to¬ pnieje w 196°C. (rozklad). Skrecalnosc wlasci- 20 wa wynosi w alkoholu [a] — = — 28 , a w 20 acetonie ]a] — — — 36 .D Przyklad L. 2,12 g (0,1 mola) racemicz- nego treo-l-(p-nitrofenylo)-2-aminopropan-l,3- -diolu miesza sie z woda (10 ml) i n-HCL (5 ml), a nastepnie zadaje 1,8 g (0,502 centi- mola) pólamidu kwasu dwubenzoilo-d-wino- wego. Powstaje przejsciowo oleisty produkt, który przy dalszym mieszaniu krystalizuje.Mieszanina reakcyjna wykazuje wartoSc pH = 5.Po dwugodzinnym mieszaniu chlodzi sie ja w ciagu pól godziny w wodzie z lodem, od¬ sacza krysztaly, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 2,7 g soli lewoskretnego ami- nodiolu i pólamidu kwasu dwubenzoilo-d-wi- nowego, która przy tym stopniu czystosci to¬ pnieje w temperaturze okolo 128—129°C. Jej 20 skrecalnosc Wlasciwa Wynosi [a] — = — 84°, w alkoholu.Powyzszy produkt (2,7 g) ogrzewa sie z woda (5 ml) i z n-HCL (10 ml) do temperatu¬ ry okolo 50°C i otrzymana zawiesine dokla¬ dnie miesza sie, a nastepnie chlodzi w wo¬ dzie z lodem i po okolo 1 godzinie oddziela krysztaly, przemywa woda i suszy. Odzyskuje sie 1?76 g (0,0492 mola) pólamidu kwasu dwu- benzoilo-d-winowego, który bez dalszego oczy¬ szczania topnieje w temperaturze w 188°C (rozklad).Przesacz otrzymany przy oddzielaniu odzy¬ skiwanego pólamidu kwasu ^wubenzoilo-d-wi- noWego, razem z woda z przemywania zada¬ je sie stezonym amoniakiem (2 ml)* Po za¬ szczepieniu wydzielaja sie krysztaly, które po okolo 2 godzinnym chlodzeniu w lodzie od¬ dziela sie, przemywa woda " suszy; Otrzymuje sie 0,88 g (0,0414 mola) lewoskretnego l-(l-ni- tfofenylo)-2-amino-ptlopan-l,3-diolU który topnie¬ je w temperaturze 161—162°C. i wykazuje 20 skrecalnosc wlasciwa w In HCL [a] — = — 26 .Lug macierzysty z pierwszej krystalizacji, z której otrzymano 2,7 g soli razem z wodami z przemywania alkalizuje sie stezonym amo¬ niakiem (2 ml), przy czym nastepuje krysta¬ lizacja i umieszcza sie w wodzie z lodem.Nastepnie odsacza sie krysztaly, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 0,95 g (0,0448 mo¬ la) prawoskretnego l-(nitrofenylo)-2-aminopro- pan-l,3-diolu, który topnieje w temperaturze 16i^l62°Ci Skrecalnosc wlasciwa wynosi 20 [a] — = 22° w In HCL.D Z przesaczów zasad optycznie czynnych moz* na za pomoca rozpuszczalnika odzyskac dal¬ sze ilosci produktu.Przyklad II. 1,06 g (0,05 mola) race- micznego treo-aminodiolu rozpuszcza sie w temperaturze okolo 60°C w mieszaninie wody (5 ml) i In HCL (2,5 ml) i do roztworu dodaje 0,96 g (0,025 mola) pólamidu kwasu N, N-dwu- metylo - dwubenzoilo - d - winowego, który w wiekszej czesci przechodzi do roztworu.Przy pocieraniu mieszanina reakcyjna zaczy¬ na krystalizowac juz na cieplo. Nastepnie po¬ zostawia sie ja w wodzie z lodem na 1 go¬ dzine, mieszajac przy tym, po czym krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzy¬ muje sie 1,5 g (0,0025 mola) soli pólamidu kwasu N,N - dwumetylo - dwubenzoilo - d - winowego z lewoskretnym aminodiolem. Sól ta topnieje w temperaturze 161°C (rozklad), Skrecalnosc wlasciwa w alkoholu wynosi 20 W ~ = — 74°; Sól te ogrzewa sie do tem¬ peratury okolo 60°C z mieszanina wody (2,5 ml) i 1 n HCL (5 ml), nastepnie pozo¬ stawia w wodzie z lodem, po czym krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzy¬ muje sie pólamid kwasu N,N - dwumetylo- dwubenzoilo - d - winowego, stosowany jako kwas rozszczepiajacy, z wydajnoscia teoretycz¬ na. Do. przesaczu po tym produkcie polaczo¬ nego z wodami z przemywania dodaje sie ste- — 3 —zonego amoniaku (1 ml). Lewoskretny amino- diol zaczyna natychmiast krystalizowac. Po ochlodzeniu w wodzie z lodem i po odstaniu oddziela sie krysztaly, przemywa lodowato zimna woda i suszy. Otrzymuje sie 0,45 g (0;0213 mola) lewoskretnego aminodiolu, któ¬ ry topnieje w temperaturze 162°C i wykazuje 20 w nHCL skrecalnosc wlasciwa [a] — = — 26 : Z lugu macierzystego i z wód z przemywa¬ nia koncowego produktu krystalizacji (wy¬ zej wymienionej soli w ilosci 1,5 g) otrzymuje sie przez zalkalizowanie amoniakiem w sposób juz opisany 0,45 g (0,0213 mola) prawoskret- nego aminodiolu, który topnieje w tempera¬ turze 163°C i wykazuje w n HCL skrecalnosc 20 wlasciwa [a] — = -|- 24°.Przyklad III. 2,12 g (0,1 mola) race- micznego treoaminodiolu i 1,17 g (0,0506 mola) pólamidu kwasu dwuacetylo - d - winowego rozpuszcza sie na goraco w alkoholu mety¬ lowym (10 ml). Po ochlodzeniu nastepuje kry¬ stalizacja. Bez oddzielania krysztalów usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej alkohol metylowy pod próznia, pozostalosc suszy sie w tempera¬ turze 60°C w prózni, proszkuje i miesza z wo¬ da (6 ml), chlodzi woda lodowata i odsacza po okolo 1/4 godziny. Krysztaly przemy¬ wa sie trzykrotnie po 1 ml, pózniej dwukrotnie po 0,5, ml wody lodowatej.Wysuszony produkt (lewoskretny aminodiol) wa¬ zy 0,99 g (0,0467 mola). W celu ewentualnego dalszego oczyszczania miesza sie go z woda lodowata (1 ml), przenosi na filtr ssacy, prze¬ mywa czterokrotnie po 0,5 ml woda lodowata, nastepnie suszy. Otrzymuje sie 0,78 g lewo¬ skretnego aminodiolu, który topnieje w tem¬ peraturze 161°C. Wykazuje on skrecalnosc wlas¬ ciwa — 28* w n HCL.Odsaczony pierwszy krystalizat jest pólami- dem kwasu dwuacetylo - d - winowego, tworzy on z prawoskretnym aminodiolem w alkoholu metylowym sól dobrze krystalizujaca, która top¬ nieje w temperaturze 179°C (rozklad). Skrecal¬ nosc wlasciwa tego produktu wynosi w wodzie 20 [«] ^=40.Lewoskretny aminodiol nie daje z równowaz¬ na iloscia pólamidu kwasu dwuacetylo - d - wi¬ nowego w roztworze alkoholu metylowego soli trudnorozpuszczalnej, Warunki reakcji rozszczepienia mozna zmie¬ niac zmieniajac rozpuszczalnik, temperature i stezenie. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozszczepiania racemicznego treo -1 - (nitrofenylo) -2 - aminopropan 1,3 - diolu, na optycznie czynne antypody, znamienny tym, ze na 1 mol racemicznego aminodiolu dziala sie praktycznie tylko 0,5 mola optycznie czynnego pólamidu kwasu dwuacylowinowe- go, a wytworzona sól jednego optycznego antypodu aminodiolu z kwasem rozszczepia¬ jacym oddziela sie od drugiego antypodu aminodiolu, który nie bral udzialu przy two¬ rzeniu soli.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze razem z 0,5 mola optycznie czyn¬ nego pólamidu kwasu dwuacetylowinowego wprowadza sie w reakcje 0,5 równowaznika molowego kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego, a wytworzona przy tym sól jednego optycznego antypodu aminodiolu z kwasem rozszczepiajacym oddziela sie od powstalej przy tym soli drugiego antypodu aminodiolu z kwasem nieorganicznym.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako kwas rozszczepiajacy stosuje sie op¬ tycznie czynny pólamid kwasu dwuarylowi¬ nowego, korzystnie kwasu d-winowego acy- lowanego, podstawionego lub nie podstawio¬ nego grupami benzoilowymi.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako kwas rozszczepiajacy stosuje sie pól¬ amid kwasu dwuacylo - d - winowego, przy czym grupy acylowe pochodza z niskocza- steczkowego kwasu tluszczowego, np. kwasu octowego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako kwasy rozszczepiajace stosuje sie ta¬ kie amidy kwasu dwuarylo — albo dwu¬ acylowinowego, w których atom azotu pod¬ stawiony jest dwoma grupami alkilowymi, o niskiej, liczbie atomów wegla, np. grupami metylowymi. Chinoin Gyógyszer — es Vegysszeti Termekek Gysra r. t. Zastepca: mgr Józef Kaminski, rzecznik patentowy Wzór lednoraz. Stol. Zakl. Graf - WSRZHri| 7fS-Hfclf aJ^1 ?'*™" kl* IIL PL