Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych .pochodnych fenotiazyny, ich soli i czwartorzedowych pochodnych amoniowych.Te nowe pochodne odpowiadaja wzorowi ogól¬ nemu I, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy, alkoksylowy lub nizszy acylowy, cyjanowy, metylotio-, meta- nosulfonylowy, dwumetylosulfamylowy lub trój- fluorometyflowy, A oznacza rodnik alkilenowy nizszy, n jest równe 0 lub 1, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Z oznacza niz¬ szy rodnik acylowy, alkiloksykarbonylowy, niz¬ szy alkanosulfonylowy, karbamylowy lub sul- famylowy. ewentualnie podstawione.Jezeli X oznacza atom chlorowca, tym chlo¬ rowcem moze byc chlor, brom, fluor lub jod, najkorzystniej chlor. Przez rodnik nizszy w przypadku X, jak i w przypadku innych sym¬ boli, nalezy rozumiec rodnik zawierajacy maksy¬ malnie 4 atomy wegla.Dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy A moze posiadac 2—4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, tak aby atom azotu rdzenia fenotiazyny i azot rdzenia piperydyny rozdzielone byly co najmniej dwoma atomami wegla. Na przyklad A moze oznaczac jeden z nastepujacych lancuchów: —(CH2)* —CH2—CH—, —(CH2)3 I CH3 —CH2—CH—CHa- I —(CH2)4- —CH—(CH2)s I CHs CH3 lub analogiczne lancuchy. Najkorzysniejsze pro¬ dukty otrzymane wedlug wynalazku posiadaja lancuchy: —(CH2)s— lub —CH2—CH—CHa— I CHsB I Podstawniki —CH N-^Z moga wystepowac n 2n w pozycji 2, 3 lub 4 rdzenia piperydyny, przy czym pozycja 4 stanowi najkorzystniejsza po¬ zycje.Te zwiazki mozna otrzymac wedlug wyna¬ lazku jednym ze sposobów klasycznych wy¬ twarzania pochodnych aminoalkilowych fenc— tiazyny, a w szczególnosci jednym z nastepuja¬ cych sposobów: 1°) Przez dzialanie fendtiazyny o wzorze ogól¬ nym II na piperydyne o wzorze ogólnym III.W tych wzorach jedna z reszt P i Q przedsta¬ wia atom wodoru, a druga rodnik —A—Y, przy czym Y oznacza reszte kwasowa, taka jak atom chlorowca, na przyklad atom chloru lub bromu, rodnik siarczanowy, na przyklad me- tylosiarczan lub sulfonian, na przyklad p-to- luenosulfonian lub metanosulfonian, inne sym¬ bole maja znaczenie podane wyzej. Pomiedzy resztkami Y atomy chloru i bromu stanowia najkorzystniejsze reszty.Reakcje mozna przeprowadzac w rozpusz¬ czalniku lub bez rozpuszczalnika, w obecnosci lub nieobecnosci czynnika kondensujacego.Jesli P oznacza atom wodoru, a Q oznacza rodnik—A—Y, którego znaczenie podano wy¬ zej, korzystnie jest prowadzic reakcje w roz¬ puszczalniku z grupy weglowodorów aroma- tyycznych, (na przyklad w toluanie lub ksyle¬ nie), eterów (na przyklad w eterze etylowym) lub trzeciorzedowych amidów (na przyklad w dwuimetyloformamidzie), w obecnosci czynni¬ ka kondensujacego. Korzystnie z grupy metali alkalicznych lub ich pochodnych (takich jak na przyklad wodorki, amidki, wodorotlenki, alkoholany, alkilo- lub arylo metale, a szcze¬ gólnie sodu i potasu metalicznego, amidku so¬ dowego, sproszkowanego wodorotlenku sodo¬ wego lub potasowego, wodorku litwego lub so¬ dowego, trzeciorzedowego bytulanu sodowego, butylolitu, fenylolitu lub fenyio sodu. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Szczególnie korzyst¬ ne jest stosowanie haloidków piperydynoalki- lowych pod postacia wolnej zasady w roztwo¬ rze na przyklad benzynu, toluenu lub ksylenu i dodawanie ich do mieszaniny innych reagen¬ tów, w których zastosowana moze juz wyste¬ powac co najmniej czesciowo pod postacia so¬ li alkalicznej. Reakcje mozna równiez prze¬ prowadzic ze sola haloidku piperydynoalkilo- wegp lecz w tym przypadku, nalezy oczywiscie zastosowac wieksza ilosc czynnika kondetisuja^ cego, w celu zobojetnienia kwasu uzytej soli, Jesli rodnik A jest asymetryczny i oznacza na przyklad jeden z rodników: —CH*—CH—, —CH—CHj—, —CH—CHa—CH*— I I I CHs CHs CHs lub —CH2—CH2—CH— I CHs moze w czasie reakcji nastapic przegrupowanie i doprowadzic do wytworzenia mieszaniny izo¬ merów.Jesli Q oznacza atom wodoru, a P oznacza rodnik —A—Y, korzystne jest prowadzenie re¬ akcji w weglowodorze aromatycznym lub al¬ koholu, jak powyzej i stosowanie jako czyn¬ nika kondensujacego. nadmiaru zwiazku pipe- rydynowego. 2°) Rozklad na goraco, az do zaprzestania wy¬ dzielania sie bezwodnika weglowego, estru o wzorze IV, w którym wszystkie symbole maja znaczenie jak wyzej, lub jednej z jego soli addycyjnych, takiej jak chlorowodorek.Rozklad t«go estru osiaga sie przez ogrze¬ wanie w temperaturze wyzszej od 100°C, ko¬ rzystnie w temperaturze miedzy 150° i 220°C.Nie przynosi korzysci przeprowadzania reakcji w temperaturach wyzszych, poniewaz otrzymu¬ je sie produkty reakcji na ogól bardziej za¬ barwione. Mozna przeprowadzac reakcje z sa¬ mym produktem, bez rozpuszczalnika lub w srodowisku obojetnym, takim jak olej waze- linowy, tlenek dwufenylu, dwuchlorobenzen lub w rozcienczalnikach klasycznych do od- karboksylowywania, jak na przyklad w chi¬ nolinie lub w slabych zasadach, o dostatecznie wysokiej temperaturze wrzenia.W trakcie reakcji obserwuje sie takie same przegrupowanie, jak w metodzie wedlug 1°) w przypadku rozgalezionych lancuchów asy¬ metrycznych.Estry stosowane jako produkty wyjsciowe mozna otrzymywac znanymi sposobami, na przyklad przez dzialanie haloidku (lulb estru) kwasu o wzorze V na odpowiedni piperydyno- alkohol lub dzialaniem na odpowiednia pipery- dyne fenotiazynylokarboksylanem chlorowco- alkilu. 3°) Katalityczne uwodornienie soli pirydyniowej o wzorze VI, w którym An oznacza anion, a po¬ zostale rodniki maja znaczenie, jak wyzej. Jako katalizator stosuje sie korzystnie katalizator zawierajacy metal szlachetny ,taki jak platyna, a w szczególnosci platyna Adams'a. Reakcje — 2przeprowadza sie korzystnie w srodowisku al¬ koholowym lub wodnoalkoholowym, pod nor¬ malnym cisnieniem i w normalnej temperaturze. 4°) Kondensacja zdolnej do reakcji pochodnej kwasu :z pochodna fenotiazyny, o wzorze ogól¬ nym VII, w którym wszystkie rodniki maja zna¬ czenie jak wyzej. Tytulem przykladu nastepuja¬ ce zdolne do reakcji pochodne moga byc ko¬ rzystnie zastosowane: — w celu otrzymania zwiazków, w których Z oznacza reszte acylowa: bezwodniki, chlorki i estry kwasów karboksylowych. — w celu otrzymania zwiazków, w których Z oznacza reszte alkiloksykarbonylowa: chloro- weglany alkilów. — w celu otrzymania zwiazków, w których Z oznacza reszte karbamylowa: haloidki karba- mylowe lub izocyjaniany alkilów. — w ceiu otrzymania zwiazków, w których Z oznacza reszte alkanosulfonylowa: haloidki alkanosulfonylowe.Nowe pochodne fenotiazyny moga byc prze¬ ksztalcane w sole addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe pochodne amoniowe. Sole addy¬ cyjne mozna otrzymywac przez dzialanie nowych pochodnych na kwasy w odpowiednich rozpusz¬ czalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne sto¬ suje sie na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane; jako rozpuszczal¬ nik mineralny stosuje sie korzystnie wode. U- twiirzona sól wytraca sie z roztworu po ewentu¬ alnym stezeniu i zostaje oddzielona przez odsa¬ czenie lub dekantacje.Czwartorzedowe pochodne amoniowe otrzymu¬ je sie przez dzialanie nowych pochodnych na estry, ewentualnie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, w temperaturze zwyklej lub szybciej przez lekkie ogrzewanie.Nowe pochodne fenotiazyny o wzorze I mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, krystalizacja, chromato¬ grafia lub chemicznymi takimi jak tworzenie soli, ich krystalizacja i nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym. W tych operacjach wlasciwosci anionu soli sa objete jedynym wa¬ runkiem jest, zeby sól byla scisle okreslona i latwo krystalizujaca.Nowe pochodne fenotiazyny posiadaja intere¬ sujace wlasciwosci farmakodynamiczne, w szcze- gclnonsci obnizaja nadmierna aktywnosc sys¬ temu nerwowego, sa dobrymi wzmacniaczami narkozy, stanowia srodki uspakajajace, dziala¬ ja silnie przeciwwymiotnie i analgetycznie.J)o uzytku terapeutycznego stosuje sie nowe zwiazki, badz w postaci zasad, badz jako sole addycyjne lub czwartorzedowe sole amoniowe, farmaceutycznie dopuszczalne, to znaczy nie¬ toksyczne w stosowanych dawkach. Zasady i sole addycyjne, omówione powyzej stanowia najfkorzystniejsjza postac do stosowania, to znaczy taka, w której niepozadane dzialania uboczne sa najslabsze, a dzialanie zasadnicze wystepuje najsilniej.Jako przyklady soli addycyjnych, farmaceu^ tycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc so¬ le kwasów mineralnych (takie jak chlorowo¬ dorki, siarczany, azotany, fosforany) lub orga¬ nicznych (takie jak octany, propioniany, bur- sztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, szczawiany, winiany, metandsulfoniany, etano- dwusulfoniany, chloroteofiliniany, teofilinoocta- ny, salicylany, fenoloftaleiniany, metyleno-bjs- -(3-oksynaftalany) lub pochodne podstawienia tych kwasów.Jako przyklady czwartorzedowych pochod¬ nych amoniowych dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, mozna przytoczyc po¬ chodne kwasów mineralnych lub organicznych, takie jak chloro-, bramo-, lub jodometylany, -etylany, -allilany lub -benzylany, metylo- lub etylosiarczany, benzenosulfoniany lub pochodne podstawienia tych zwiazków.Nowe zwiazki mozna zazywac w stanie czys¬ tym lub w rozcienczalniku albo zaopatrzone W powloke. Mozna uzywac przyjetych w farmacji postaci, w szczególnosci tych, które nadaja sie do stosowania do ustnego, do odbytnicy lub pozajelitowo. Dawki zaleza od pozadanego skut¬ ku terapeutycznego, sposobu stosowania, dlu¬ gosci traktowania i rodzaju zwierzecia. Na ogól mieszcza sie one w granicach 0,1^10 mg na kilogram ciezaru zwierzecia. W medycynie ludzkiej mozna przyjac, jako dawke dzienna 20—600 mg czynnego produktu, przy stosowa¬ niu do ustnym, a 10—500 mg przy stosowaniu pozajelitowym.Nastepujace przyklady, nieograniczajac wy¬ nalazku wyjasniaja, jak go mozna zrealizowac w praktyce.Przyklad I. Ogrzewa sie w ciagu 21 go¬ dzin chlodnica zwrotna roztwór 15,5 g. 3^chlo- ro-10- (3'-chloropropylo) -fenotiazyny i 7,8 g 4-acetamidopiperydyny w 100 cm3 bezwodnego etanolu z 5,3 g bezwodnego weglanu sodowego sproszkowanego- Nastepnie dodaje sie jeszcze 2,7 g weglanu sodowego i ogrzewa dalej w cia¬ gu 9 godzin pod chlodnica zwrotna.Etanol odpedza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem (okolo 30 mm Hg). Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 150 cm8 wody i 300 cm3 octanu etylu, wytrzasa z 60 cm3 4n roztworu kwasu — 3 —siarkawego, oddziela warstwe organiczna i ek¬ strahuje znowu 15 cm3 4n roztworu kwasu siatkowego. Laczy' sie razem kwasne warstwy wodne, alkalizuje je 60 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje uwolniona zasade dwu¬ krotnie 500 cm8 octanu etylu. Roztwór orga- niczriy suszy sie nad bezwodnym weglanem po¬ tasowym i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).• W ten sposób. wyosobniona zasada wazaca -17,9* g jest gestym, jasno^zóltym olejem, z cza- ^ -sem krystalizujacym; przeprowadza sie te za¬ sade w chlorowodorek przez rozpuszczenie w acetonie i dodanie eterowego roztworu chlo¬ rowodoru. Otrzymuje sie w ten sposób 15,6 g chlorowodorku 3-chloro-10- [3- (4"-acetamido- piperydyno) -propylo] -fenotiazyny, bialego, krystalicznego proszku, topniejacego w tempe¬ raturze 204—210°C. 4-acetamidopiperydyne (temperatura topnie¬ nia -= 134—136°C) otrzymuje sie przez odben- zylowanie katalityczne polladem na weglu w metanolu, 1-benzykM-acetamidopiperydyny (teniperatura topnienia 140—142°C), otrzymanej przez acetylowanie l^benzylo-4-aminopiperydy- ny; l-benzylo-4-amionopiperydyne wytwarza sie metoda Brookes'a i innych J. Chem. Soc. (Lon¬ don) 3165 (1957), wychodzac z l-benzylo-4-pi- perydonu.Przez rozpuszczanie, jak opisano powyzej, wyosobnionej zasady w acetonie i dodawanie innych kwasów, otrzymuje sie inne sole: kwas¬ ny maleinian, wychodzac z kwasu maleinowe¬ go; obojetny winian, wychodzac z kwasu wi¬ nowego;8-chloroiteofilinian, wychodzac 0 8- chloroteofiliny; metanosulfonian, wychodzac z kwasu metanosulfonowego.Przyklad II. Ogrzewa sie w ciagu 20 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna roztwór 22 g 3- chloro-10-(3' - p-toluenosulfonyloksypropylo) - fe¬ notiazyny i 9,5 g chlorowodorku 4-acetamido- metylopiperydyny w 150 cntf bezwodnego eta¬ nolu z 10,5 g bezwodnego weglanu sodowego w proszku.Odpedza sie etanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem (okolo 30 mm Hg). Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 250 cm8 wody i 100 cm' octanu etylu; wytrzasa sie z 40 cm8 4n roztworu kwa¬ su solnego, oddziela sie warstwe wodna i eks¬ trahuje ja ponownie 50 cm8 octanu etylu Warstwe wodna alkalizuje sie 30 cm8 lugu serowego (d = 1,33) i ,e!kstrahuje uwo(Ln|iona zasade 150 cm8, a nastepnie 100 om8 octanu e- tylu. Roztwór ©graniczny osusza sie nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym dnieniem (okolo 15 mm Hg).Po przekrystaliizowaniu pozostalosci w ace- tonitrylu, otrzymuje sie 13,9 g 3-chloro-10- [3' -(4"-acetamidometylopiperydyno) -propylol -fenotiazyny, w postaci bialego, krystalicznego proszku, topnjiejacegio w temperaturze 106^- 107°C.Chlorowodorek 4-acetamidometylopiperydyny topniejacy w temperaturze 184°C) otrzymuje sie przez katalityczne uwodornianie pod zwyk¬ lym cisnieniem chlorowodorku 4-acetamidome¬ tylopiperydyny (zasada topnieje w temperatu¬ rze 89^90°C) w wodnym etanolu, w obecnosci platyny Adams'a.Przyklad III. Do roztworu 7,5 g 3-chlo- ro-10-I3'-(4"-aminopiperydyno)-piropylo] -feno¬ tiazyny w 44 cm8 normalnego kwasu solnego, dodaje sie o temperaturze 20°C roztwór 1,98 g cyjanianu potasowego w 10 om8 wody i po¬ zostawia w spokoju przez 16 godzin.Roztwór reakcyjny alkalizuje sie w 5 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i uwolniona zasade ekstrahuje dwa razy 100 cni8 bezwodnego octa¬ nu etylu. Roztwór organiczny osusza sie nad bezwodnym weglanem potasowym i odparo¬ wuje do sucha na lazni wodnej. Stala pozosta¬ losc rozkrusza sie w obecnosci 20 cm8, octanu etylu, saczy, przemywa tym rozpuszczalnikiem i suszy w eksykatorze pod cisnieniem okolo 15 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 7,1 g 3-chloro- 10- [3'-(4"-karbamylqaminopiperydyno)-propylo] - -fenotiazyny w postaci bialego, krystalicznego proszku, topniejacego w temperaturze 120— 124°C. 3-chloro-10-[3,-(4"-amintO!pipetrydyno) -propy¬ lo]-fenotiazyne bedaca gestym olejem, otrzy¬ muje sie przez odacetylowanie 3-chloro-10-[3,-(4'- acetamidopiperydyno)-propylo] -fenotiazyny za pomoca 3n kwasu solnego w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna i stosuje sie w stanie surowym.Przyklad IV. Ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin pod chodnica zwrotna roztwór 7,5 g 3- chloro-10-[3'-(4"-aminopiperydyno)-propylo] -fe¬ notiazyny, 2,3 g metanosulfochlorku i 1,6 g pi¬ rydyny w 75 cm8 bezwodnego toluenu.Roztwór reakcyjny rozciencza sia 100 cm8 eteru i wytrzasa z roztworem 4,5 cm8 kwasu metanosulfonowego w 150 cm8 wody. Kwasna warstwe wodna oddziela sia, alkalizuje 40 cm8 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje uwolnio¬ na zasade octanem etylu. Roztwór organiczny osusza sie nad bezwodnym weglanem potaso- — 4 ^wym i odparowuje do sucha pod cisnieniem 20 mm Hg.Pozostalosc rozpuszcza sie ponownie w 100 cm8 benzenu, przesacza roztwór przez kolum¬ ne 100 g tlenku glinowego do chromatografii; eluuje sie kolejno benzenem, mieszanina ben¬ zenu i octanu etylu o wzrastajacym stezeniu estru i w koncu czystym octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie 5,9 g 3-chlon)-10-[3'-(4//metainoisiilfonamidapipe- rydyno)^propylo]-fenotiazyny oczyszczonej, któ¬ ra po przekrystalizowaniu w mieszaninie ben- zanu i cykloheksanu (3:2) posiada postac bialo- kremowego, krystalicznego proszku, topnieja¬ cego w temperaturze 129—131°C.Przyklad V. Ogrzewa sie w ciagu 24 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna roztwór 27,8 g 3- chloro-10-(3'-chloro|iiqpylo)-feinotiaizlyiiy i 15,1 g 4-(N-metyloacetamido)-piperydyny w 270 cm8 bezwodnego etanolu z 9,6 g. sproszkowanego weglanu sodowego, dodaje sie ponownie 4,8 g weglanu rodowego i ogrzewa jeszcze 8 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym po ponownym dodaniu 4,8 g weglanu sodowego, zakoncza sie przez ostatnie ogrzewanie w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna.Odpedza sie etanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem (okolo 30 mm Hg). Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 200 cm3 wody i ekstrahuje dwu¬ krotnie 400 cm* octanu etylu. Warstwe orga¬ niczna wytrzasa sie z 250 cm8 2,5n kwasu sol¬ nego, alkalizuje kwasna warstwe wodna 80 cm8 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje uwolnio¬ na zasade octanem etylu. Roztwór organiczny suszy sie nad bezwodnym weglanem potaso¬ wym i odparowuje do sucaha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).Pozostalosc rozpuszcza sie ponownie w 400 cm8 benzenu, roztwór filtruje przez kolumne z 350 g tlenku glinowego do chromatografii i eluuje tymi samymi rozpuszczalnikami, jak w przykladzie IV- Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 26,6 g oleistej zasady, która przeksztalca sie w chlorowodorek przez prze¬ prowadzenie do roztworu w etanolu i dodanie roztworu- eterowego chlorowodoru. Otrzymuje sie w ten sposób 25,9 g chlorowodorku 3^chlo- ro-10- [3'- (4''-N-metyloacetamidopiperydyno)- propylo]-fenotiazyny w postaci krystalicznego proszku bialo-kremowego, topniejacego w tem¬ peraturze 210—213°C.Wyjsciowa 4-(N-metyloacetamido)-piperydyne, topniejaca w temperaturze 73—75°C, otrzymuje sie odbenizylowujac katalitycznie za pomoca palladu na weglu w metanolu, l-benzylo-4-(N- metyloacetamido)-piperydyne topniejaca w tem¬ peraturze 57—58°C otrzymana przez acetylowa- nie l-benzylo-4-monclnetyloaimlnopiperydyny. 1-benzylo-4-monometyloaminopiperydyne (tem- psiratura wrzenia pod cisnieniem 1,6 mm Hg = 140—143°C) otrzymuje sie wychodzac z 1-ben- zylo-4-piperydonu przez redukujace aminowa- nie za pomoca monometyloaminy w Obecnosci platyny Adamka.PrzykladV I. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie III, wychodzac z 7,75 g 3-chloro-10- [3'-(4"-j ednometyloaminapiperydyno) -propylo]- fenotiazyny i 1,98 g cyjanianu potasowego.Otrzymuje sie w ten sposób 6,6 g 3-chloro- -10-[3'-(4"-N - karbamylo-N- metyloaminopipery- dyno)-propylo]-fenotiazyny, która po przekry¬ stalizowaniu w octanie etylu ma postac bialego proszku krystalicznego, topniejacego w tempe¬ raturze 150—152°C.Wyjsciowa 3-chloro-10-[3'-(4"-jednometyloami- nopiperydyno)-prqpylo]-fenotiazyne bedaca ge¬ stym olejem, wytwarza sie przez odacetylowa- nie 3-chloro-10-[3W4' -N-metyloacetamidopipe- rydyno)-propylo]-fenotiazyny za pomoca 6 n kwasu solnego w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna i stosuje w stanie surowym.Przyklad VII. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie IV wychodzac z 8 g 3-chloro-10-[3'-(4"- j edinometyloammopipery dyfrioj)-propylo] -feno¬ tiazyny, 2,47 g metanosulfochlorku i 1,63 g pi¬ rydyny.Surowa zasade, w roztworze 160 cm8 benze¬ nu chromatografuje sie na 80 g tlenku glino¬ wego i eluuje kolejno benzenem i mieszanina benzenu z octanem etylu (9:1).Otrzymuje sie 5,3 g 3-chloro-10-[3'-(4"-N-me- ty1om e tanosulfonamidopiperydyno)-propylo] -fe- notiazyny oczyszczonej, która po przekrystali¬ zowaniu w mieszaninie benzenu i cykloheksa¬ nu (3:5) ma postac bialego, krystalicznego prosz¬ ku, topniejacego w temperaturze 134—136°C.Przyklad VIII. Ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna roztwór 10,8 g 3-chloro-10- [3'-(4"jednometyloaminopiperydyno)- propylo]-fenotiazyny, 4,5 g chlorku morfolino- karbonylu i 2,5 g pirydyny w 60 cm8 chloro¬ formu.Srodowisko reakcyjne rozciencza sie 100 cm* chloroformu, przemywa trzykrotnie 250 cm8 wo¬ dy, osusza warstwe organiczna nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).Oleista pozostalosc rozpuszcza sie ponownie w 160 cm8 benzenu i przesacza roztwór przez kolumne zawierajaca 150 g tlenku glinowego — 5 —do chromatografii; eluuje sie kolejno benze¬ nem, mieszanina benzenu i octanu etylu o wzra¬ stajacym stezeniu estru i na koncu czystym octanem etylu.Po odparowaniu rozpuszczalnika i przekry¬ stalizowaniu stalej pozostalosci w etanolu, otrzymuje sie 5,85 g 3-chloro-10 f3'-(4"-N- morfolincikarbonylo-N-metyloaminioipiperydyno)- prcpylo]-fenotiaizyny w postaci krystalicznego proszku bialo-kremowego, topniejacego w tem¬ peraturze 115—177°C.Przyklad IX. Ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna roztwór 11,5 g 3- chloro-10- [3'-(4"-jednometyloajminopiperydyno) - propylol-fenotiazyny, 3 g trójetyloaminy i 5,6 g morfolinosulfochlorku w 100 cm8 chlorofor¬ mu- Chloroform odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg). Pozostalosc wy- lugowuje 100 cm3 n-butanolu i przemywa roz¬ twór 100 cm3 wody i 2,67 g weglanu potasowe¬ go. Warstwe organiczna osusza sie nad wegla¬ nem potasowym i odparowuje do sucha pod zminiej^onym cisnieniem (okolo 20 mm Hg).Stala pozostalosc przemywa sie, rozgniatajac w octanie etylu i przekrystalizowuje w n-pro- panolu. W ten sposób otrzymuje sie 6,3 g 3- chloro-10- [3' -(4"-N-morfcjlinosiulfanylof-N-mety - loaminopiperydyno)-prcpylo]-fenotiazyny w po¬ staci krystalicznego proszku jasno-zóltego, to¬ pniejacego w temperaturze 137°C.Przyklad X. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie III, wychodzac z 12,4 g 3-metoksy-lO- [3'-(4" - jednometyloaminopiperydyno) - propylo]- fenotiazyny, 80 cm3 n-kwasu solnego i 3,8 g cyjanianu potasowego.Surowa zasade o wadze 14 g rozpuszcza sie w 300 cm3 mieszaniny benzenu i octanu etylu (9:1) i roztwór przesacza przez kolumne z 120 g. tlenku glinowego do chromatografii, eluuje sie kolejno za pomoca mieszanin benzenu i octa¬ nu etylu o wzrastajacym stezeniu estru, a nastep¬ nie czystym octanem etylu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika, otrzymuje sie 4,6, g 3-metoksy-10- [3'-(4"-N-karbamylo-N-metyloaminopiperydyno) - propylo]-fenotiazyny która po przekrystalizo- waniu w acetonitrylu ma postac bialego kry¬ stalicznego proszku, topniejacego w tempera¬ turze 116—118°C. 3-metoksy-10-[3'-(4''-jedincjTietyloam:inopipery- dyno)-propylo]-fenotiaizyne bedaca gestym ole¬ jem, otrzymuje sie przez odacetyIowamie 3-me- toksy-10- [3'- (N-metyloacetamidopiperydyno)- propylo]-fenotiazyny za pomoca 6n kwasu sol¬ nego pod chlodnica zwrotna; ten ostatni zwia¬ zek otrzymuje sie przez kondensacje 3-metoksy- 10-(3'-chloropropylio)-fenotiazyny z 4-(N-metyló- aoetamido)-piperydyny w etanolu pod chlod¬ nica zwrotna w .obecnosci weglanu sodowego..Przyklad XI. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie V, wychodzac z 5,55 g 3-metoksy-10- (3'-chloropropylo)-fenotiazyny, 4,1 g 4-(N-mor- folino-N-metyloamino)-piperydyny i w sumie 3,8 g weglanu sodowego i 150 om3 etanolu.Surowa zasade rozpuszcza sie w 75 cm3 ben¬ zenu, przesacza roztwór przez kolumne z 75 g tlenku glinowego do chromatografii i eluuje kolejno tymi samymi rozpuszczalnikami, jak w przykladzie III. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 4 g oleistej oczyszczonej zasady, która przeksztalca sie w kwasny ma- leinian. Po przekrystalizowaniu w etanolu, o- trzymuje sie 3,66 g kwasnego maleinianu 3-me- tcksy-10- [3' -(N-morfolino-N-metyloaminopipery- dyno)-propylo]-fenotiazyny w postaci bialego krystalicznego proszku, topniejacego w tem¬ peraturze 174—176°C.Wyjsciowa 4-(N-morfoliinokarbonylo-N-mety- loamino)-piperydyne otrzymuje sie odbenzylo- wujac katalitycznie za pomoca palladu na weg¬ lu w metanolu l-benzylo-4-(N-morfolinokarba- mylo-N^nietyloamino)-piperydyne topniejaca w temperaturze 101—103°C. Te ostatnia wytwarza sie przez kondensacje chlorku morfolinckarbo- nylu z l-benzylo-4-mionometyloam,inopLperydy¬ na (temperatura wrzenia pod cisnieniem 1,6 mm Hg = 140—143°C).Przyklad XII- Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie III, wychodzac z 7 g 3-cyjano-10-[3'-(4"- j ednometylcamincpiperydynoft-propylo]-ferioitia- zyny, 1,75 g cyjanianu potasowego i 40,5 cm3 normalnego kwasu solnego.Po przekrystalizowaniu surowej zasady w octanie etylu, otrzymuje sie 4,15 g 3^cyjano-10- [3'- (N-karbamylo-N-metyloaminopiperydyno) - propylo]-fenotiazyny w postaci zóltego, krys¬ talicznego proszku, topniejacego w temperatu¬ rze 146—148°C. 3-cyjano-10-[3'-(4''-jednometyloamin'Opiperydy- no-(prqpylo]-ienotiazyna ma postac zóltego, ges¬ tego oleju. Wytwarza sie ja przez odacetyIowa- nie 3-cyjano-10-[3'-(4"-NHmetyloacetamidopipe- rydyno)-propylo]-fenotiazyny za pomoca 3 n kwasu solnego w roztworze etanolowym w cia¬ gu 18 godzin, pod chlodnica zwrotna. Ostatni produkt otrzymuje sie przez kondensacje 3- cyjano-10(3'-chloropropylo)-fenotiazyny z 4-(N- metyloacetamido)-piperydyny w etanolu pod chlodnica zwrotna w obecnosci weglanu sodo¬ wego. — 6 —Przyklad XIII. Postepuje sie, jak w przykladzie III, wychodzac z 10,2 g 3-dwumety- losulfamylohlO-[3'-(4''-jed!nome!tylOjaminopipery - dyno)-pro|pylo]-fenotiazy potasowego i 47,5 cm3 n kwasu solnego.Ciecz reakcyjna rozciencza sie 300 cm8 wo¬ dy, alkalizuje dodajac weglanu potasowego i ekstrahuje uwolniona zasade octanem etylu.Warstwe organiczna osusza sie nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 cm8 benze¬ nu i przesacza roztwór przez kolumne z 150 g tlenku glinowego do chromatografi, eluuje sie mieszaninami octanu etylu i metanolu o zawartosci 5, 10% i 50°/o alkoholu Po odparowaniu rozpuszczalnika i przekry- stalizowaniu w acetonitrylu, otrzymuje sie 4,5 g 3-dwumetylosiulfamyflKWO-^ N-metyloaminopiperydyno)-propylo] -fenotiazy- ny w postaci zóltego, krystalicznego proszku, topniejacego w temperaturze 106—112°C.Wejsciowa 3-dwumetylosulfamylo-lO - [3'-4"- jedraamietyloaminiolpiperydyno) -propylo]-fenotia - zyne, bedaca zóltym, gestym olejem, wytwarza- sie tym samym sposobem, jak odpowiedni zwia¬ zek 3-cyjano-.Przyklad XIV. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie III, wychodzac z 9 g 3-trójfluarometylo- 10-[3'-(4%jednometyloanimopiperydyno)-propylo- -fenotiazyny, 1,95 g cyjanianu potasowego i 45 cm1 n kwasu solnego.Surowa zasade o wadze 10 g rozpuszcza sie w 200 cm3- benzenu i roztwór przesacza przez kolumne ze 150 g tlenku glinowego do (Chro¬ matografii, eluuje sie kolejno mieszaninami octanu etylu i metanolu o 5*/o i 10°/o alkoholu.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 6,5 g 3-trójfluoroimetylo-10-[3'-(4/'-N-karbamy- lo-N-metyloaminopiperydyno)-propyloj-fenotia - zyny, która po pirzekrystalizowaniu w miesza¬ ninie benzenu i cykloheksanu (2:5) ma postac jasmo-zóltego, krystalicznego proszku, topnieja¬ cego w temperaturze 137—139°C.Wyjsciowa 3-trójfluorometylo-10-[3'-(4"-jedno- metyloaminopiperydyno) -ipropylo] -fenotiazyne bedaca gestym olejem, wytwarza sie wedlug tej sanlej zasady, jak odpowiedni zwiazek 3-cy- jano-.Przyklad XV. Ogrzewa sie w temperatu¬ rze 1,30—140°C w ciagu 2Vt godziny 38,8 g 3- chloro-10-J3' -(4''-aminometylopi|eirydyno)-propy¬ lo]-fenotiazyny i 25 cm8 formamidu.Po oziebieniu dodaje sie 100 cm8 wody i wy¬ trzasa z 300 cm8 benzenu; oddziela sie warstwe organiczna, przemywa'--wóda, osusza'-'nad' bez¬ wodnym weglanem potasowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie w acetonitrylu i otrzymuje w ten sposób 37,9 g 3^chloro-10-[3'-(4"-formamidometylopiperydyno)- propylo]-fenotiazyny w postaci krystalicznego proszku krennowego, topniejacego w tempera¬ turze 105—106°C.Wyjsciowa 3Hchtoo-10- [3'-(4"-aminometylo- piperydyno)-propylo]-fenotiazyne w postaci zól¬ tego oleju, stosuje sie surowa, a wytwarza przez odacetylowanie 3-chloro-10-[3'-(4"-acetamidome- tylopiperydyno)-propylo]-fenotiazyny za pomo¬ ca 4 n kwasu solnego, w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna.Przyklad XV \. Do roztworu 8,3 g 3-chlo- ro-10-[3'-(4'/-ammometylop^iperydyno)-prc|pyllo] - -fenotiazyny i 2,6 g trójetyloaminy w 80 cm8 toluenu, wlewa sie w ciagu 20 minut roztwór 2,43 g chloromrówczanu metylu w 10 cm8 to¬ luenu; nastepnie miesza sie w zwyklej tempe¬ raturze w ciagu 15 godzin.Nastepnie dodaje sie 50 cm8 wody i 8 cm8 4 n kwasu solnego, oddziela warstwe wodna, alkalizuje 5 cm8 lugu sodowego (d = 1,33) i ek¬ strahuje uwolniona zasade 150 cm8 octanu ety¬ lu. Warstwe organiczna osusza sie nad wegla¬ nem potasowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).Pozostalosc oleista rozpuszcza sie w 200 cm8 benzenu, przesacza roztwór przez kolumne do chromatografii z 30 g tlenku glinowego i elu¬ uje mieszanina benzenu i octanu etylu (9:1).Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 6,5 g oczyszczonej zasady, która przeksztalca sie w chlorowodorek, rozpuszczajac w izopro- panolu i dodajac eterowego roztworu chloro¬ wodoru. Otrzymuje sie w ten sposób 5,4 g chlorowodorku 3-chloro-10-[3'-(4"-karbomieto- ksyaminometylopiperydyno)-propylo]-fenotiazy - ny, w postaci bialego, krystalicznego proszku, topniejacego w temperaturze 189—190°C.Przyklad XVII. Postepuje sie, jak w przpkladzie III, wychodzac z 8 g 3-chloro-10- [3'-(4"-aminometylopiperydyno)-propylo]-fenotia- zyny, 2,01 g cyjanianu potasowego i 45,5 om8 n kwasu solnego.Po przekrystalizowaniu surowej zasady w octanie etylu, otrzymuje sie 6,5 g 3-chloro-10- [3'-(4"- karbamylo -aminometylopiperydyno)-pro- pylo]-fenotiazyny, w postaci bialego krystalicz¬ nego proszku, topniejacego w temperaturze 136°C. - 7 -Przyklad XVIIL Ogrzewa sie w cia¬ gu 2 godzin pod chlodnica zwrotna roztwór 8 g 3-chloro-lQ-[3'-(4"-aminfO!nietylopipeirydyno)- propylo]-fenotiazyny, 2,36 b metanosulfochor- ku i 1,63 g pirydyny w 75 cm3 bezwodnego to¬ luenu.Po oziebieniu, alkalizuje sie 10 cm3 lugu so¬ dowego (d = 1,33) i ekstrahuje 200 cm8 chloro¬ formu. Wyciagi organiczne osusza sie nad we¬ glanem potasowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 30 mm Hg).Tak otrzymana surowa zasade przeksztalca sie w chlorowodorek, rozpuszczajac w meta¬ nolu i dodajac eterowego roztworu chlorowo¬ doru. Po przekrystalizowaniu w metanolu o^ trzymuje sie 6,2 g chlorowodorku 3^chloro-10- [3'_ (4/'-mietanosulfonami)dometylqpiperydyno) - propylo]-fenotiazyny, w postaci krystalicznego, bialo-kremowego proszku, topniejacego w tem¬ peraturze 222—225°C.Przyklad XIX. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie V, wychodzac z 15,5 g 3-chloro-10-[3- chlaropropylo)-ftnotiazyny, 8,5 g 4-(N-metylo- acetamidometylo)-piperdyny, 10,6 g weglanu so¬ dowego, 90 cm3 etanolu.Surowa zasade przeksztalca sie w kwasny szczawian rozpuszczajac w acetonie i dodajac bezwodnego kwasu szczawiowego. Po przekry¬ stalizowaniu w etanolu, otrzymuje ,sie 14,5 g kwasnego szczawianu 3-chloro-10-[3'-(4"-N-me- tylciaoetamidomfeftylopiiperydyn0)-propylo]-fleno - tiazyny w postaci jasno zóltego, krystalicznego proszku, topniejacego w temperaturze 150 — 155°C.Wyjsciowa 4-(N-metyloacetamidometylo)-pipe- rydyne (temperatura wrzenia pod cisnieniem 19 mm Hg = 170—173°C), otrzymuje sie przez uwodornienie 4-(N-metyloacetamidometylo)-pi- perydyny w postaci chlorowodorku w wodzie, w obecnosci platyny Adams'a w temperaturze zwyklej i pod normalnym cisnieniem. Ostatni zwiazek topnieje w temperaturze 49—50°C i otrzymuje sie go przez acetylowanie za pomoca bezwodnika octowego 4-jednometyloaminomety- lopiperydyny. Te ostatnia (temperatura wrze¬ nia pod cisnieniem 19 mm Hg = 105—106°C) wytwarza sie przez aminowanie redukujace aldehydu izonikotynowego za pomoca jedno- metyloaminy w etanolu, w obecnosci platyny Adams'a. PL