7 E K Al * nowego Opublikowano dnia 25 maja 1955 r. v*t^ COfc AC?\i*i O L X POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 37296 KI. 12 o, 25/04 Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne Przedsiebiorstwo Panstwowe*) Jelenia Góra, Polska Sposób wytwarzania octanu epidehydroandrosteronu z semikarbazonu octanu epidehydroandrosteronu Udzielno patentu z moca od dnia 17 pazdziernika 1953 r.Opisane dotychczas w literaturze chemicznej sposoby uzyskiwania wolnych ketonów z semi- karbazonów ketonowych pochodnych steroido- wych polegaja na uzyciu do rozlozenia (hydroli¬ zy) semikarbazonu wodnych roztworów kwasów nieorganicznych (H2SO4HOI) lub organicznych, np. kwasu octowego, przy czym jako rozpusz¬ czalnika uzywa sie dwuokisanu lub mieszaniny metanolu i eteru i reakcje przeprowadza sie na goraco. Inny sposób odsemikarbazonowania po¬ lega na zastosowaniu reakcji przesemikarbazo- nowania semikarbazonu octanu epidehydroan¬ drosteronu za pomoca roztworu kwasu octowe¬ go i aldehydu benzoesowego. Rozszczepienie se¬ mikarbazonu przeprowadza sie w temperaturze 100°C. Po usunieciu nadmiaru aldehydu benzoe¬ sowego za pomoca kwasnego siarczynu amonu oraz oddzieleniu semikarbazonu aldehydu ben¬ zoesowego, nierozpuszczalnego w chloromormie, *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórcami wy¬ nalazku sa mgr Przemyslaw Lenkowski, inz. Zygmunt Zborucki i Kazimierz Owsianlk. przeprowadza sie do acetylowania produktu bez¬ wodnikiem octowym w temperaturze okolo 110°C. Otrzymany techniczny octan epidehydro¬ androsteronu krystalizuje sie z meatalonu.Stwierdzono obecnie, ze reakcje odsemikanba- zowania mozna przeprowadzic juz w temperatu¬ rze pokojowej, przy uzyciu wodnego roztworu kwasu solnego lub siarkowego, jezeli jako roz¬ puszczalnik zostanie zastosowany kwas (ctowy lub aceton. Przebieg reakcji w tej temperatu¬ rze jest dluzszy (dwie doby), ale nie powstaja uboczne produkty. Reakcja nie wymaga nadzo¬ ru, poniewaz nawet mieszanie nie jest ko* nieczne.Stwierdzono równiez, ze po wylaniu acetono¬ wego roztworu po odsemikarbazonowaniu do wo¬ dy zostaje wytracony wolny keton w postaci wó¬ dziami topniejacego z rozkladem w temperatu¬ rze nizszej od 100° C. Po osuszeniu tego produk¬ tu poddaje sie go doacetylowaniu, przy czym stwierdzono, ze doacetylowanie przebiega naj-? korzystniej w obecnosci plry tu^ze3^45|C, i ustalof* /(stez£tie optymalne ^a™lóW| *«ezy stom4^ !bj 1 pijydyny i 3 ] itezwotmikL octowego*™ 1 kg^uzjtego semikar¬ bazonu, uzyskujac mieszanina bedaca po doace- tylowaniu roztworem prawie nasyconym w tej temperaturze w stosunku do powstalego octanu*' epidehydsrosteronu.Stwierdzono ponadto, ze surowy, wytracony woda octan epidehydroandrosteronu mozna oczy¬ scic -wstepnie przez rozpuszczanie go -w benzy¬ nie, przemycief {roztworu ^benzenowego" roztwo¬ rem sody i chlorku sodu, osuszenie, odbarwie¬ nie weglem aktywnym i po odparowaniu ben¬ zenu przekrystalizowanie otrzymanego produktu z metanolu.Przyklad. Do 6000 g acetonu wlewa sie mie¬ szajac oziebiony roztwór 600 ml stezonego kwasu siarkowego w 600 ml wody. Wsypuje sie porcja¬ mi 1000 g semikarbazonu octanu epidehydro¬ androsteronu i miesza, a nastepnie pozostawia na dwie doby w temperaturze pokojowej (okolo 20° C) mieszajac od czasu do czasu.Po przesaczeniu wylewa sie mieszanine reak¬ cyjna powoli do 25 1 wody wodociagowej przy energicznym mieszaniu, dodajac z poczatku okolo 500 ml acetonowego roztworu niewielkimi por¬ cjami a po tym juz szybciej wlewajac reszte.Ciecz wraz z wytracona substancja miesza sie nastepnie jedna godzine i pozostawia na jedna godzine do odstania; sie. Wytracona substancje odsacza sie i przemywa na saczku woda az do zaniku jonów SOa" w przesaczu. Produkt suszy sie w temperaturze 50° C w suszarce prózniowej do stalej wagi. Otrzymuje sie 700—720 g sub¬ stancji. Otrzymany produkt po sproszkowaniu wsypuje sie do mieszaniny 3000 ml bezwodnika octowego i 500 ml pirydyny o temperaturze 35 — 45° O.Nastepnie pozostawia sie mieszanine w tej temperaturze przez 24 godzin mieszajac od cza¬ su do czasu. Roztwór wylewa sie, przy energicz¬ nym mieszaniu, do 20 1 wody wodociagowej, mie¬ cza .w ciagu 5 godzin a nastepnie pozostawia do nastepnego dnia Wytracony produkt techniczny nalezy odsaczyc i przemyc woda destylowana do reakcji obojetnej na lakmus.Wilgotny produkt zadaje sie 1500 ml benzenu i miesza sie do zupelnego rozpuszczenia z sub¬ stancji. Nastepnie wlewa sie roztwór sody i soli kuchennej (200 g sody krystalicznej i 200 g chlorku sodu w 1000 ml wody), wytrzasa w roz¬ dzielaczu w ciagu 15 minut, pozostawia plyn do odstania sie i oddziela dolna warstwa wodna, która nastepnie przemywa sie dwukrotnie por¬ cjami po 100 ml benzenu.Roztwór benzenowy osusza sie 250 g swiezo wyprazonego bezwodnego siarczanu sodu i od¬ sacza sól. Nastepnie odbarwia sie dwukrotnie roztwór benzenowy porcjami po 200 g wegla aktywnego, ogrzewajac ciecz w ciagu 10 minut dó okolo 50° C i saczac po ochlodzeniu. Kazda porcje wegla na saczku przeplukuje sie trzykrot¬ nie po 100 ml benzenu. Roztwór benzenowy od¬ parowuje sie pod próznia do sucha w zwazonej uprzednio 6 1 kolbie. Pozostalosc powinna wazyc 730—750 g.Rozpuszcza sie ja pod chlodnica zwrotna w 3750 ml metanolu (okolo 45 minut od poczat¬ ku wrzenia), a nastepnie wylewa do krystaliza- tora, splukujac kolbe 2X40 ml' goracego meta¬ nolu. Roztwór pozostawia sie do krystalizacji poczatkowo w temperaturze pokojowej, a potem oziebia sie w lodzie do temperatury 0—5°C.Nastepnego dnia odsacza sie wytracony kry¬ staliczny octan epidehydroandrosteronu i prze¬ mywa go na saczku 3X50 ml metalonu oziebio¬ nego do 0° C.Produkt suszy sie w suszarce prózniowej w temperaturze 50° C do stalej wagi. Otrzymuje sie 560—-600 g octanu epidehydroandrosteronu o temperaturze topnienia 167—169°C (bez popr.) (Produkt I).Lugi krystaliczne zageszcza sie do objetosci 500 ml i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje sie po odsaczeniu i przemyciu krysztalów oko¬ lo 80 g octanu epidehydroandrosteronu o tempe¬ raturze topnienia 163—167° C (Produkt II).Po rozpuszczeniu go w 200 ml benzenu, prze¬ myciu roztworem sody i chlorku sodu, odbar¬ wieniu weglem i oddestylowaniu benzenu do su¬ cha, przekrystalizowuje sie go w 400 ml czyste¬ go metanolu, otrzymujac 50—60 g substancji o temperaturze topnienia 167—169° C (bez popr.).Lacznie wiec otrzymuje sie okolo 620 g czyste¬ go octanu epidehydroandrosteronu.Lugi metanolowe po krystalizacji produktu I ora? lugi macierzyste po rekrystalizacji produk¬ tu II odparowuje sie pod próznia do sucha w sta¬ rowanej kolbie i pozostalosc przeprowadza w se- mikarbazon wedlug znanego sposobu. Otrzymu¬ je sie okolo 60—80 g semikarbazonu o tempera¬ turze topnienia 276—278° C. Ogólna wydajnosc octanu epidehydroandrosteronu po uwzglednie¬ niu regeneracji semikarbazonu wynosi wiec oko- 66% wagowych czyli 80% wydajnosci teore¬ tycznej. PL PL