PL35486B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze w 4-hydroksykumarynie oraz w jej pochodnych charakteryzujacych sie tau- tomeria ketonowo-enolowa wodór równowagi tautomerycznej daje sie w bardzo prosty sposób zastepowac wybiórczo przez chlorowiec, przy uzyciu odpowiednich srodków chlorowcujacych i ta droga dochodzi sie do szeregu dotad nie opisanych pochodnych kumaryny, posiadajacych duze znaczenie w syntezie srodków leczniczych.Stwierdzono dalej, ze do tego selektywnego pod¬ stawiania ruchliwego wodoru we wspomnianych substancjach tautomerycznych mozna z powo¬ dzeniem uzywac glównie chloru lub chlorku sulfurylu.Reakcja podstawiania, np. w 4-hydroksyku¬ marynie lub w 3-etylo-4-hydroksykumarynie przebiega z wytwarzaniem chlorowcopochodnych 2,4- dwuketochromanu wedlug nastepujacego schematu: 0H R* . i ^/\/% U R*\/\/% Rx O O OH R3/\/^_R R\/\A R2 O O O R* II h YYY Rj O O ,,AA/H "¦\AAR R: O Oprzy czym R oznacza grupe alkylowa, fenyIowa., karboksylowa, karbalkoksylowa lub acylowa albo tez chlorowiec, zas Rlt R2, R$, R4 — wodór, grupe alkylowa, fenylowa, alkoksylowa lub hy¬ droksylowa albo tez chlorowiec.Analogicznie przy uzyciu pochodnych bis-4- hydroksykumaryny, np. 3,3'-metyleno-bis-(4-hy- przy czym R oznacza wodór, grupe alkylowa lub karboksylowa.Ten sposób postepowania mozna stosowac równiez przy otrzymywaniu innych waznych przemyslowo i terapeutycznie pochodnych ku¬ maryny, glównie przy otrzymywaniu estrów kwasu bis- [3-ehloro-2,4-dwuketochromanylo <3)] octowego. Tak np. przez chlorowanie za po¬ moca chloru lub chlorku sulfurylu otrzyma¬ no ester metylowy wspomnianego kwasu o tem¬ peraturze topnienia 166°C, ester etylowy o tem¬ peraturze topnienia 176°C, ester propylowy — 155°C, "ester butylowy 135°C, dalej estry allylo- wy, amylowy, oktylowy, benzylowy i inne.Przyklad I. 10 g 3-etylo-4-hydroksyku- maryny zadaje sie 20 ml chlorku sulfurylu. Sub¬ stancja przechodzi do roztworu z wywiazywa¬ niem sie dwutlenku siarki. Nadmiar chlorku sulfurylu usuwa sie z roztworu przez destylacje, przy czym mozna go latwo zawracac do reakcji.Pozostalosc destyluje sie pod próznia. Otrzy¬ many 3-chloro-3-etylo-2,4-dwuketochroman de¬ styluje przy cisnieniu 2,5 mm slupa rteci w tem¬ peraturze 135°C, krystalizuje latwo i topnieje w temperaturze 53°C. Analiza: znaleziono 15,64% Cl teoretycznie 15,70,%' chloru.Przyklad II. 10 g hydroksykumaryny wprowadza sie do 20 ml chlorku surfurylu. Sub¬ stancja przechodzi z wydzielaniem dwutlenku siarki do roztworu, z którego po chwili krysta¬ lizuje 3,3-dwuchloro-2,4-dwuketochroman o tem¬ peraturze topnienia 103°C.Przyklad III. 7 g 3,3'-metyleno-bis-(4- hydroksykumaryny) i 30 ml chlorku sulfurylu droksykumaryny), lub szeregu homologicznego 3,3'- alkylideno-bis-{4-hydroksykumaryny) pow- staja, zgodnie z wynalazkiem, substancje posia¬ dajace duze znaczenie w przemysle srodków leczniczych, jak np. 3,3'-metyleno-bis-(3-chloro- -2,4-dwuketochroman) lub tez homologi 3,3'-alky- lideno-bis«-(3-chloro-2,4-dwuketochromanu) we - dlug nastepujacego schematu: poddaje sie reakcji w zwyklej lub podwyzszo¬ nej temperaturze. Substancja przechodzi do roz¬ tworu i jak w poprzednich przykladach uwalnia sie ja od nadmiaru chlorku sulfurylu przez od¬ destylowanie. Pozostalosc jest bezbarwnym ole¬ jem, który krystalizuje. Miesza sie go z mala iloscia benzyny i odsysa. Otrzymuje sie iloscio¬ wo 3,3,-metyleno-bis-(3-chloro-2,4-dwuketochro- man), który po przekrystalizowaniu z cztero¬ chlorku wegla topnieje w temperaturze 135°C.Analiza: znaleziono C 56,33%; H 2,66i%; Cl 17,57%, teoretycznie C 56,32%; H 2,48%; Cl 17,5(*%.Przyklad IV. 15 g eytlideno-bis-(4-hy- droksykumaryny) wprowadza sie do 15 ml chlor¬ ku sulfurylu. Substancja przechodzi przy wy¬ wiazywaniu sie SO2 do roztworu, z którego po chwili krystalizuje 3,3'-eytlideno-bis-'(3-chloro- -2,4-dwuketochroman), który miesza sie benzy¬ na, odsysa i krystalizuje z czterochlorku wegla.Temperatura topnienia zwiazku wynosi 193°C.Wydajnosc 13,5 g. Analiza: znaleziono Cl 16,97%, teoretycznie Cl 16,92%.Przyklad V. 10 g estru metylowego kwasu bis-i(4-hydroksykumaryny-10) octowego wprowadza sie nie mieszajac do 20 ml chlorku sulfurylu. Substancja przechodzi powoli do roz¬ tworu, z którego oddestylowuje sie nadmiar chlorku sulfurylu, a z pozostalosci krystalizuje sie ester metylowy kwasu bis-[3-chloro-2,4- -dwuketochromanylo(3)] -octowego o temperatu¬ rze topnienia 166°C.W sposób podobny otrzymuje sie wszystkie wspomniane wyzej estry tego kwasu, które cha- OH R I -CH- _// oH I O R O II H^H || -CH^ \ O OO O O OOO W ci? ci ° V^hVx OOO O 2 —rakteryzuja sie podanymi wyzej temperaturami topnienia. Produkt mozna wyosobnic albo w spo¬ sób opisany, przez usuniecie nadmiaru chlorku sulfurylu przez destylacje i nastepna krystali¬ zacje, albo tez produkt reakcji mozna zalac wo¬ da, a wówczas nadmiar chlorku sulfurylu ulega rozkladowi, a pozadana substancje poddaje sie krystalizacji.Przy chlorowaniu za pomoca chloru pracuje sie w sposób bardzo prosty, np. tworzy sie za¬ wiesine 4-hydroksykumaryny w czterochlorku wegla, i wprowadza sie do niej 4 równowazniki chloru. Wytworzona substancja przechodzi do roztworu i przerabia sie ja dalej w znany spo¬ sób przez zastosowanie destylacji i krystalizacji, lub tez przez zwykle podgrzewanie roztworu i wykrystalizowanie pozadanego produktu.Przebieg chlorowania chlorem lub chlorkiem sulfurylu, które powoduja wybiórcze podstawie¬ nie tautomerycznego wodoru stwierdzono we wszystkich bez wyjatku wspomnianych przy¬ padkach, a dalej szczególnie takze w przypadku kwasu bis-4-hydroksykumarynowego, z którego sposobem wedlug wynalazku otrzymac mozna kwas bis-(3-chloro-2,4-dwuketochromanylo)-oc- tcwy o temperaturze topnisnia 154°C i który wykazuje analitycznie zawartosc 16,60% Cl (teoretycznie 15,67%).Wynalazek nie ogranicza sie do substancji otrzymanych w wyzej podanych przykladach.Wedlug wynalazku sposób moze byc stosowany do wszystkich innych pochodnych kumaryny, z których otrzymanie odpowiednich chlorowco¬ pochodnych jest pozadane przez podstawienie ruchliwego wodoru równowagi tautomerycznej, przy czym stwierdzono podstawienie chlorem jako najkorzystniejsze, tym niemniej mozna w razie potrzeby uzywac i innych srodków chlorowcujacych. _ i PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób, wytwarzania pochodnych kumaryny, znamienny tym, ze 4-hydroksykumaryne, albo jej pochodne poddaje sie dzialaniu srodków chlorowcujacych.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie chlo¬ rek sulfurylu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie chlor. Spofa, Spojene farmaceuticke z a v o d y, na rodni podnik Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych PL