PL35081B1 - - Google Patents

Description

Z publikacji Lehmann'a (Lancet, 250, 15—16 1946) wiadomo, ze kwas 2-oksy-4-aminobenzoe- scwy dziafa bakteriostatycznie na bakterie gruz¬ licy. Wedlug danych literatury skuteczne ste¬ zenie tego zwiazku wynosi 19"5 grammoli na litr. Autor wymienia wprawdzie równiez estry metylowy, etylowy i furfurylowy wspomniane¬ go kwasu, zaznacza jednak, ze dzialanie tuber- kulostatyczne tych estrów nie odbiega zasadni¬ czo od dzialania zwiazku podstawowego.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna otrzy¬ mac nowe estry kwasów aminobenzoesowych podstawionych w pierscieniu, które oprócz zwyklych fizjologicznie cennych wlasciwosci wykazuja znacznie wzmozone dzialanie tuberku- lostatyczne.Sposób otrzymywania fizjologicznie cennych, nowych estrów kwasów aminobenzoesowych podstawionych w pierscieniu polega na tym, ze kwas o wzorze COOH i Ri R2 w którym Ri oznacza wolna lub podstawiona grupe wodorotlenowa, chlorowiec, grupe ami¬ nowa, .acylcaminowa, alkylcaminowa, aryloami- nowa, araikyloamincwa lub grupe dajaca sie za¬ mienic na takie grupy, a R2 oznacza grupe ami¬ nowa, acyloaminowa, alkyloaminowa, aryloami- nowa lub grupe dajaca sie zamienic na takie grupy, albo tez funkcjonalne pochodne tych kwasów nadajace sie do wytwarzania z nich estrów, poddaje sie w znany sposób reakcji ze zwiazkami alifatycznymi lub karbocyklicznymi zawierajacymi wiecej niz dwa atomy wegla i grupe wodorotlenowa zwiazana pierwszo, dru¬ go lub trzeciorzedowo, albo tez ze zdolnymi do reakcji pochodnymi tych zwiazków.Te nowe zwiazki estrowe nie tylko wywiera¬ ja wzmozone dzialanie tuberkulostatyczne, lecz równiez wykazuja w poszczególnych przypad¬ kach wieksza trwalosc anizeli zwiazek podsta¬ wowy i posiadaja tez inne cenne wlasciwosci fizjologiczne, np. dzialaja znieczulajaco. Szcze¬ gólnie cenna wlasciwoscia nowych zwiazków jest to, ze ich poziom stezenia we krwi jest wyzszy i trwalszy anizeli w przypadku zwiazku podstawowego.Te wlasciwosci sa tym bardziej nieoczekiwa¬ ne, jesli wziac pod uwage wspomniane dane doswiadczalne podane w literaturze, którew najmniejszym stopniu nie pozwalaly ocze- a#~ liiwac tego-.^^ ' r t * •J* '^Zwiazfcamj iaWierajacymiy grupy- wodorotle¬ nowe i wiecej niz dwa atomy wegla moga byc nasycone lub nienasycone pierwszo, drugo lub trzeciorzedowe alifatyczne alkohole o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglowym, np. al¬ kohol propylowy, butylowy, dodecylowy, miry- cylowy, allylowy lub ich zdolne do reakcji po¬ chodne, albo tez karbocykliczne zwiazki zawie¬ rajace grupy wodorotlenowe zwiazane pierwszo, drugo lub trzeciorzedowo, lub ich zdolne do reakcji pochodne, np. fenol, gwajakol, alkohol benzylowy, mentol itd.Przy otrzymywaniu nowych estrów sposobem wedlug wynalazku zachowuje sie na ogól znane warunki stosowane przy wytwarzaniu estrów.Skladnik kwasowy rozpuszcza sie w odpowied¬ nim bezwodnym rozpuszczalniku i korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci znanych srodków odciagajacych wode, wiazacych kwasy lub kondensujacych. Mozna równiez stosowac katalizatory ulatwiajace estryrikacje. Jesli skladnik kwasowy jest zwiazkiem nitrowym lub inna pochodna posiadajaca w polozeniu 4 podstawnik dajacy sie zamienic na grupe ami¬ nowa, wówczas redukcje lub zamiane na gru¬ pe aminowa korzystnie jest przeprowadzac po reakcji estryfikacji. Redukcje mozna przepro¬ wadzac za pomoca srodków redukujacych, ko¬ rzystnie w obecnosci katalizatorów, ewentual¬ nie pod cisnieniem albo tez na drodze elektro¬ litycznej.Ponizej podano dla przykladu kilka nowych zwiazków, otrzymanych sposobem wedLug wy¬ nalazku: temperatura topnienia uj °C Ester n-propylomy kwasu 2-oksy-4-aminobenzoesoirego ester n-butyloujy „ „ „ ester fenyloujy „ „ ,, ester allyloiry kirasu 2-chloro-4-amiDobenzoesou;ego ester leurynoujy „ „ „ ester benzyloiry „ „ „ ester girajakoloiuy,, „ „ P r z y k l a d I. Otrzymywanie estru n-propylowego kwasu 4-aminosalicylowego. 10 g kwasu 4-nitrosalicylowego rozpuszcza sie w 50 cm3 bezwodnego alkoholu n-propylowego i do otrzymanego roztworu, zabezpieczajac go od wilgoci i ogrzewajac w lazni wodnej, wpro¬ wadza sie tak dlugo bezwodny chlorowodór az reakcja estryfikacji przebiegnie do konca. Nad¬ miar niezmienionego alkoholu propylowego od- destylowuje sie nastepnie pod próznia, a pozo¬ staly olej rozpuszcza sie w 150 cm3 benzenu.Z roztworu benzenowego kwasne skladniki usu¬ wa sie za pomoca rozcienczonego roztworu so¬ dy, po czym roztwór przemywa sie woda, suszy i wreszcie benzen oddestylowuje. Pozostaly olej mozna wykrystalizowac z alkoholu w postaci igielkowatych krysztalów. Temperatura topnie¬ nia estru propylowego kwasu 4-nitrosalicylo¬ wego wynosi 32°C, a temperatura wrzenia pod cisnieniem 3 mm slupa rteci 153—155°C. Z roz¬ tworu sody uzytego do przemycia mozna otrzy- 103 — 105° 95° 148° 85° 81 — 82° 122 — 123° 144° mac pewna ilosc niezmienionego kwasu 4-nitro¬ salicylowego. 10 g otrzymanego estru propylowego kwasu 4-nitrosalicylowego rozpuszcza sie w 40 cm3 oc¬ tanu etylu i uwodornia w obecnosci niklu Ra- ney'a jako katalizatora. Po pochlonieciu obli¬ czonej ilosci wodoru roztwór odsacza sie od katalizatora, klaruje za pomoca wegla kostnego i wprowadza do niego, oziebiajac, bezwodny chlorowodór do chwili ustania wytracania sie chlorowodorku. Chlorowodorek estru n-propy¬ lowego kwasu 4-aminosalicylowego wydziela sie w postaci plytek krystalicznych w ilosci 5,5 g. Z lugu macierzystego mozna po zageszcze¬ niu otrzymac dalsza ilosc estru. Temperatura topnienia produktu wynosi 173—174°C.Analiza: Ci0Hi3O3N.HCl obliczono: N = 6,06%; HC1 = 15,78% znaleziono: N = 6,14%; HC1 - 15,48% Z chlorowodorku mozna otrzymac aminoester - 2 -np. za pomoca roztworu ocianu soau, kwasnego weglanu sodu, weglanu sodu itd. 10 g chlorowodorku . estru n-propylowego kwasu 4-aminosalicylowego rozdrabnia sie i wprowadza do roztworu 6 g krystalicznego octanu sodu w 30 cm3 wody. Po krótkim wy¬ mieszaniu i lagodnym podgrzaniu wydzielony ester odsacza sie i przemywa go woda. Wydaj¬ nosc jest prawie teoretyczna. Temperatura top¬ nienia zóltawego produktu po przekrystalizo- waniu z alkoholu wynosi 104—105°C.Analiza: CioH^O-sN obliczono: N = 7,19% znaleziono: N = 6,86% Ester hatmuje wzrost bakterii gruzlicy fn\ vitro w stezeniu 2,7.10-6 grammoli na lyr. wo¬ bec skutecznego stezenia zwiazku podstawowe¬ go wynoszacego 10-5 grammoli na litr. Produkt dziala znieczulajaco.Przyklad II. Otrzymywanie estru fe- nylowego kwasu 4-aminosalicylowego. 20,1 g chlorobezwodnika kwasu 4-nitrosaiicy- lowego rozpuszcza sie w 15 cm3 bezwodnego chloroformu i otrzymany roztwór, mieszajac i ewentualnie oziebiajac, wkrapla do roztworu 9,4 g fenolu w 15 cm3 bezwodnego chloroformu i 9 cm3 bezwodnej pirydyny. Po krótkim staniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w lazni wodnej. Nitroester wy¬ dziela sie przy staniu w postaci krystalicznej.Zólta krystaliczna mase odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje z estru szczawiowego lub z kwasu octowego lodowatego. Temperatura topnienia estru wynosi 148—150°C, wydajnosc — 5,5 g. Z lugu macierzystego mozna po za¬ geszczeniu otrzymac dalsze ilosci estru. 5,2 g nitroestru rozpuszcza sie w 40 cm3 bez¬ wodnego dwuoksanu i uwodornia w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora w temperatu¬ rze okolo 60°C. Po pochlonieciu obliczonej ilos¬ ci wodoru roztwór odsacza sie od katalizatora i do przesaczu, oziebiajac, wprowadza sie bez¬ wodny chlorowodór do chwili ustania wytraca¬ nia sie osadu. Zawartosc azotu bladozóltego chlorowodorku estru fenylowego kwasu 4-ami¬ nosalicylowego wynosi 5,24%, obliczona zawar¬ tosc azotu = 5,28%. Wolny ester otrzymuje sie sposobem podanym w przykladzie I. Produkt mozna latwo wykrystalizowac z (rozcienczonego alkoholu. Zóltawy produkt topnieje w tempe¬ raturze 148°C.Analiza: C13H11O5N obliczono: N = 6,11% znaleziono: N = 6,03% Wolny ester hamuje wzrost bakterii gruzlicy w stezeniu 3,6.10-6 grammoli na litr.Przyklad III. Otrzymywanie esiru n-butylowego kwasu 4-aminósalicylowego. 91,5 g (1,5 mola) drobno sproszkowanego kwa¬ su 4-nitrosalicylowego zalewa sie 280 cm3 chlor¬ ku tionylu. Mieszanine utrzymuje sie w stan:'2 slabego wrzenia, pod chlodnica zwrotna zao¬ patrzona w rurke z chlorkiem wapnia, do chwi¬ li rozpuszczenia sie kwasu nitrosalicylowego (okolo W2—2 godzin). Nastepnie chlorek tiony- iu oddestylowuje sie pod próznia, a do reszty, wstrzasajac, wkrapla sie 92 cm3 alkoholu n-bu¬ tylowego. Mieszanine ogrzewa sie w lazni wod¬ nej do chwili ustania wydzielania sie chloro¬ wodoru, po czym rozpuszcza sie ja w 200 cm3 benzenu. Po usunieciu skladników kwasnych roztwór benzenowy osusza sie i frakcjonuje.Produkt wrze pod cisnieniem 2 — 3 mm slupa rteci w temperaturze 162—165°C i ma postac zóltego oleju. Wydajnosc wynosi 80 g.Redukcje przeprowadza sie tak, jak podano w przykladzie I. Otrzymany chlorowodorek estru n-butylowego topnieje w temperaturze 153—155°C.Analiza: C11H15O3N.HCI obliczono: N = 5,71% znaleziono: N = 5,81% Wolny'ester, który mozna otrzymac w postaci igiel krystalicznych o temperaturze topnienia 95°C, sposobem podanym w przykladzie I, ha¬ muje wzrost bakterii gruzlicy w stezeniu .4.10-6 grammoli na litr. PL

Claims (1)

Zastrzezenia p-atentowe

1. Sposób otrzymywania fizjologicznie cannych, nowych estrów kwasów aminobenzoesowych podstawionych w pierscieniu, znamienny tym, ze kwas o wzorze CCOH R2 w którym Ri oznacza wolna lub podstawio¬ na grupe wodorotlenowa, chlorowiec, grupe aminowa, acyloaminowa, alkyloaminowa, aryloaminowa, aralkyloaminowa lub grupe dajaca sie zamienic na takie grupy, a R2 oznacza grupe aminowa, acyloaminowa, al¬ kyloaminowa, aryloaminowa lub grupe da¬ jaca sie zamienic na takie grupy, albo tez funkcjonalne pochodne tych kwasów nada- - 3 -jace sie do wytwarzania z nich estrów, pod¬ daje sie w znany sposób reakcji ze zwiazka¬ mi alifatycznymi lub karbocyklicznymi za¬ wierajacymi- wiecej niz dwa atomy wegla i grupe wodorotlenowa zwiazana pierwszo, drugo lub trzeciorzedowo, albo tez ze zdol¬ nymi do reakcji pochodnymi tych zwiaz¬ ków. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazki alifatyczne, zawierajace wie¬ cej niz dwa atomy wegla i grupe wodorotle¬ nowa, stosuje sie nasycone lub nienasycone alkohole o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu weglowym. , Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku gdy jako skladnik kwa¬ sowy stosuje sie taka pochodna, która w po¬ lozeniu 4 posiada grupe dajaca sie zamienic na grupe aminowa, zamiane na grupe ami¬ nowa przeprowadza sie po reakcji estryfi- kacji. Chemische Fabrik Gedeon Richter A. G. Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych dn: RSW „iPfafla", WarSzaWa, Tarezynaka 8, 2a»U 602/IV/54. Pap. dftife. 3*S-25;*3 PL