PL34973B1 - - Google Patents

Description

W toku badan zaleznosci pomiedzy budowa chemiczna a dzialaniem antyhistaminowym usta¬ lono, ze zasadowo podstawione zwiazki o wzorze ogólnym cr^ lub /\/X\/\ \/ Y-\/ I CH2. CH2. NR2 \Z\Y I CH2. CH2. NR2 wykazuja ciekawe dzialanie antyhistaminowe tak, ze mozna je stosowac w terapii. W poda¬ nych wzorach X i Y oznaczaja tlen lub siarke a R oznacza grupe alkylowa, przy czym cala gru¬ pa NRz moze oznaczac reszte drugorzedowej he¬ terocyklicznej aminy, np. piperydyny, morfoliny lub tym podobnych.*) Wlasciciel pttentu oswiadczyl, ze wynalazcami sa inz. M. Protlva i J. Kolinski w Pradze.Sposób wytwarzania tych zwiazków, stanowia¬ cy przedmiot wynalazku polega na tym, ze zwiaz¬ ki o wzorach /\/A\/\ lub /\/xv \/\ym\/ MY—! '\ V V w których X i Y oznaczaja tlen lub siarke a M oznacza jednowartosciowy, najkorzystniej alka¬ liczny metal, kondensuje sie z haloidkami /7-ami- noetylu o wzorze Hal.CHi.CHt.NRl w którym Hal oznacza Cl lub Br a R oznacza grupe alkylowa, przy czym cala grupa NR* moze oznaczac reszte drugorzedowej heterocyklicznej aminy, np. piperydyny, morfoliny lub tym po¬ dobnych. Proces wytwarzania prowadzi sie w ten sposób, ze najpierw przygotowuje sie roztwóretylanu metalu w absolutnym alkoholu i stosujac równowazne ilosci odpowiedniego fenolu lub tio- fenolu przeprowadza sie te ostatnie w fenolany lub tiofenolany. Nastepnie na zimno dodaje sie równowaznej ilosci odpowiedniego haloidku fi- aminoetylu i po kilkugodzinnym staniu w tempe¬ raturze pokojowej calosc ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin we wrzacej lazni wodnej. Po ozie¬ bieniu mieszaniny reakcyjnej, wydzielona sól nieorganiczna odsacza sie, przesacz zageszcza sie pod próznia, a pozostalosc destyluje sie pod wy¬ soka próznia. Mozna równiez niedestylowany surowy produkt przeprowadzic bezposrednio w krystaliczna sól, np. w chlorowodorek lub p'- krynian, po czym sól te oczyscic przez przekry- stalizowanie. Chlorowodorki zasad rozpuszczaja sie dobrze w wodzie i nadaja sie do przyrzadza¬ nia roztworów do zastrzyków.Przyklad I. 0,58 g sproszkowanego sodu za¬ lewa sie 50 cm3 bezwodnego benzenu, dodaje sie 5,0 g siarczku 2-hydroksydwufenylowego i gotuje sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnego dnia do oziebionej miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie 2,7 g chlorku ^-dwu- metyloaminoetylu i gotuje w ciagu dalszych 2 godzin. Oziebiona mieszanine reakcyjna wy¬ trzasa sie z 50 cm* rozcienczonego kwasu sol¬ nego (1:2), kwasna wodna warstwe oddziela sie, odbarwia ja karborafina, po czym z prze¬ saczu uwalnia sie zasade przez zalkalizowanie i wyciaga ja eterem. Roztwór eterowy osusza sie bezwodnym potazem, po czym eter oddestylo- wuje sie. Pozostalosc frakcjonuje sie pod próznia zbierajac frakcje wrzaca pod cisnieniem 1 mm slupa rteci w temperaturze 145—155° C. Otrzy¬ mana zasada daje krystaliczny, hygroskopijny chlorowodorek i dobrze krystalizujacy (z aceto¬ nu) jodometylan o temperaturze topnienia 139° C.Wyniki analizy zasady i jodometylanu zgadzaja sie z przyjetym wzorem sumarycznym dla zasady Ci6.H19.ONS. Produkt jest zatem siarczkiem 2 — (yj-dwumetyloaminoetoksy) — dwufenylo- wym o wzorze —S— /" Y "\ y O.CH2.CH2.N (CH3)2 Przyklad II. Do roztworu 0,58 g sodu w 50 cm3 absolutnego etanolu dodaje sie 5,25 g siarczku 4-hydroksydwufenylowego, a nastep¬ nie 2,7 g chlorku ^-dwumetyloaminoetylu. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej do nastepnego dnia, po czym gotuje sie w ciagu 2 godzin w lazni wodnej pod chlodriica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny, wydzielona sól odsacza sie, a przesacz zageszcza pod próznia. Surowa zasade wprowadza sie do rozcienczonego kwasu solnego i po oczyszczeniu powstalego roztworu chlorowodorku przez wy¬ trzasanie z eterem i odbarwienie „karbora¬ fina", uwalnia sie zasade przez zalkalizowanie, po czym wyciaga sie ja eterem. Roztwór etero¬ wy osusza sie bezwodnym potazem i eter od- destylowuje sie. Z pozostalosci rozpuszczonej w absolutnym eterze otrzymuje sie za pomoca roztworu HCl w absolutnym alkoholu chloro¬ wodorek, który po kilku krystalizacjach z aceto¬ nu wykazuje temperature topnienia 185— 186° C. Wyniki analizy wskazuja, ze jest to chlo¬ rowodorek siarczku 4 — (yj-dwumetyloaminoe- toksy) — dwufenylowego o wzorze / \_«_/_\ V ¦ s—< O.CH2.CH2.N(CH3)2.HCl Przyklad III. Do roztworu 9,3 g eteru 2-hydroksydwufenylowego i 5,6 g chlorku 0-dwu- metyloaminoetylu w 100 cm* bezwodnego ben¬ zenu dodaje sie 2,4 g sproszkowanego amidku sodu. Mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu wytrzasa sie Ja trzykrotnie z 50 cm* wody, roz¬ twór benzenowy oddziela sie, po czym benzen oddestylowuje sie. Pozostalosc frakcjonuje sie pod próznia zbierajac frakcje wrzaca pod cisnie¬ niem 1,2 mm slupa rteci w temperaturze 156— 160*C. Stanowi ona zólty olej, z którego w zwyk¬ ly sposób otrzymuje sie krystaliczny chlorowodo¬ rek wykazujacy po krystalizacji z acetonu tem¬ perature topnienia 118,5«C. Wyniki analizy wskazuja, ze jest to chlorowodorek eteru 2 — (^-dwumetyloaminoetoksy) — dwufenylowego o wzorze /—\_ v ; O.CH2.CH2.N(CHa)2HCl Przyklad IV. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie III, wychodzac z 5,25 g siarczku 4-hydroksydwufenylowego i 3,4 g chlorku /?-dwu- etyloaminoetylu. Chlorowodorek produktu kry¬ stalizuje z acetonu i topnieje w temperaturze 123—1250C. Jest to chlorowodorek siarczku 4 — (yj-dwuetyloaminoetoksy) — dwufenylowego o wzorze /- \ \_/ —S—< —O.CH2.CH*N(C2H5) 2-HC1 Przyklad V. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, wychodzac z 5,0 g siarczku 2-hy¬ droksydwufenylowego i 3,7 g chlorku ^-pipery- dynoetylu. Surowy produkt wrze pod cisnieniem 0,25 mm slupa rteci w temperaturze 183—184*C.Daje on jodometylan, który krystalizuje zmie¬ szaniny metanolu i eteru i topnieje w tempera- — 2 —turze 162° C. Jest to jodometylan siarczku 2 — (^-piperydynoetoksy) - dwufenylowego o wzorze o-^p CH2. CH2 •CH2 •CH3J O.CH2.CH2.N\CH2 CH/ Przyklad VI. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie III, wychodzac z 9,3 g eteru 2-hy- droksydwufenylowego i 7,7 g chlorku /?-pipery- dynoetylu. Produkt wrze pod cisnieniem 1,1 mm slupa rteci w temperaturze 192—193°C. Daje on chlorowodorek, który krystalizuje z acetonu i topnieje w temperaturze 136°C. Jest to chloro¬ wodorek eteru 2 — (^-piperydynoetoksy) — dwufenylowego o wzorze -o- OCHj.CHo.N ,CH2.CH3 ¦y CH,.HC1 Przyklad VII. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I, wychodzac z 5,2 g siarczku 4-hy- droksydwufenylowego i 3,7 g chlorku /?-morfoli- noetylu. Surowy produkt daje chlorowodorek, który krystalizuje z mieszaniny acetonu i meta¬ nolu i topnieje w temperaturze 194,5°C. Jest to chlorowodorek siarczku 4—(/ff-morfolinoetoksy)— dwufenylowego w wzorze \. / S \_ ° CH2 CH2. N /\ CHj CH2 I ' I CH.0 CH2 \ / O HC1' PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, biologicznie czynnych produktów kondensacji, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach ogólnych /\/ \/\ lub 'N/' MY-\/ \/\ym\/ kondensuje sie z haloidkami /?-dwualkyloami- noetylu o wzorze Hal.CH2.CH2.NR2i przy czym w podanych wzorach X i Y oznaczaja tlen lub siarke, M oznacza atom jednowartoscio¬ wego metalu lub jego równowaznik, Hal oznacza Cl lub Brt a R oznacza grupe alky- lowa lub cala grupa NR2 oznacza reszte dru- gorzedowej heterocyklicznej aminy. . Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje przeprowadza sie w absolutnym alkoholu, poczatkowo w temperaturze poko¬ jowej a nastepnie w temperaturze podwyzszo¬ nej. . Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze produkty kondensacji wyosobnia sie w zna¬ ny sposób przez destylacje pod wysoka próz¬ nia albo tez przeprowadza sie je w sole, które oczyszcza sie przez krystalizacje. Spofa, Spojene farmaceuticke Zsvody, nar o dni podnik Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych „Prasa" Stalinogród, 3987 — 5. 7. 52 R-3-18467 — pism. 100 g. — 150. PL