PL34211B1 - Sposób wytwarzania pochodnej kwasu benzotetronowego - Google Patents

Description

Wiadomo, ze metyleno-bis—C^-oksykumaryna- -3-) przy nagromadzeniu w organizmie moze w znacznym stopniu obnizyc wskaznik prothrombi- nowy krwi. Zmniejsza sie przez to krzepliwosc krwi i przedluza czas jej krzepniecia. Przy do¬ swiadczeniach na zwierzetach okazalo sie, ze dzia¬ lanie tego zwiazku jest dlugotrwale, tak iz na przyklad po jednorazowej dawce 5 mg/kg u kró¬ lików punkt szczytowy uderzenia prothrombiny osiaga sie mniej wiecej w ciagu 2 dni, utrzymuje sie 2 — 3 dni i dopiero na' 6 i 7 dzien rozpo¬ czyna sie powrót do stanu normalnego. Okolicz¬ nosc ta jest w wielu przypadkach bardzo niedo¬ godna dla stosowania klinicznego, poniewaz ewentualne przerwanie tego stanu nie jest moz¬ liwe, gdyz na przyklad nawet duze dawki wita¬ miny K nie sa zdolne do spowodowania normali¬ zacji zawartosci prothrombiny.Byloby rzecza korzystna stosowanie do tego celu preparatu stosunkowo szybciej rozpoczyna¬ jacego dzialanie i szybciej usuwalnego z orga¬ nizmu, gdyz przez to dana bylaby mozliwosc prze¬ rywania dzialania lub przez powtórzenie dawki utrzymywanie jego dzialania.^.Stwierdzono, ze mozna otrzymac zwiazek o wlasciwosciach pod tym wzgledem korzystnych, jezeli sprzega sie kwas benzotetronowy z estrem kwasu glioksalowego. Sprzeganie mozna prze¬ prowadzac w obecnosci rozpuszczalników, np. wrzacej wody. Przy ogrzewaniu z alkoholowym roztworem wodorotlenku potasu produkt, nie pod¬ lega rozszczepieniu.Przyjmujac, ze dwie czasteczki kwasu benzo- tetronowego sprzegaja sie z jedna czasteczka estru kwasu glioksalowego, np. estru etylowego, mozna uwazac produkt koncowy za ester etylo¬ wy kwasu bis-(-4-oksykumarynylo-#-)-octowego wedlug ponizszego wzoru reakcji:OH i • r—- co OH COOC2H* 1 ~~---0 - " oc —H20 / Spostrzezono ciekawe zjawisko przy ustala¬ niu temperatury topnienia. Surowy produkt kon¬ cowy posiada temperature topnienia 172—174°C.Przy przekrystalizowaniu spada ona do 153 — 154°C. Ten produkt o nizszej temperaturze top¬ nienia moze sie znowu zmienic na produkt o wyz¬ szej temperaturze topnienia. Zachowuje sie on jak slaby kwas i rozpuszcza sie w roztworze kwasnego weglanu sodu oraz w roztworach wo¬ dorotlenków potasowców, z tftórych mozna go z powrotem stracic. Obydwa produkty o róznych temperaturach topnienia sa chemicznie te same.Chodzi tu o rózne postacie tautomeryczne, któ¬ re przez przekrystalizowanie z odpowiednich roz¬ puszczalników moga byc przemieniane jedna w druga. Obydwa produkty sa fizjologicznie bar¬ dzo czynne. ¦ Przy doswiadczeniach na zwierzetach produkt wedlug wynalazku zachowuje sie jak nastepuje.Jezeli zadac królikowi doustnie 5 mg na kaz¬ dy kg jego wagi, to juz po uplywie krótkiego cza¬ su ustaje spadek prothrombiny krwi, osiagajac szczyt po 18 godzinach, przy czym miano w po¬ równaniu do zwyklej krwi (wedlug Quick'a) wa¬ ha sie miedzy 25 — 33 uplywie okolo 30 godzin* poziom prothrombiny jest znów przywrócony.Badania histologiczne narzadów nie wykaza¬ ly zadnych, zmian, jedynie stwierdzono zmagazy¬ nowanie glikogenu w tkance watroby. Zwlaszcza nie zauwazono uszkodzen naczyn wloskowatych nawet po dlugo trwajacym stosowaniu, co sie zdarza przy stosowaniu metylenobisoksykuma- ryny.Przyklad. 7 g kwasu benzote£ronowego rozpieszcza sie w 750 cm3 gotujacej sie wody i nastepnie dodaje 7 g estru etylowego kwasu glio- ksalowego. Po krótkim czasie ciecz metnieje i stopniowo wydziela sie bialy osad estru etylowe- jgo kwasu bis(-4-oksykumarynylo-#-)-octowego.Osad ten odsacza sie i suszy w prózni. Tempera- tura topnienia wynosi 172 ¦— 173°C. Po przekry¬ stalizowaniu z metanolu temperatura topnienia zmienia sie na 153 — 154°C.Produkt surowy wylugowuje sie za pomoca roztworu kwasnego weglanu, sodu^ saczy przez wegiel zwierzecy, straca kwasem solnym i' prze- krystalizowuje z metanolu. Temperatura topnie¬ nia wynosi 153 — 154°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnej kwasu benzo- tetronowego, znamienny tym, ze kwas benzote- tronowy sprzega sie z estrem kwasu glioksalo- wego przy stosowaniu rozpuszczalników, np. wody. Spojene Farmaceuticke Zavody harodni podnik Zastepca: inz. Jerzy Hanke rzecznik patentowy PL