PL27930B1 - Sposób wytwarzania trzeciorzedowych alkoholi szeregu cyklo- pentano - wielohydro - fenantrenowego. - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania trzeciorzedowych alkoholi szeregu cyklopentano - wielohydro - fe¬ nantrenowego, w których trzeciorzedowa grupa alkoholowa znajduje sie w pier¬ scieniu cyklo - pentanowym. Sposób we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze na na¬ sycone albo nienasycone zwiazki szeregu cyklopentano - wielohydro - fenantreno¬ wego, które w pierscieniu cyklopentano- wym zawieraja grupe ketonowa, dziala sie acetylenem celowo w obecnosci metalu £o- tasowcowego, jak sodu, litu itd., albo zwiazków potasowoowych, jak amidków potasowcowych, alkoholanów i substancji podobnych, a wytworzony przy tym zwia¬ zek etinylowy ewentualnie uwodornia sie na odpowiedni zwiazek mniej lub bardziej nasycony.Jako materialy wyjsciowe do wykony¬ wania sposobu niniejszego stosuje sie np. hormony jajnikowe, estron, ekwilenine i ekwiline, androsteron, dehydro - androste- ron oraz ich izomery i inne zwiazki szere¬ gu cyklopentano - wielohydro - fenantre¬ nowego, Zamiast acetylenu mozna równiez stosowac acetyleny podstawione. Otrzymu¬ je sie wówczas alkohole trzeciorzedowe zodpowiednio dluzszym lancuchem bocz¬ nym. Do wyjasnienia wynalazku sluza na¬ stepujace wzory, odtwarzajace tytulem CH, O przykladu przemiane estronu w etylo - dwuhydro - estron.Cff, OH \/ C = CH H°~\/\/ estron HO- /\/\/ etinylo-dwuhydro- -estron CH3 OH \//CH2~CH3 ~\ H0- etylo-dwuhydró- -estron Produkty, wytworzone zgodnie z wy¬ nalazkiem, wyrózniaja sie duza aktywnos¬ cia fizjologiczna, która w wielu przypad¬ kach znacznie przewyzsza aktywnosc fi¬ zjologiczna materialów wyjsciowych, albo tez mozna je stosowac jako produkty po¬ srednie do wytwarzania innych fizjolo¬ gicznie cennych zwiazków. Do wyjasnienia niniejszego wynalazku sluza przyklady nastepujace.Przyklad Lig octanu estronu rozpu¬ szcza sie w 100 cm3 absolutnego eteru i wprowadza w reakcje z nadmiarem amid* ku sodowego, to jest z iloscia wieksza niz to wypada z rachunku w stosunku do 1 mola estronu. Nastepnie do roztworu eterowego w ciagu kilku godzin wprowa¬ dza sie acetylen dopóty, az ustanie po* chlanianie, po czym produkt reakcji roz- klada sie woda i otrzynianA mieszanine re¬ akcyjna wyciaga sie eterem. Z eterowego roztworu nie zmieniony material wyjscio¬ wy, zawierajacy jeszcze grupe ketonowa, wydziela sie za pomoca odczynników na ketony, Pozostaly octan etinylo - dwuhy¬ dro - estronu przeprowadza sie nastepnie przez uwodornianie, np. w obecnosci kata¬ lizatorów platynowych lub podobnych, w odpowiedni octan etylo - dwuhydro - e- stronu.Przyklad IL 1 g androsteronu wpro¬ wadza sie w reakcje z acetylenem w obec¬ nosci amidku sodowego w taki sam sposób, jak w przykladzie L Po przeróbce analo¬ gicznej do przeróbki, podanej w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie etinylo - androstan* dioL Przyklad IIL Do 100 g zawiesiny ben- - 3 -zenowej amidku sodowego, zawierajacej 0,7 g amidku sodowego, dodaje sie roztwór 5 g octanu dehydro - androsteronu. Na¬ stepnie, mieszajac wprowadza sie w tem¬ peraturze pokojowej acetylen dopóty, az zostanie wywiazana ilosc amoniaku, odpo¬ wiadajaca ilosci teoretycznej, co nastepuje po uplywie okolo 42 godzin. Mieszanine reakcyjna miesza sie z woda i zakwasza kwasem siarkowym, nastepnie oddziela sie warstwe benzenowa, przemywa woda, przesacza i odparowuje do sucha w prózni.Otrzymuje sie 5,6 g przewaznie krystalicz¬ nej pozostalosci.Pozostalosc te w celu oczyszczenia wy¬ ciaga sie 300 cm3 0,1 normalnego alkoholo¬ wego roztworu azotanu srebrowego. Przez dodanie 400 cm3 eteru straca sie bialy osad kleisty, bedacy sola srebrowa jedno- octanu etinylo - androstendiolu. Osad ten odsacza sie, przemywa eterem, nastepnie ponownie zawiesza w eterze i mocno wstrzasa z 4-normalnym kwasem solnym albo z roztworem cyjanku potasu. Dzieki temu sól srebrowa ulega rozkladowi z wy¬ dzieleniem chlorku srebrowego wzglednie z wytworzeniem roztworu kompleksowego cyjanku potasowo - srebrowego. Roztwór eterowy przesacza sie, przemywa woda i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie w ten sposób okolo 0,8 g nieco zóltawej krysta¬ licznej pozostalosci o nieostrym punkcie topnienia, której sklad odpowiada oczeki¬ wanemu wzorowi C2^H320^9 który odpo¬ wiada jedno - octanowi etinylo - andro- stendiolu.Przyklad IV. Do 30,6 g zawiesiny a- midku sodowego w benzenie, zawierajacej 2,7 g stalego amidku sodowego, dodaje sie powoli 11,07 g octanu androstenolonu w 50 cm3 benzenu wstrzasajac i jednoczesnie przepuszczajac oczyszczony acetylen.Acetylen przepuszcza sie jeszcze w ciagu 24 godzin, a nastepnie rozklada sie rozcienczonym kwasem octowym (1 : 1)< Roztwór reakcyjny wyciaga sie eterem i przemywa wyciag eterowy / - normalnym roztworem wodorotlenku potasowca i wo¬ da. Wyciag eterowy po wysuszeniu odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc w roztworze alko¬ holowym wprowadza sie w reakcje z se- mi - karbazydem; otrzymuje sie przy tym 4,8 g semi - karbazonu octanu androste¬ nolonu o punkcie topnienia 288°C. Lug macierzysty po straceniu semikarbazonu zadaje sie eterem, eter przemywa sie wo¬ da i suszy. Z eteru jako pozostalosc otrzy¬ muje sie jedno - octan etinylo - andro- stendiolu, który po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje punkt topnienia 173°C Wydajnosc wynosi 5,5 g.Przyklad V. W celu wytworzenia ace- tylenku jedno - sodowego rozpuszcza sie 3,5 g sodu w okolo 200 cm3 cieklego amo¬ niaku chlodzac dwutlenkiem wegla (w'po¬ staci sniegu) i acetonem. Do ciemno ble¬ kitnego roztworu wprowadza sie acetylen, az do zaniku barwy blekitnej. Nastepnie usuwa sie mieszanine oziebiajaca i miesza¬ jac dodaje sie roztwór 5 g dehydro - an- drosteronu w 50 cm3 benzenu i 150 cm3 eteru. Miesza sie jeszcze w ciagu 15 go¬ dzin, przy czym uchodzi amoniak. Po uplywie tego czasu wylewa sie mase re¬ akcyjna na lód, wyciaga eterem oraz prze¬ mywa eter rozcienczonym kwasem siar¬ kowym i woda. Pozostalosc po odparo¬ waniu eteru rozpuszcza sie w metanolu i dodaje 3 g octanu semikarbazydu w meta¬ nolu, po czym ogrzewa sie w ciagu godzi¬ ny do slabego Wrzenia, a nastepnie odsa¬ cza wydzielony semikarbazon. Semikarba- zonowy lug macierzysty wylewa sie do wo¬ dy i wyciaga eterem, eter przemywa sie soda oraz woda i po wysuszeniu odparo¬ wuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymany acetylenowy zwia¬ zek dehydroandrosteronu topnieje w tem¬ peraturze 239(C.Przyklad VI. Do 1,65 g sodu w posta¬ ci drutu i 20 cma bezwodnego eteru wkra* pla sie w ciagu 15 minut 7,32 g fenylo - ar — 3 -oetylenu w 20 cm3 eteru. Przy slabym ogrzewaniu powstaje fenylo - acetylenek sodowy, Po uplywie % godziny ciagle mie¬ szajac i oziebiajac lodem dodaje sie 7,9 g octanu androstenolonu, rozpuszczonego w 20 cm3 benzenu. Po 16 godzinnym miesza¬ niu mase reakcyjna wylewa sie na lód i wyciaga produkt reakcji eterem. Eter prze¬ mywa sie kwasem i woda, a po wysuszeniu siarczanem magnezu odparowuje sie. Po¬ zostalosc w celu usuniecia nie zmienionego fenylo - acetylenu ogrzewa sie w ciagu dluzszego czasu w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 2 mm. Nastepnie rozpusz¬ cza sie mase te w metanolu i ogrzewa z roztworem 3 g octanu semikarbazydu w metanolu w ciagu godziny do slabego wrzenia, po czym wytraca sie 1,5 g semi- karbazonu. Lug macierzysty, pozostaly po wytraconym semikarbazonie, wylewa sie do wody i wyciaga eterem. Pozostalosc po oddestylowaniu eteru krystalizuje sie z mieszaniny cykloheksanu z heksanem. O- trzymany produkt wykazuje punkt topnie¬ nia 161 -— 166°C i stanowi mieszanine 3 - - acetoksy - 17 - oksy- oraz 3,17 - dwu - - oksy - 17 - fenylo - etinylo - androstenu.Przez zacetylowanie otrzymuje sie z pro¬ duktu tego czysty zwiazek 3 - acetoksy.W tym celu 1 g tej mieszaniny, rozpu¬ szczony w 20 cm3 pirydyny i zadany 10 cm3 bezwodnika octowego, pozostawia sie w ciagu 24 godzin w niskiej temperatu¬ rze. Nastepnie rozpuszcza sie produkt w eterze i przemywa eter kwasem siarko¬ wym, lugiem i woda. Po wysuszeniu siar¬ czanem magnezu odparowuje sie eter, a pozostalosc krystalizuje sie z heksanu.Otrzymuje sie czysty 3 - acetoksy - 17 - - oksy - 17 - fenylo - etinylo - androsten o punkcie topnienia 144°C.Przyklad VII. 10 g octanu trans - an- drosteronu rozpuszcza sie w benzenie i wstrzasajac dodaje sie do benzenowej za¬ wiesiny amidku sodowego. W ciagu 30 go¬ dzin przepuszcza sie acetylen i rozklada nastepnie nadmiar amidku sodowego roz* cienczonym kwasem octowym. Nastepnie mase reakcyjna wyciaga sie eterem^ prze* mywa eter rozcienczonym kwasem siarko* wym i woda. Pozostalosc po oddestylowac niu eteru przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu. Otrzymuje sie 3 - acetoksy - 17 - - oksy - 17 - etinylo - androstan o punkefe topnienia 205°C.Przyklad VIII. W okolo 250 cm3 ciek¬ lego amoniaku (ziebionego lodem i aceto¬ nem) rozpuszcza sie okolo 7*5 g potasu i do roztworu dopóty wprowadza sie acefy* len, az zniknie blekitna barwa (w ciagu okolo 3 godzin). Nastepnie dodaje sie po¬ woli roztwór wzglednie zawiesine 3 g estro- nu w 150 cm3 benzenu i 50 cm3 eteru. Wów¬ czas usuwa sie mieszanine oziebiajaca, po¬ zostawia mase reakcyjna w spokoju mniej wiecej w ciagu 2 godzin, po czym miesza sie roztwór w ciagu nocy. Nastepnie za* daje sie roztwór reakcyjny lodem i woda, zakwasza kwasem siarkowym do reakcji kwasnej wobec papierka kongo i wstrzasa roztwór pieciokrotnie z eterem. Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie dwukrotnie woda, jednokrotnie 5%-owym roztworem sody i znowu woda dopóty, az woda plucz- na bedzie miala odczyn obojetny, nastep¬ nie odparowuje sie eter, pozostalosc roz* puszcza w malej ilosci metanolu i rozcien¬ cza woda. Wydzielony produkt przekryc stalizowuje sie z wodnego metanolu. Wy* dajnosc wynosi 2,77 g. Tak otrzymany 17 - - etinylo - oestradiol 1 - 3,17 topnieje w temperaturze 142 — 144°C.Przyklad IX. 1 g izo - androsteronu traktuje sie acetylenem w sposób opisany w przykladzie I i przerabia dalej, jak w tym przykladzie. Otrzymuje sie przy tym 17 - etinylo - izo - androstandiol - 3,17 o punkcie topnienia 257aC. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe, 1. Sposób wytwarzania trzeciorzedo¬ wych alkoholi szeregu cyklo - pentano - _ 4 —» wielohydro - fenantrenowego, znamien¬ ny tym, ze na nasycone albo nienasycone zwiazki szeregu cyklo - pentano - wielo¬ hydro - fenantrenowego, zawierajace w pierscieniu cyklopentanowym grupe keto¬ nowa, dziala sie acetylenem wzglednie a- cetylenami podstawionymi, najlepiej w obecnosci metalu potasowcowego, jak sodu, litu itd., albo zwiazków potasowcowych, jak amidków potasowcowych, alkoholanów itd., a wytworzony przy tym zwiazek eti- nylowy ewentualnie uwodornia sie na od¬ powiedni zwiazek mniej lub bardziej na¬ sycony.
2. 2. Sposób wedlug zastrz, i, znamien¬ ny tym, ze jako skladniki, biorace udzial w reakcji, stosuje sie estron i aoetylon,
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamien¬ ny tym, ze jako skladniki, biorace udzial w reakcji, stosuje sie ketony szeregu an- drostanu, jak np. androsteron, dehydro - - androsteron lub substancje podobne, i acetylen. Schering-Kahlbaum A. G. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL