PL249556B1

PL249556B1 - Pochodna kwasu 3-ureidopropanowego i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number: PL249556B1
Application number: PL451305A
Authority: PL
Inventors: Mariola Koszytkowska-Stawińska; Ewa Mironiuk-Puchalska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2025-02-25
Filing date: 2025-02-25
Publication date: 2026-05-11
Also published as: PL451305A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest pochodna kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik prop-2-yn-1-ylowy albo podstawnik 2-azydoetylowy. Ponadto przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania wymienionych związków o wzorze ogólnym 1, charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie R-podstawiony 5,6-dihydrouracyl rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się wodnym roztworem wodorotlenku choliny, w ilości równomolowej w stosunku do R-podstawionego 5,6-dihydrouracylu, otrzymując roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny, a w drugim etapie roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując związek o wzorze ogólnym 1.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są związki stanowiące pochodną kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik o wzorze 2 albo podstawnik o wzorze 3. Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania wymienionych związków, które znajdują zastosowanie w syntezie organicznej np. typu „click chemistry” jako elementy strukturalne wykorzystywane do nadawania docelowym molekułom specyficznych właściwości fizykochemicznych, np. zwiększonej rozpuszczalności w wodzie, zdolności do efektywnego oddziaływania z białkiem receptorowym lub zwiększonej zdolności do wywierania zamierzonego efektu terapeutycznego.

Znane są sposoby otrzymywania pochodnych kwasu 3-ureidopropanowego przez działanie pierwszo- lub drugorzędowej aminy na ester /V-(4-nitrofenyloksykarbonylo)-beta-alaniny (Mehrotra, Μ. M. i in. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1103-1107), ester /V-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-beta-alaniny (Han, C.; Porco Jr., J. Org. Lett. 2007, 9, 1517-1520) lub ester kwasu 3-izocyjanianopropanowego (Lallemand, B. i in. J. Med. Chem. 2011,54, 6501-6513).

Znane są również sposoby polegające na działaniu estru beta-alaniny na izocyjanian alkilu lub arylu (Macnevin, C. J. i in. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18, 7275-7282) lub na /V-podstawiony-1/7-imidazolo-1-karboksamid (Rajabi, N. i in. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14836-14841).

Wymienione sposoby są wieloetapowe, ponieważ poza reakcją zasadniczą wymagają również dodatkowej reakcji hydrolizy estru docelowej pochodnej kwasu 3-ureidopropanowego i/albo odbezpieczania innych grup funkcyjnych w cząsteczce docelowego produktu. Konieczność przeprowadzenia dodatkowych etapów syntezy organicznej powoduje zwiększenie kosztów syntezy i zwiększenie zużycia energii, a także powoduje zwiększenie wpływu przemysłu chemicznego na środowisko naturalne.

Ponadto znany jest sposób polegający na reakcji pochodnych 5,6-dihydrouracylu z wodorotlenkiem sodu (Price, N. P. J. i in. J. Antibiot. 2017, 70, 1122-1128), wodorotlenkiem litu (Kortum, S. W. i in. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5919-5923), wodorotlenkiem potasu (Hajra, S. i in. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 9217-9225), wodorotlenkiem baru (Kondo, Y.; Witkop, B. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91,5264-5270), bądź trimetylosilanolanem potasu (W02003072539A1). Sposoby te są źródłem odpadów metali alkalicznych lub baru. Utylizacja odpadów chemicznych w postaci soli metali alkalicznych jest bardzo trudna, tj. energochłonna i kosztochłonna z powodu niskiej temperatury topnienia sodu metalicznego. Związki baru (z wyjątkiem siarczanu baru) są klasyfikowane jako związki szkodliwe o możliwym działaniu na układ sercowo-naczyniowy pracowników (wartość NDS - najniższe dopuszczalne stężenie baru w powietrzu - dla baru i jego związków rozpuszczalnych wynosi 0,5 mg Ba/m³; Sapota, A.; Skrzypińska-Gawrysiak, M. Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2006, 1,39-64).

Nieoczekiwanie okazało się, że użyteczne pochodne kwasu 3-ureidopropanowego można otrzymać sposobem pozbawionym wielu niedogodności znanych ze stanu techniki.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze ogólnym 1

gdzie R oznacza podstawnik o wzorze 2

wzór 2 albo podstawnik o wzorze 3

wzór 3

PL 249556 Β1

Drugim aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnej kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze ogólnym 1,

gdzie R oznacza podstawnik o wzorze 2

wzór 2 albo podstawnik o wzorze 3

wzór 3 charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie związek o wzorze ogólnym 4

wzór 4 w którym R oznacza podstawnik o wzorze 2 albo podstawnik o wzorze 3 rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się wodnym roztworem wodorotlenku choliny o wzorze 5

w ilości równomolowej w stosunku do związku o wzorze ogólnym 4, a w drugim etapie roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując związek o wzorze ogólnym 1.

Korzystnie, pierwszy etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Korzystnie, drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Korzystnie, pierwszy i drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Korzystnie, w pierwszym etapie po dodaniu wodnego roztworu wodorotlenku choliny, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 75 min.

Korzystnie, w pierwszym etapie uzyskany roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny poddaje się liofilizacji, uzyskując R-podstawiony 3-ureidopropanian choliny.

Zaletami sposobu według wynalazku jest krótki czas reakcji, która korzystnie zachodzi w temperaturze pokojowej, w nieskomplikowanej technicznie aparaturze, a docelowa pochodna o wzorze ogólnym 1 po wydzieleniu z jej soli z choliną nie wymaga dalszego oczyszczania, ponieważ charakteryzuje się dużą czystością. Żywica jonowymienna o charakterze kwasowym użyta w sposobie wg wynalazku nie stanowi odpadu, ponieważ po przemyciu wodą może stanowić źródło choliny, np. do otrzymywania soli choliny i kwasów karboksylowych (jak opisano w zgłoszeniu US3522296A) lub soli choliny i kwasu mineralnego.

Określenie „temperatura pokojowa” stosowane w niniejszym opisie oznacza temperaturę otoczenia, w której realizacja sposobu nie wymaga ogrzewania albo chłodzenia środowiska reakcji. W szczególności określenie „temperatura pokojowa” oznacza temperaturę w zakresie od 10°C do 40°C albo 15°C do 30°C, np. około 25°C albo około 20°C.

Sposób otrzymania związków według wynalazku został objaśniony w przykładach realizacji.

Przykład 1

Otrzymywanie 3-(prop-2-yn-1-ylo)-5,6-dihydrouracylu o wzorze ogólnym 4, gdzie R oznacza podstawnik o wzorze 2

Mieszaninę 5,6-dihydrouracylu (1,0 g, 8,8 mmol), DMF (8 cm³) i węglanu potasu (1,21 g, 8,8 mmol) miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 min. i dodaje bromek propargilu (80% roztwór w toluenie, 1,0 g, 8,8 mmol, 976 μL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 48 godzin i dodaje wodę (40 cm³). Roztwór ekstrahuje się octanem etylu (10 x 20 cm³). Połączone ekstrakty suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Środek suszący odsącza się, a lotne składniki przesączu oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość krystalizuje się z mieszaniny cykloheksanoctan etylu (1/1, v/v). Otrzymuje się 3-(prop-2-yn-1-ylo)-5,6-dihydrouracyl w postaci białego ciała stałego (566 mg, 42%). Lotne składniki ługu pokrystalicznego oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (cykloheksan-octan etylu; 1/1, v/v). Otrzymuje się 3-(prop-2-yn-1-ylo)-5,6-dihydrouracyl (224 mg, 17%) i 1,3-di(prop-2-yn-1-yl)-5,6-dihydrouracyl w postaci bezbarwnego oleju (316 mg, 38%). 3-(Prop-2-yn-1-ylo)-5,6-dihydrouracyl: ¹H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 5,61 (s, 1H), 4,54 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,17 (t, J = 2,4 Hz, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 169,27, 152,95, 80,20, 72,37, 34,10, 30,89, 28,61. 1,3-Di(prop-2-yn-1-yl)-5,6-dihydrouracyl: 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ 4,54 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 168,50, 152,12, 79,93, 78,73, 75,02, 72,66, 39,77, 36,75, 30,73, 29,51.

Przykład 2

Otrzymywanie kwasu 3-(3-(prop-2-yn-1-ylo)ureido)propanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 2

Do roztworu 3-(prop-2-yn-1-ylo)-5,6-dihydrouracylu o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 2 (205 mg, 1,4 mmol) w wodzie (4,3 cm³) dodaje się roztwór wodorotlenku choliny w wodzie (45%, 338 μL) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku wyjściowego 3-(prop-2-yn-1-ylo)-5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (eluent: chloroform : metanol, 90:10, v/v; wywoływacz: aldehyd 2,4-dimetoksybenzoesowy, etanol, kwas octowy, kwas siarkowy; odpowiednio 4,5 g : 135 cm³ : 1,5 cm³ : 5 cm³; płytkę wygrzewa się w temperaturze 150°C przez 5 min.). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100-200 mesh, jakość analityczna; 10 cm³). Obecność kwasu 3-(3-(prop-2-yn-1-ylo)ureido)propanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Kwas 3-(3-(prop-2-yn-1-ylo)ureido)propanowy wydziela się metodą liofilizacji (213 mg, 93% spodziewanej masy, czystość 97,92% wg 1H QNMR, DMSO-d6, 600 MHz; białe ciało stałe). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 6,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 2H), 3,19 (td, J = 6,5 Hz, J = 5,9 Hz, 2H), 3,02 (td, J = 2,5, J = 1,8 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H). ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 173,31, 157,36, 72,50, 35,42, 34,83, 28,72.

Przykład 3

Otrzymywanie 3-(2-azydoetylo)-5,6-dihydrouracylu wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 3

Mieszaninę 5,6-dihydrouracylu (456 mg, 4 mmol), DMF (4 cm³), węglanu cezu (1,3 g, 4 mmol) i mesylanu 2-azydoetylu (660 mg, 4 mmol) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 48 godzin, chłodzi

PL 249556 Β1 do temperatury pokojowej i dodaje wodę (40 mL). Roztwór ekstrahuje się octanem etylu (10x10 cm³). Połączone ekstrakty suszy się bezwodnym siarczanem magnezu. Środek suszący odsącza się, a lotne składniki przesączu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (octan etylu-cykloheksan; 70/30, v/v). Otrzymuje się 3-(2-azydoetylo)-5,6-dihydrouracyl (464 mg, 70%). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) δ 7,85 (s, 1H), 3,83 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,20 (td, J = 6.8, 2,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H). ¹³C NMR (151 MHz, CDCb) δ 170,06, 153,59, 48,70, 38,11,34,17, 31,05.

Przykład 4

Otrzymywanie kwasu 3-(3-(2-azydoetylo)ureido)propanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 3

Do roztworu 3-(2-azydoetylo)-5,6-dihydrouracylu wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 3 (346 mg, 2 mmol) w wodzie (6 cm³) dodaje się roztwór wodorotlenku choliny w wodzie (45% wag., 577 μί) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku wyjściowego 3-(2-azydoetylo)-5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 2). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100-200 mesh, jakość analityczna; 10 cm³). Obecność kwasu 3-(3-(2-azydoetylo)-ureido)propanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Kwas 3-(3-(2-azydoetylo)ureido)propanowy wydziela się metodą liofilizacji (260 mg, 68% spodziewanej masy, czystość 95,77% wg ¹H QNMR, DMSO-cfe, 600 MHz; białe ciało stałe). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-c/₆) δ 12,17 (s, 1H), 6,18 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,19 (td, J = 6,5 Hz, J = 5,9 Hz, 2H), 3,16 (td, J = 5,9, J = 5,8 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H). ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-c/6) δ 173,29, 157,75, 50,90, 38,80, 35,34, 34,87.

Przykład 5

Zastosowanie w syntezie organicznej kwasu 3-(3-(prop-2-yn-1-ylo)ureido)propanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 2 - reakcja z 5-(azydometylo)uracylem.

wzór 6

Mieszaninę kwasu 3-(3-(prop-2-yn-1-ylo)ureido)propanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 2 (50 mg, 0,3 mmol), dwumetyloformamidu (1,5 ml), wody (1,5 ml), 5-(azydometylo)uracylu (51 mg), siarczanu miedzi (2 mg) i askorbinianu sodu (12 mg) zostawia się na mieszadle magnetycznym na 24 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemywa się wodą. Uzyskany osad suszy się na powietrzu. Po krystalizacji osadu z etanolu otrzymuje się kwas 3-(3-((1-((2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydropirymidyn-5-ylo)metylo)-7/7-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo)ureido)propanowy o wzorze 6 (86 mg, 85%). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) δ 7,82 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,60 (s, 2H, NH), 5,98 (s, 2H, NH), 5,12 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H).

Przykład 6

Zastosowanie w syntezie organicznej kwasu 3-(3-(2-azydoetylo)ureido)propanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 3 - reakcja z /V-(te/Y-butoksykarbonylo)-/V-(prop-2-yn-1-ylo)glicyną.

PL 249556 Β1

WZÓr 7

Mieszaninę kwasu 3-(3-(prop-2-yn-1-ylo)ureido)propanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 2 (50 mg, 0,25 mmol), /-butanolu (1,5 ml), wody (1,5 ml), /V-butoksykarbonylo-/V-propargiloglicyny (53 mg), siarczanu miedzi (8 mg) i askorbinianu sodu (10 mg) zostawia się na mieszadle magnetycznym na 24 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w minimalnej ilości wody i strąca metanolem. Wydzielony osad odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się kwas 3-(3-(2-(4-(((te/Y-butoksykarbonylo)(karboksymetylo)amino)metylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etylo)ureido)propanowy o wzorze 7 (63 mg, 61%). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) δ 7,52 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,36-4,23 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3,26-3,32 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,30-3,03 (m, 2H), 2,28 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze ogólnym (1)

gdzie R oznacza podstawnik o wzorze (2)

wzór 2 albo podstawnik o wzorze (3)

wzór 3
2. Sposób otrzymywania pochodnej kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze ogólnym (1),

wzór 1

PL 249556 Β1 gdzie R oznacza podstawnik o wzorze (2)

wzór 2 albo podstawnik o wzorze (3)

wzór 3 znamienny tym, że w pierwszym etapie związek o wzorze ogólnym (4)

wzór 4 w którym R oznacza podstawnik o wzorze (2) albo podstawnik o wzorze (3) rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się wodnym roztworem wodorotlenku choliny o wzorze (5)

_e ^0Hwzór 5 w ilości równomolowej w stosunku do związku o wzorze ogólnym (4), otrzymując roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny, a w drugim etapie roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując związek o wzorze ogólnym (1).
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pierwszy etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pierwszy i drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie po dodaniu wodnego roztworu wodorotlenku choliny, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 75 min.
7. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 2 do 6, znamienny tym, że w pierwszym etapie uzyskany roztwór R-podstawionego 3-ureidopropanianu choliny poddaje się liofilizacji, uzyskując R-podstawiony 3-ureidopropanian choliny.