PL243003B1 - Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora - Google Patents
Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora Download PDFInfo
- Publication number
- PL243003B1 PL243003B1 PL430174A PL43017419A PL243003B1 PL 243003 B1 PL243003 B1 PL 243003B1 PL 430174 A PL430174 A PL 430174A PL 43017419 A PL43017419 A PL 43017419A PL 243003 B1 PL243003 B1 PL 243003B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- block
- polymerization
- initiator
- pnipam
- substituent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 239000003999 initiator Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 101710141544 Allatotropin-related peptide Proteins 0.000 title claims abstract 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 53
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 33
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims description 27
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 title claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 120
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- SQZKNEFDRPEFEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-hydroxyethyl)propanamide Chemical compound CC(Cl)C(=O)NCCO SQZKNEFDRPEFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 40
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 31
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 16
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 7
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 claims description 6
- VMGSQCIDWAUGLQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis[2-(dimethylamino)ethyl]-n,n-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(CCN(C)C)CCN(C)C VMGSQCIDWAUGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 5
- OMOJUSASLFPNNB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-hydroxyethyl)propanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NCCO OMOJUSASLFPNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CQKANMYCDWXHEU-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-2-bromopropanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NCCN CQKANMYCDWXHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIEFBDOFBFVALM-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-2-chloropropanamide Chemical compound CC(Cl)C(=O)NCCN HIEFBDOFBFVALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- DTZKVZKYSZUBAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(Cl)C(Cl)=O DTZKVZKYSZUBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 10
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 238000012712 reversible addition−fragmentation chain-transfer polymerization Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 3
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZHGRUMIRATHIU-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C=C)=C1 JZHGRUMIRATHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEDJMOONZLUIMC-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-ethenylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=C)C=C1 QEDJMOONZLUIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- JLEJCNOTNLZCHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Cl JLEJCNOTNLZCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940094938 stannous 2-ethylhexanoate Drugs 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-M (S)-2-chloropropanoate Chemical compound C[C@H](Cl)C([O-])=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(Br)C([O-])=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical class C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012671 controlled radical polymerization: Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001482 poly(N-isopropylacrylamide) copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
- C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F2438/00—Living radical polymerisation
- C08F2438/01—Atom Transfer Radical Polymerization [ATRP] or reverse ATRP
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP posiadający grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, charakteryzujący się tym, że jest to inicjator dwufunkcyjny o wzorze, który zawiera co najmniej dwie grupy funkcyjne przedzielone ugrupowaniem węglowodorowym Y, gdzie pierwsza grupa funkcyjna posiada podstawnik aktywny X, a druga grupa funkcyjna posiada grupę zabezpieczającą Z, którą można chemicznie modyfikować, takim samym lub innym podstawnikiem niż podstawnik aktywny X występujący w pierwszej grupie funkcyjnej. Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania inicjatora 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamidu, NCPAE, znamienny tym, że etanoloaminę poddaje się reakcji acylowania za pomocą chlorku 2-chloropropionylu w obecności trietyloaminy (TEA), przy czym reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, a pożądany związek otrzymuje się z wydajnością około 90%.
Description
Przedmiotem wynalazku jest inicjator kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu ATRP (ang. Atom Transfer Radical Polimerization) do otrzymywania niskodyspersyjnych homopolimerów ikopolimerów blokowych, w tym homopolimerów i kopolimerów termowrażliwych, sposób jego syntezy, a także zastosowanie tego inicjatora w reakcjach polimeryzacji.
Znane są polimery termowrażliwe, czyli takie, które wykazują zmianę właściwości chemicznych i fizycznych w określonej temperaturze (definiowanej jako temperatura przejścia fazowego, TPF) [ Prog. Polym. Sci. 32 (2007) 1205]. Jednym z najintensywniej badanych polimerów termowrażliwych jest poli(N-izopropyloakryloamid) PNIPAM, ponieważ jest biokompatybilny, a TPF tego polimeru jest bliska temperaturze ludzkiego ciała. Sprawia to, że materiały zawierające PNIPAM mogą znaleźć wie le zastosowań medycznych między innymi jako nośniki do kontrolowanego uwalniania leków, materiały bazowe w inżynierii tkankowej, oraz nowe nośniki w terapiach genowych [ Polymers, 3 (2011) 1215].
Znany jest kopolimer blokowy złożony z bloku poli(N-izopropyloakryloamidu) PNIPAM i bloku poli(styrenu) PS, PNIPAM- block-PS, którego makrocząsteczki wykazują jednocześnie termowrażliwość ze względu na obecność bloku PNIPAM, oraz amfifilowość ze względu na obecność dwóch fragmentów o przeciwnym powinowactwie do wody: hydrofilowego bloku PNIPAM oraz hydrofobowego bloku PS. Dzięki takiej budowie, kopolimery PNIPAM- block-PS mają zdolność do samoorganizacji w termowrażliwe nanostruktury takie jak micele, odwrócone micele, liposomy i inne. Układy tego typu mogą być z powodzeniem stosowane do kontrolowanego uwalniania leków i do innych celów biomedycznych [Prog. Polym. Sci., 34 (2009) 893]. Ze względu na szerokie zastosowanie PS jako materiału biokompatybilnego w hodowlach komórkowych, kopolimery PNIPAM- block-PS mogą znaleźć również zastosowania w tej dziedzinie.
Znane są metody kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej CRP (ang. Controlled Radical Polymerization) pozwalające uzyskiwać niskodyspersyjne homopolimery, a także kopolimery o wąskich rozrzutach mas cząsteczkowych i dobrze zdefiniowanej architekturze, tj. kopolimery blokowe, gradientowe, gwiaździste [Polimery, 56 (2011) 427; „Progress in Controlled Radical Polymerization: Mechanisms and Techniques American Chemical Society (2012)]. Do najważniejszych technik stosowanych w polimeryzacji CRP należą polimeryzacja z zastosowaniem trwałego wolnego rodnika SFRP (ang. Stable Free Radical Polymerization), polimeryzacja z odwracalnym addycyjno-fragmentacyjnym przeniesieniem łańcucha RAFT (ang. Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerization) oraz polimeryzacja z przeniesieniem atomu ATRP (ang. Atom Transfer Radical Polymerization) [Prog. Polym. Sci. 38 (2013) 63; Polym. Chem. 9 (2018) 2532; Chem. Rev. 101 (2001) 2921]. Wśród nich, polimeryzacja ATRP jest szczególnie korzystna ze względu na jej możliwość zastosowania dla szerokiej grupy monomerów oraz możliwość uzyskiwania polimerów o bardzo wąskim rozrzucie mas cząsteczkowych (współczynnik polidyspersji PDI poniżej 1,5), jak również kopolimerów o zaplanowanej arc hitekturze tj. m.in. kopolimery blokowe.
Znana jest metoda polimeryzacji ARGET ATRP (ang. Activators Regenerated by Electron Transfer Atom Transfer Radical Polymerization) będąca modyfikacją metody ATRP i pozwalająca kontrolować polimeryzację z użyciem niewielkiego stężenia kompleksu katalitycznego, rzędu kilku ppm. Dzięki temu, uzyskane homopolimery i kopolimery nie wymagają pracochłonnej procedury oczyszczania z użytych materiałów katalitycznych [Chem. Rev. 101 (2001) 2921].
Znane jest zastosowanie polimeryzacji ATRP w otrzymywaniu PNIPAM z użyciem 2-chloropropionianu metylu lub 2-bromo izomaślanu fluoresceiny jako inicjatora polimeryzacji, oraz kompleksów katalitycznych Cu(l)X/L zawierających chlorowcowe sole miedzi(l) i ligandy L takie jak tri[(2-dimetyloamino)etylo]amina (MesTREN) i 1,1,4,7,7-pentametylodietylenotriamina (PMDETA), gdzie reakcję prowadzi się zwykle w rozpuszczalnikach typu izopropanol, n-propanol, metanol, etanol, dimetyloformamid (DMF), mieszanina DMF z wodą lub mieszanina dimetylosulfotlenku z wodą [Macrom. Rapid Comm. 25 (2004) 559; Polymer Bulletin 59 (2007) 195; Macromolecules 38 (2005) 5937]. Najwęższy rozrzut mas cząsteczkowych i najwyższe stopnie konwersji monomeru uzyskuje się przy zastosowaniu izopropanolu jako rozpuszczalnika, MesTREN jako liganda kompleksującego i 2-chloropropionianu metylu jako inicjatora [ Macromolecules, 38 (2005) 5937], Niestety, zastosowanie 2-chloropropionianu metylu jako inicjatora polimeryzacji ATRP nie pozwala na dalszą modyfikację uzyskanego łańcucha polimerowego ze względu na brak możliwości modyfikacji grupy końcowej, umożliwiającej nadbudowanie drugiego bloku w tej samej cząsteczce; który zbudowany byłby z monomeru o mniejszej aktywności w ATRP niż NIPAM np. styrenu.
PL 243003 Β1
Wybór właściwego inicjatora reakcji ATRP jest kluczowy dla osiągnięcia satysfakcjonujących rezultatów. W przeciwieństwie do klasycznej polimeryzacji rodnikowej, inicjator R-X nie tylko jest źródłem rodnika inicjującego R* (alkilowego lub alkiloaromatycznego), ale również terminalnej grupy kończącej łańcuch polimerowy - rodnika X* (zwykle atomu chloru lub bromu, rzadziej jodu) [Próg. Polym. Sci. 38 (2013) 63]. Atom terminalny (X) powinien być szybko i selektywnie przenoszony pomiędzy aktywną (wzrastającą) i nieaktywną (uśpioną) formą łańcucha polimerowego zgodnie z poniższym schematem:
R-X * Cu(I)X/L^^=~R· + Cu(Il)X/L
INICJACJA
M
Ρ-Χ * Cu(I)X/L ' P- ♦ Cu(Il)X/L forma forma nieaktywna aktywna
gdzie Cu(l)X/L to kompleks katalityczny, M to monomer, P to polimer.
Metoda polimeryzacji ARGET ATRP opiera się na stałej regeneracji kompleksu katalitycznego Cu(l)X/L przez czynnik redukujący, którego ilość jest znacznie większa niż ilość inicjatora w środowisku reakcji. Zastosowanie nadmiaru reduktora pozwala na zmniejszenie stężenia kompleksu katalitycznego, daje również możliwość prowadzenia polimeryzacji w obecności niewielkiej ilości tlenu, dzięki czemu, tlen nie musi być całkowicie usuwany z układu polimeryzacyjnego. Ponadto, uzyskane kopolimery nie wymagają oczyszczania z użytych materiałów katalitycznych (zawartość kompleksu katalitycznego w kopolimerze jest zwykle na poziomie kilku ppm), co znacząco upraszcza syntezę [Langmuir 23 (2007) 4528],
Znane jest, zastosowanie chloropochodnych estrów kwasu propionowego jako inicjatorów polimeryzacji ATRP monomerów aktywnych takich jak NIPAM. Pozwala to uzyskać na tyle dużą szybkość tego procesu, aby w temperaturze pokojowej w czasie kilku godzin uzyskać stopień konwersji monomeru wyższy niż 70%, zachowując przy tym dobrą kontrolę długości łańcuchów polimerowych i stopnia ich polidyspersji. W przypadku zastosowania bromopochodnych, szybkość reakcji jest zbyt duża, co skutkuje niekontrolowaną terminacją łańcuchów polimerowych i uzyskiwaniem materiału polidyspersyjnego. Z kolei w przypadku monomerów mniej aktywnych, takich jak styren, inicjowanie ATRP za pomocą chloropochodnych jest nieefektywne lub w ogóle nie zachodzi [Macromolecules 45 (2012) 4015]. Przyczyną jest najprawdopodobniej znacznie większa energia wiązania pomiędzy atomem chloru i łańcuchem polimerowym zakończonym styrenem niż energia wiązania pomiędzy atomem chloru i łańcuchem polimerowym zakończonym NIPAM. Układ katalityczny nie jest wstanie przenieść atomu chloru i utworzyć formy aktywnej polimeru zdolnej d propagacji. Dlatego, do inicjowania polimeryzacji ATRP mniej aktywnych monomerów, takich jak styren, konieczne jest stosowanie bardziej aktywnych bromopochodnych zamiast chloropochodnych.
Znana jest metoda otrzymywania kopolimerów blokowych typu PNIPAM-ó/ock-PS z wykorzystaniem polimeryzacji RAFT, w których oba bloki połączone są w sposób bezpośredni (bez molekularnego łącznika) [Macromol. Rapid Commun. 33 (2012) 534; J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., 46 (2008) 5093]. Znane są również metody otrzymywania kopolimerów typu PS-ó/ock-PNIPAM, w których oba bloki połączone są w odwrotnej kolejności, z wykorzystaniem polimeryzacji RAFT [Polymer, 45 (2004) 3643; Colloid, Polym. Sci., 286 (2008) 1079; Macromolecules, 38 (2005) 909]. Polimery uzyskiwane metodą RAFT zbudowane są z cząsteczek zakończonych ugrupowaniem ditiokarboksylanowym S=C(Z)S-, co może powodować brak ich biokompatybilności, przez co zastosowania biomedyczne takich materiałów mogą być bardzo ograniczone.
Znana jest metoda syntezy kopolimeru PNIPAM-ó/ock-PS na podłożu krzemowym z zastosowaniem polimeryzacji ATRP [Langmuir, 26 (2010) 8582]. Modyfikacja powierzchni krzemu sprawia, że uzyskuje ona biokompatybilność, między innymi dobrą kompatybilność z krwią, oraz właściwości doskonałego podłoża dla hodowli, komórkowych [Langmuir, 26 (2010) 8582]. Metoda tą zakłada nadbudowanie bloku PS na wcześniej otrzymanym bloku PNIPAM zakotwiczonym na powierzchni krzemu. Wiąże się
PL 243003 Β1 to z koniecznością zastosowania bromowego inicjatora reakcji w całym procesie, aby możliwe było nadbudowanie bloku, PS na bloku PNIPAM. Niestety, zmniejsza to kontrolę nad polimeryzacją bloku PNIPAM i skutkuje uzyskaniem kopolimeru PNIPAM-ó/ock-PS o dużym współczynniku, polidyspersji i zanieczyszczonego łańcuchami PNIPAM, które uległy niekontrolowanej terminacji pierwszym etapie syntezy.
Istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na opracowanie metody polimeryzacji, która pozwoliłaby w prosty, szybki i kontrolowany sposób otrzymywać kopolimery blokowe typu BLOK1-ó/ockBLOK2, przykładowo PNIPAM-ó/ock-PS, o niskim współczynniku polidyspersji, dużej czystości i dobrym zdefiniowaniu struktury obu bloków.
Istota wynalazku
Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, posiadający grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, charakteryzuje się tym, że jest to inicjator dwufunkcyjny o wzorze
Y= -R X= -Cl, -Br, -I
Z = -OH, -nh2, -nhp, -cooh, -n„ ncs, nco
P-grupa zabezpieczająca,-R - grupa alkilowa, arylowa lub alWloarylowa zawiera co najmniej dwie grupy funkcyjne przedzielone ugrupowaniem węglowodorowym Y, gdzie pierwsza grupa funkcyjna posiada podstawnik aktywny X, a druga grupa funkcyjna posiada grupę zabezpieczającą Z, którą można chemicznie modyfikować, takim samym lub innym podstawnikiem niż podstawnik aktywny X występujący w pierwszej grupie funkcyjnej. Zgodnie z wynalazkiem, podstawnik aktywny X to podstawnik aktywny w procesie polimeryzacji ATRP, korzystnie podstawnik halogenowy, najkorzystniej chlorowy, bromowy lub jodowy. Podstawnik zabezpieczający Z to podstawnik nieaktywny w procesie polimeryzacji ATRP, lecz możliwy do podstawienia innymi grupami funkcyjnymi, korzystnie -OH, -NH2, -NHP, -COOH, -N3, -NCS, -NCO. Ugrupowanie węglowodorowe Z zawiera grupę amidową i łańcuch węglowodorowy R. Inicjator według wynalazku należy do grupy związków organicznych obejmujących, sfunkcjonalizowane amidy alifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych, korzystnie 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamid (NCPAE), N-(2-aminoetylo)-2-chloropropionamid, N-(2-aminoetylo)-2-bromopropionamid lub 2-bromo-N-(2-hydroksyetylo)propionamid.
Sposób otrzymywania inicjatora 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamidu, NCPAE, charakteryzuje się tym, że etanoloaminę poddaje się reakcji acylowania za pomocą chlorku 2-chloropropionylu w obecności trietyloaminy (TEA), przy czym reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, a pożądany związek otrzymuje się z wydajnością około 90%. Zgodnie wynalazkiem, w atmosferze obojętnej, do mieszaniny etanoloaminy i trietyloaminy w chlorku metylenu, korzystnie z nadmiarem etyloaminy, utrzymywanej w temperaturze 0°C-15°C, korzystnie 0°C, przy ciągłym mieszaniu, wkrapla się, roztwór chlorku 2-chloropropionylu w chlorku metylenu, korzystnie utrzymując znaczący nadmiar etanoloaminy w stosunku do chlorku 2-chloropropionylu, a następnie prowadzi się reakcję w temperaturze pokojowej przez 15-24 h, korzystnie 19 h, wyodrębnia otrzymany produkt za pomocą chromatografii kolumnowej i poddaje się rekrystalizacji.
Sposób syntezy niskodyspersyjnych kopolimerów blokowych, z wykorzystaniem inicjatora polimeryzacji rodnikowej posiadającego grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, charakteryzuje się tym, że wykorzystuje się dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji rodnikowej określony powyżej, a proces syntezy zawiera co najmniej cztery kluczowe etapy:
I polimeryzacja prowadząca do otrzymania BLOKU 1 metodą z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego,
II modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie I: dezaktywacja pierwszej terminalnej grupy aktywnej, którą wykorzystano w etapie I,
III modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie II: aktywacja drugiej terminalnej grupy aktywnej, która była nieaktywna w etapie I, a będzie wykorzystana w etapie IV,
IV polimeryzacja prowadząca do otrzymania BLOKU2 z użyciem makroinicjatora uzyskanego w etapie III, przy czym:
- mieszaninę reagentów obejmującą inicjator dwufunkcyjny, układ katalityczny, rozpuszczalnik i monomer pierwszego bloku umieszcza się w reaktorze, usuwa powietrze korzystnie poprzez zastosowanie przepływu gazu obojętnego, wprowadza się gaz obojętny (azot lub argon), ustala się temperaturę procesu, po czym inicjuje się reakcję polimeryzacji rodnikowej bloku pierwszego,
- prowadzi się polimeryzację prowadzącą do formowania bloku pierwszego, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji dobiera się w zależności od planowanej długości tego łańcucha,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku pierwszego,
- dezaktywuje się podstawnik aktywny X pierwszej grupy funkcyjnej, korzystnie poprzez podstawienie go atomem wodoru,
- aktywuje się drugą grupę funkcyjną dwufunkcyjnego inicjatora poprzez podstawienie podstawnika zabezpieczającego Z grupą funkcyjną posiadającą podstawnik aktywny X,
- oddziela się produkt uzyskany w wyniku modyfikacji produktu polimeryzacji pierwszego bloku i umieszcza w reaktorze wraz z układem katalitycznym i monomerem drugiego bloku i rozpuszczalnikiem, usuwa się powietrze korzystnie poprzez zastosowanie przepływu gazu obojętnego, ustala się temperaturę procesu, po czym inicjuje się reakcję polimeryzacji rodnikowej bloku drugiego,
- prowadzi się polimeryzację bloku drugiego, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji dobiera się w zależności od planowanej długości tego łańcucha,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku drugiego,
- oddziela się produkt polimeryzacji, czyli kopolimer blokowy BLOK1- block-BLOK2.
Zgodnie z wynalazkiem, prowadzi się syntezę kopolimeru zawierającego blok PNIPAM oraz blok PS. W pierwszej kolejności prowadzi się polimeryzację bloku PNIPAM, a następnie prowadzi się polimeryzację bloku PS, przy czym
- formowanie bloku PNIPAM prowadzi się z użyciem NIPAM jako monomeru, dwufunkcyjnego inicjatora z aktywną grupą chlorkową, korzystnie NCPAE, a reakcję prowadzi się w izopropanolu z użyciem CuCI/Me6TREN jako układu katalitycznego, korzystnie w temperaturze pokojowej, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha pierwszego,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku pierwszego PNIPAM poprzez wprowadzenie powietrza do układu reakcyjnego,
- a otrzymane w ten sposób polimery poddawane są dehalogenacji, a następnie estryfikacji z użyciem bromku α-bromoizobutyrylu i trietyloaminy w bezwodnym THF,
- nieaktywną grupę funkcyjną inicjatora połączonego z blokiem PNIPAM podstawia się bromem tworząc makroinicjator PNIPAM-Br,
- formowanie bloku PS prowadzi się z użyciem styrenu jako monomeru, makroinićjatora PNIPAM-Br, CuCb/PMDETA jako układu katalitycznego, Sn(EH)2 jako czynnika redukującego, a polimeryzację styrenu prowadzi się w DMF w podwyższonej temperaturze, korzystnie 90°C, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha pierwszego,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku drugiego PS poprzez schłodzenie układu reakcyjnego do temperatury pokojowej,
- oddziela się produkt polimeryzacji, czyli kopolimer blokowy PNIPAM- block-PS.
Alternatywnie, w pierwszej kolejności prowadzi się polimeryzację bloku PS, a następnie prowadzi się polimeryzację bloku PNIPAM, przy czym
- formowanie bloku PS prowadzi się z użyciem styrenu jako monomeru, dwufunkcyjnego inicjatora z aktywną grupą bromkową, a reakcję polimeryzacji prowadzi się w DMF, z użyciem CuBr2/PMDETA jako układu katalitycznego, podwyższonej temperaturze, korzystnie 90°C,
- zatrzymuje się formowanie bloku PS przez schłodzenie mieszaniny polimeryzacyjnej do temperatury pokojowej,
- otrzymane polimery poddawane są dehalogenacji, a następnie estryfikacji z użyciem chlorku α-chloroizobutyrylu i trietyloaminy w bezwodnym THF, nieaktywną grupę funkcyjną inicjatora połączonego z blokiem PS podstawią się chlorem tworząc makroinicjator PS-CI,
- formowanie bloku PNIPAM prowadzi się z użyciem NIPAM jako monomeru, makroinicjatora PS-CI, CuCI/Me6TREN jako układu katalitycznego, Sn(EH)2 jako czynnika redukującego, a polimeryzację NIPAM prowadzi się w DMF w temperaturze pokojowej, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku drugiego PNIPAM poprzez wprowadzenie powietrza do mieszaniny polimeryzacyjnej,
- oddziela się produkt polimeryzacji, czyli kopolimer blokowy PS-block-PNIPAM.
Sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów, z wykorzystaniem inicjatora polimeryzacji rodnikowej posiadającego grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, charakteryzuje się tym, że wykorzystuje się dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji rodnikowej określony powyżej, a proces syntezy prowadzi się zgodnie ze sposobem określonym powyżej, przy czym syntezę polimeru kończy się na etapie syntezy pierwszego bloku lub prowadzi się syntezę dwóch bloków tego samego typu.
Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora, został poniżej opisany szczegółowo, w przykładach wykonania, z odniesieniem do załączonego rysunku, na którym:
Fig. 1 ogólna struktura dwufunkcyjnego inicjatora reakcji polimeryzacji;
Fig. 2 schemat syntezy inicjatora NCPAE;
Fig. 3 schemat czteroetapowej syntezy kopolimeru blokowego PNIPAM- b-PS z zastosowaniem inicjatora NCPAE, gdzie kolejne etapy przewidują:
I. polimeryzację NIPAM metodą ATRP z użyciem inicjatora NCPAE,
II. dehalogenację uzyskanego polimeru poprzez usunięcie atomów chloru,
III. modyfikację tego polimeru poprzez wprowadzenie terminalnego atomu bromu,
IV. polimeryzację styrenu metodą ARGET ATRP z użyciem makroini cjatora PNIPAM-Br;
Fig. 4 widmo 1H NMR przykładowej próbki kopolimeru PNIPAM- block-PS (próbka PNIPAM-b -PS1, Tabela 2);
Fig. 5 fotografia przykładowej próbki kopolimeru PNIPAM-block -PS rozpuszczonej w wodzie (próbka PNIPAM-b -PS1, Tabela 2
Fig. 6 widmo 1H NMR przykładowej próbki polimeru PNIPAM (próbka PNIPAM1, Tabela 1);
Fig. 7 krzywa DSC uzyskana dla przykładowej próbki homopolimeru PNIPAM rozpuszczonej w wodzie (próbka PNIPAM1, Tabela 1, stężenie 1,5%);
Fig. 8 rozkład wielkości (po liczbie) cząstek w roztworze wodnym próbki homopolimeru
PNIPAM w temperaturach 25°C oraz 45°C (próbka PNIPAM1, Tabela 1, stężenie 1,5%);
Fig. 9 rozrzuty mas cząsteczkowych dla otrzymanych polimerów PNIPAM, analiza SEC, (próbki PNIPAM1, PNIPAM2 i PNIPAM3, Tabela 1);
Fig. 10 krzywa DSC przykładowej próbki kopolimeru PNIPAM- block-PS w fazie stałej (próbka PNIPAMPS1);
Fig. 11 krzywa DSC przykładowej próbki kopolimeru PNIPAM-block-PS w roztworze wodnym (próbka PNIPAMPS1);
Fig. 12 rozkłady wielkości cząstek w roztworze wodnym, wyznaczone metodą DLS, dla przykładowych próbek kopolimeru PNIPAM-block-PS w temperaturach 25°C oraz 45°C (próbka PNIPAM-b-PSl).
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji, zawierający halogenową grupę aktywną oraz drugą zabezpieczoną grupę aktywną, pozwalający na następczą polimeryzację bloków polimerowych różnego typu, oraz ścieżka syntetyczna prowadząca do otrzymania kopolimerów blokowych, która składa się z 4 etapów:
I. Polimeryzacja prowadząca do otrzymania BLOKU1 metodą z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego
II. Modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie I - dezaktywacja 1 terminalnej grupy aktywnej
III. Modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie II - aktywacja 2 terminalnej grupy aktywnej IV Polimeryzacja prowadząca do otrzymania BLOKU2 z użyciem makroinicjatora uzyskanego w etapie III
Wynalazek jest rozwiązaniem problemu syntetycznego, związanego z niską wydajnością inicjacji i propagacji wzrostu łańcucha (ko)polimerowego na jego końcu, polegającym na zastosowaniu dwufunkcyjnego inicjatora umożliwiającego niezależny wzrost dwóch bloków polimerowych na dwóch biegunach inicjatora, przy czym wzrosty te są realizowane w dwóch następczych procesach.
Wynalazek zapewnia inicjator dwufunkcyjny posiadający dwa ugrupowania terminalne: jedno halogenowe i drugie zabezpieczone, mogące zostać aktywowane w odpowiednim procesie. Ugrupowanie halogenowe stanowi inicjator pierwszej reakcji polimeryzacji, podczas której grupa zabezpieczona, przykładowo grupa -OH, -NH2; -NHP,COOH, -N3, -NCS, -NCO, korzystnie grupa hydroksylowa, pozostaje nieaktywna. Po zakończeniu polimeryzacji pierwszego bloku i deaktywacji terminalnej grupy halogenowej, możliwa jest łatwa modyfikacja grupy zabezpieczonej i podstawienie jej ugrupowaniem zawierającymi inny terminalny podstawnik halogenowy, stanowiący inicjator drugiej reakcji polimeryzacji. Przykładowym inicjatorem dwufunkcyjnym jest 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamid NCPAE, cząsteczka posiadająca podstawnik chlorowy i hydroksylowy na przeciwnych biegunach cząsteczki. Innymi przykładami tego typu inicjatorów mogą być N-(2-aminoetylo)-2-chloropropionamid, N-(2-aminoetylo)-2-bromopropionamid, 2-bromo-N-(2-hydroksyetylo)propionamid i inne o ogólnej strukturze przedstawionej na rysunku Fig. 1.
Zastosowanie inicjatora dwufunkcyjnego pozwala na polimeryzację jednego bloku i budowanie go na biegunie halogenowym, podczas gdy ugrupowanie zabezpieczone pozostaje nieaktywne. Po zakończeniu polimeryzacji pierwszego bloku możliwa jest dezaktywacja ugrupowania halogenowego i aktywacja ugrupowania hydroksylowego w celu nadbudowania drugiego bloku polimerowego na drugim biegunie inicjatora. Pozwala to na polimeryzację blokową polimerów o różnej aktywności i właściwościach, a otrzymane bloki mogą mieć różną zaplanowaną długość/masę cząsteczkową. Uzyskuje się w ten sposób dobrze zdefiniowane polimery i kopolimery blokowe o niskim współczynniku polidyspersji i ogólnej budowie BLOK1- block-BLOK2, przy czym bloki te mogą być zbudowane z różnych polimerów, i są one połączone łącznikiem molekularnym stanowiącym trzon inicjatora dwufunkcyjnego.
Przykładowym kopolimerem blokowym możliwym do uzyskania jest PNIPAM- block-PS. Taki kopolimer jest amfifilowy, biokompatybilny i wykazuje termowrażliwość. Możliwe jest również uzyskanie innych kopolimerów blokowych, przykładowo kopolimerów zbudowanych z bloku kwasu poliakrylowego (PAA)/polimetakrylanu metylu (PMM)/poliakrylonitrylu (PAN) i bloku poli-4-metylostyrenu(P4MeS)/poli-4-tertbutylostyrenu(P4-TbS)/poli-3-metylostyrenu (P3MeS) w różnych kombinacjach i sekwencjach. Poniżej podano kilka przykładowych kopolimerów blokowych, których otrzymanie jest możliwe z użyciem inicjatora według; wynalazku:
PAA-block-P4MeS; PMM-block-P4MeS; PAN-block-P4MeS; PAA-block-P4TbS; PS-block-PNIPAM; PS-block-PAA; PAA-block-P3MeS.
Dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji według wynalazku może również służyć do syntezy homopolimerów zbudowanych z monomerów jednego rodzaju. Wykorzystuje się wówczas inicjator posiadający odpowiednią grupę aktywną do polimeryzacji jednego rodzaju.
Możliwe jest również przerywanie procesu polimeryzacji i jego ponowne wznowienie, o ile aktywna grupa funkcyjna nie została wcześniej zdezaktywowana.
Otrzymane materiały polimerowe mogą znaleźć szereg zastosowań, między innymi medycznych, jako przenośniki do kontrolowanego uwalniania leków, materiały bazowe w inżynierii tkankowej, nowe nośniki w terapiach genowych oraz jako materiały do konstruowania „inteligentnych membran”.
Dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji NCPAE
Znana jest metoda otrzymywania NCPAE na drodze transestryfikacji prowadzonej, za pomocą (S)-2-chloropropionianu izobutylu, w etanolu oraz 1,4-dioksanie w podwyższonej temperaturze [ Monatshefte fuer Chemie, 119 (1988) 839]. Ze względu na odwracalność reakcji transestryfikacji i możliwość tworzenia estru jako produktu ubocznego metoda ta nie pozwala uzyskać wysokich wydajności, wymaga długiego czasu prowadzenia reakcji dla uzyskania zadowalających wydajności (po 72 h ogrzewania w temperaturze 60-70°C wydajność 80%), przez co koszt uzyskania właściwego produktu jest wysoki. NCPAE jest związkiem komercyjnie dostępnym, ale jego cena jest wysoka (rzędu 250 USD/1 g) i dostępność ograniczona (ilości oferowane przez sprzedawców 1 mg, 10 mg, maksymalnie 5 g).
Synteza inicjatora 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamidu, NCPAE, zgodnie z wynalazkiem opiera się na reakcji acylowania etanoloaminy za pomocą chlorku 2-chloropropionylu w obecności trietyloaminy (TEA). Synteza NCPAE będąca przedmiotem zgłaszanego wynalazku prowadzona jest w temperaturze pokojowej, z tanich substratów, prowadzi do otrzymania związku z bardzo wysoką wydajnością (90%).
Dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji NCPAE jest amidową pochodną kwasu propionowego zawierającą w cząsteczce dwa „bieguny” atom chloru oraz grupę hydroksylową. Ze względu na obecność atomu chloru w cząsteczce, NCPAE jest zdolny do inicjowania procesu polimeryzacji metodą ATRP, podczas gdy grupa hydroksylowa pozostaje nieaktywna w trakcie polimeryzacji. Po zakończeniu polimeryzacji pierwszego bloku dezaktywuje się terminalną grupę chlorową i aktywuje nieaktywną grupę hydroksylową, która może reagować z kwasami karboksylowymi, ich bezwodnikami oraz haloge nkami kwasowymi, co umożliwia łatwą modyfikację łańcucha polimerowego po zakończeniu pierwszej polimeryzacji i umożliwienie nabudowania drugiego bloku na drugim „biegunie” inicjatora. Możliwa jest między innymi jej modyfikacja z użyciem bromku α-bromoizobutyrylu, co pozwala wprowadzić ugrupowanie z terminalnym atomem bromu do cząsteczki zawierającej już pierwszy blok polimerowy, a taki makroinicjator zdolny jest do inicjowania polimeryzacji drugiego bloku polimerowego zbudowanego z mniej reaktywnego monomeru niż pierwszy.
Proces dehalogenacji, czyli dezaktywacji aktywnej grupy funkcyjnej, realizuje się poprzez przeniesienie atomu chlorowca na układ katalityczny ATRP (PMDETA/CuBr) w obecności wodorku tributylocyny według znanej procedury [Macromol. Rapid Commun. 1999, 20, 66].
Proces aktywacji zabezpieczonej grupy funkcyjnej realizuje się w zależności od zastosowanej grupy zabezpieczającej i planowanej modyfikacji. Przykładowo estryfikacji z użyciem bromku α-bromoizobutyrylu i trietyloaminy w bezwodnym THF w stosunku molowym polimeru bromku i trietyloaminy wynoszącym 1/1,8/1,3. Z kolei, w przypadku podstawienia grupy hydroksylowej podstawnikiem chlorkowym, prowadzi się reakcję estryfikacji z użyciem chlorku α-chloroizobutyrylu i trietyloaminy w bezwodnym THF w stosunku molowym polimeru bromku i trietyloaminy wynoszącym 1/1,8/1,3.
Inne dwufunkcyjne inicjatory polimeryzacji
Istnieje nieskończona ilość dwufunkcyjnych inicjatorów polimeryzacji możliwych do otrzymania i wykorzystania w syntezie polimerów blokowych sposobem według wynalazku. Inicjator dwufunkcyjny musi mieć dwie niezależne grupy funkcyjne (Fig. 1), z których jedna aktywna grupa (np.: atom chloru, bromu, jodu, fluoru) służy do polimeryzacji pierwszego bloku, podczas gdy druga zabezpieczona grupa (np.: hydroksylowa, aminowa, karboksylowa, azydkowa, cyjanianowa, tiocyjanianowa) pozostaje wówczas nieaktywna w reakcji polimeryzacji. Po zakończeniu polimeryzacji pierwszego bloku dezaktywuje się terminalną, aktywną grupę funkcyjną (np.: podstawia się chlorowiec wodorem), aktywuje się drugi „biegun” inicjatora (np.: podstawienie chloropochodną, bromopochodną, lub jodopochodną) w celu uzyskania możliwości zainicjowania reakcji formowania drugiego bloku w kolejnej polimeryzacji.
Spośród znanych związków chemicznych, rolę dwufunkcyjnego inicjatora polimeryzacji może pełnić przykładowo: N-(2-aminoetylo)-2-chloropropionamid, N-(2-aminoetylo)-2-bromopropionamid,
2-bromo-N-(-2-hydroksyetylo)propionamid. Możliwe jest również zaprojektowanie nowych związków chemicznych, które będą mogły zostać, użyte w roli dwufunkcyjnych inicjatorów reakcji polimeryzacji, przykładowo: funkcjonalizowane amidy karboksylowych kwasów alifatycznych i aromatycznych.
Sposób syntezy inicjatora dwufunkcyjnego NCPAE
Syntezę inicjatora prowadzi się na drodze reakcji acylowania stosując etanoloaminę (EA) jako substrat, chlorek 2-chloropropionylu (CCP) jako środek acylujący, w obecności trietyloaminy (TEA). TEA wiąże powstający w wyniku reakcji chlorowodór tworząc sól (chlorowodorek etyloaminy), którą łatwo oddzielić na drodze filtracji. Przy czym reakcję prowadzi się w nadmiarze molowym etanoloaminy w stosunku do CCP (np.: w stosunku molowym 4,1/1), tak aby, zapobiec podwójnemu acylowaniu tego związku (poprzez grupę aminową i hydroksylową). Stosuje się również niewielki nadmiar molowy TEA w stosunku do CCP (np.: w stosunku molowym 1,4/1) zapewniając w ten sposób możliwie całkowite związanie powstającego w wyniku reakcji chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w odpowiednio dobranym rozpuszczalniku, przykładowo w roztworze dichlorometanu (DCM), w atmosferze gazu obojętnego, przykładowo argonu. Podczas dodawania CCP do roztworu EA w DCM mieszaninę intensywnie się miesza i chłodzi się mieszaninę (jej temperatura powinna wynosić około 0°C), ponieważ spowolnienie reakcji zwiększa jej selektywność (zwiększa się ilość produktu będącego mono podstawioną pochodną). Po dodaniu reagentów, mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej i kontynuuje się mieszanie jeszcze przez 15-24 h, korzystnie 19 h. Po tym czasie właściwy produkt wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, przykładowo za pomocą chromatografii kolumnowej. Dodatkowe oczyszczenie produktu uzyskuje się na drodze krystalizacji, przykładowo z mieszaniny octan etylu/heksan w stosunku 1/1.
Sposób syntezy niskodyspersyjnych kopolimerów blokowych
Polimeryzację każdego bloku pożądanego kopolimeru blokowego prowadzi się osobno, wykorzystując następczo każdy z „biegunów” inicjatora polimeryzacji. Dzięki temu, możliwe jest zastosowanie optymalnych warunków chemicznych (terminalna grupa aktywna, np.: chlorkowa, bromkowa lub jodkowa) i fizycznych (temperatura, ciśnienie, rozpuszczalnik, itp.) do polimeryzacji każdego bloku. Zwiększa to kontrolę procesu, co pozwala uniknąć niekontrolowanej przedwczesnej terminacji łańcuchów polimerowych i uzyskać materiał o niskim współczynniku polidyspersji i odpowiednio dobranej długości łańcuchów.
Synteza kopolimerów blokowych BLOKI- block-BLOK2, składa się z 4 etapów:
I. Polimeryzacja prowadząca do utworzenia BLOKU1 metodą z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego
II. Modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie I - dezaktywacja 1 terminalnej grupy aktywnej
III Modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie II - aktywacja 2 terminalnej grupy aktywnej
III. Polimeryzacja prowadząca do utworzenia BLOKU2 z użyciem makroinicjatora otrzymanego w wyniku etapu III
Etap I i IV to etapy formowania odpowiednio BLOKU1 i BLOKU2, z kolei etapy II i III to modyfikacje „biegunów” inicjatora pozwalające na zmianę kierunku polimeryzacji. Dzięki odseparowaniu od siebie bloków polimeryzacji możliwa jest precyzyjna kontrola procesu. Formowanie BLOKU1 i BLOKU2 można zakończyć w dowolnych momencie, co pozwala na uzyskanie łańcuchów polimerowych o określonej długości, o ile wcześniej wyznaczona została eksperymentalnie zależność długości łańcucha od czasu polimeryzacji w określonych warunkach procesowych.
Zastosowanie sposobu według wynalazku jest możliwe w odniesieniu do szeregu różnych kopolimerów blokowych, przykładowo kopolimerów zbudowanych z bloku kwasu poliakrylowego (PAA)/polimetakrylanu metylu (PMM)/poliakrylonitrylu (PAN) i bloku poli-4-metylostyrenu(P4MeS)/poli-4-tertbutylostyrenu(P4-TbS)/poli-3-metylostyrenu (P3MeS) w różnych kombinacjach i sekwencjach. Poniżej podano kilka przykładowych kopolimerów blokowych, których otrzymanie jest możliwe z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego według wynalazku.
PAA-block-P4MeS; PMM-block-P4MeS; PAN-block-P4MeS; PAA-block-P4TbS; PS-block-PNIPAM; PS-block-PAA; PAA-block-P3MeS.
Dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji według wynalazku może również służyć do syntezy homopolimerów zbudowanych z monomerów jednego rodzaju. Wykorzystuje się wówczas inicjator posiadający odpowiednią grupę aktywną do polimeryzacji jednego rodzaju.
Sposób według wynalazku pozwala na prowadzenie następczych polimeryzacji blokowych w dowolnej kolejności, przy zachowaniu odpowiednich warunków polimeryzacji każdego bloku. Możliwe jest również przerywanie procesu polimeryzacji i jego ponowne wznowienie o ile aktywna grupa funkcyjna nie została wcześniej zdezaktywowana.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie sposobu według wynalazku do syntezy kopolimerów blokowych o sekwencji PNIPAM-block-PS ponieważ otrzymane kopolimery wykazują właściwości pozwalające w pełni wykorzystać ich potencjał: termowrażliwość, amfifilowość i biokompatybilność z uwagi na możliwość precyzyjnej kontroli długości łańcuchów w obu blokach, a także na wykorzystanie grup funkcyjnych niewpływających negatywnie na jego biokompatybilność.
Formowanie kolejnych bloków polimerowych i homopolimerów z wykorzystaniem inicjatora dwufunkcyjnego według wynalazku prowadzi się w warunkach odpowiednio dobranych do natury syntezowanego materiału. Przykładowo, formowanie bloku PNIPAM prowadzi się z użyciem NIPAM jako monomeru, inicjatora z aktywną grupą chlorkową, w izopropanolu z użyciem CuCI/Me6TREN jako układu katalitycznego, w temperaturze pokojowej, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha pierwszego. Z kolei formowanie bloku PS prowadzi się z użyciem styrenu jako monomeru, inicjatora z aktywną grupą bromkową, CuCI2/PMDETA jako układu katalitycznego, Sn(EH)2 jako czynnika redukującego, a polimeryzację styrenu prowadzi się w DMF przy stosunku objętościowym styren/DMF wynoszącym 1/1, w temperaturze 80-100°C, korzystnie 90°C, przy zastosowaniu stosunków molowych reagentów PNIPAM do styrenu, halogenku miedzi(ll), liganda i Sn(EH)2 1/400/0,006/0,1/0,1, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha pierwszego.
Kopolimery uzyskane sposobem według wynalazku, przy odpowiednim doborze bloków polimerowych, mogą mieć właściwości amfifilowe i są termowrażliwe dzięki czemu mogą znaleźć szereg zastosowań między innymi medycznych jako przenośniki do kontrolowanego uwalniania leków, materiały bazowe w inżynierii tkankowej, nowe nośniki w terapiach genowych, ale również jako materiały do konstruowania „inteligentnych membran”.
Rozwiązanie według wynalazku zostało przedstawione poniżej w przykładach wykonania nieograniczających jego zakresu ani zastosowania.
Przykład 1. SYNTEZA NCPAE:
2,5 ml etanoloaminy (41 mmoli), 2 ml trietyloaminy (14 mmoli) oraz 80 ml chlorku metylenu umieszczono we wstępnie odgazowanej (w przepływie azotu) kolbie o pojemności 250 ml. Kolbę umieszczoną na mieszadle magnetycznym chłodzono w kąpieli woda/lód. Mieszaninę przepłukiwano azotem przez kolejne 15 minut. Następnie przez 15 minut wkraplano roztwór zawierający 1 ml chlorku 2-chloropropionylu (10 mmoli), rozpuszczony w 20 ml chlorku metylenu. Podczas dodawania chlorku kwasowego, w kolbie stopniowo pojawiał się biały osad. Po zakończeniu wkraplania reakcję prowadzono przez 19 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej (silikażel jako wypełnienie, jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform/metanol 95:5). Rozdział monitorowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC. Z frakcji, w których znajdował się produkt, odparowano rozpuszczalnik z użyciem wyparki rotacyjnej. Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu w stosunku objętościowym 1:1. Uzyskano 1,4 g produktu. Wydajność reakcji wynosiła 90%.
Strukturę molekularną 2-chloro-NT(2-hydroksyetylo)propionamidu, (C5HwCINO2Na), NCPAE, potwierdzono eksperymentalnie metodami wysokorozdzielczej spektrometrii mas i spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego:
HRMS [M+H]+: przewidywana M/Z= 152,0473, zmierzona M/Z= 152,0431
HRMS [M-H]-: przewidywana M/Z = 150,0327, zmierzona M/Z = 150,0368 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7.04 (bs, 1H) -NH-; 4:42 (q, J = 7, 1H) -CH(CI)CH3; 3.80-3.70 (m, 2H) -CH2-OH; 3.50-3.35 (m, 2H) -NH-CH2-; 2.65 (t, J = 6, 1H) -OH; 1.73 (d, J = 9, 3H) -CH3:
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170.6 C=O; 61.9 -CH2-OH; 55.9 -CH(Cl)CH3, 42.6 -NH-CH2-, 22.7-CH3
Temperatura topnienia, T = 67-68°C.
Przykład 2. POLIMERYZAGA PROWADZĄCA DO FORMOWANIA BLOKU PNIPAM (etap I):
W kolbie Schlenka (z której wcześniej usunięto powietrze i wprowadzono argon) umieszczono N-izopropyloakrylamid (NIPAM), dodano izopropanol (w stosunku masowym 1:1 względem monomeru) i chlorek miedzi(l), mieszaninę odgazowano w przepływie argonu przez 30 minut, następnie poddano działaniu ultradźwięków przez 5 minut, po czym przeniesiono do kolby Schlenka umieszczonej na mieszadle magnetycznym (z której wcześniej usunięto powietrze i wprowadzono oczyszczony argon). Następnie dodano odpowiednią objętość tri[2-(dimetyloamino)etylo]aminy (MesTREN). Po dodaniu MesTREN mieszanina zmieniła barwę na intensywnie zieloną, co świadczy o utworzeniu związku kompleksowego z jonami miedzi. Przez 30 minut mieszanina była odgazowywana w przepływie argonu. Następnie wprowadzono (odgazowany) roztwór NCPAE w izopropanolu. Polimeryzację prowadzono w temperaturze pokojowej, mieszając intensywnie za pomocą mieszadła magnetycznego.
Przeprowadzono reakcje polimeryzacji różniące się czasem trwania, od 2 godzin do 22 godzin oraz zastosowanym stosunkiem molowym monomeru do inicjatora, chlorku miedzi(l) i liganda (Tabela 1). Polimery zostały wydzielone i oczyszczone w wyniku procedury składającej się z kilku etapów: 1) odparowanie izopropanolu przy użyciu wyparki rotacyjnej, 2) rozpuszczenie uzyskanego osadu w THF, 3) przepuszczenie uzyskanego roztworu przez kolumnę wypełnioną zasadowym tlenkiem glinu, 4) wytrącenie polimerów z roztworu za pomocą heksanu. Uzyskane polimery suszono w suszarce próżniowej przez 24 h w temperaturze 40°C. Wydajność polimeryzacji NIPAM wyznaczono metodą grawimetryczną. Średnie liczbowo masy cząsteczkowe oraz współczynniki pol idyspersji dla uzyskanych polimerów wyznaczono metodą SEC, z użyciem DMF z dodatkiem LiBr (wagowo 1%) jako eluenta. Dla wszystkich uzyskanych polimerów PNIPAM wyznaczone współczynniki polidyspersji są bliskie jedności, co świadczy o wąskim rozrzucie ich mas cząsteczkowych.
PL 243003 Β1
Tabela 1. Czasy polimeryzacji (formowania bloku PNIPAM), zastosowane stosunki molowe reagentów, uzyskane wydajności, liczbowo średnie masy cząsteczkowe eksperymentalne i teoretyczne, oraz współczynniki polidyspersji PDI otrzymanych polimerów.
| Polimer | Czas[h] | [l]/[M]/[CuCI]/[L]* | Wydajność1’ [%] | Masa eksperym. Mn [Da] | Masa teoret.d M„ [Da] | PDI |
| PNIPAM 1 | 4 | 1:50:1:1 | 40,2 | 2200' | 2270 | 1.17' |
| PNIPAM 2 | 22 | 1:50:1:1 | 87,2 | 4100' | 4900 | 1.14' |
| PNIPAM 3 | 2 | 1:200:1:1 | 63,8 | 5900' | 14400 | 1.31' |
a Stosunek molowy inicjatora do monomeru, chlorku miedzi(l) i Uganda, b wyznaczono grawimetrycznie jako stosunek masy otrzymanego polimeru do użytej masy monomeru e Wyznaczona na podstawie analizy SEC wykonana z użyciem DMF z dodatkiem LiBr (1%) jakoeluento d Wyznaczona jako W λ gdzie W -wydajność, Ma - maso cząsteczkowa NIPAM
Polimery PNIPAM otrzymane w reakcji formowania pierwszego bloku zostały scharakteryzowane metodą spektroskopii 1H NMR (Fig. 6), skaningowej kalorymetrii różnicowej DSC (Fig. 7) oraz dynamicznego rozpraszania światła DLS (Fig. 8).
Pomiary NMR potwierdziły zakładaną strukturą molekularną otrzymanych polimerów: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ: 4.01 (bs) -CH(CH3)2; 2.30-Ϊ.25 szerokie sygnały -CH2-CH(R)-; 1.14 (bs) -CH(CH3)2
Pomiary DSC w roztworach wodnych wykazały endotermiczne przejście fazowe otrzymanych polimerów w wąskim zakresie temperatur TPF = 42,8-44,0°C z minimum piku w temperaturze 43°C (PNIPAM1, Tabela 1). Wąski zakres temperatury przejścia fazowego wskazuje na wąski rozrzut mas cząsteczkowych w badanej próbce. Dla pozostałych otrzymanych polimerów przejście fazowe następowało w bardzo podobnej temperaturze. Poniżej TPF otrzymane polimery są rozpuszczalne w wodzie, lecz powyżej tej temperatury są nierozpuszczalne w wodzie, co zostało zobrazowane na zdjęciach umieszczonych na wykresie (Fig. 7).
Pomiary DSC w fazie stałej wykazały dla homopolimeru PNIPAM1 temperaturę zeszklenia równą Tg = 119,6°C (Fig. 12). Pomiary DLS przeprowadzono w temperaturach 25°C oraz 45°C. Rozkłady wielkości cząstek (średnic hydrodynamicznych) wyznaczone po liczbie dla próbki PNIPAM1 (Tabela 1) przedstawia wykres Fig. 8. W temperaturze 25°C (poniżej TPF) PNIPAM jest dobrze rozpuszczalny w wodzie, a zarejestrowana średnia wielkość cząstek wynosi 4,9 nm, natomiast w temperaturze 45°C, powyżej temperatury LCST polimeru, gdy PNIPAM nie jest rozpuszczalny w wodzie, tworzą się agregaty których średnie średnice hydrodynamiczne wynoszą 135,9 nm i 1006,0 nm.
Wyniki analiz DSC oraz DLS potwierdzają termoczułe właściwości polimerów PNIPAM otrzymanych z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego według wynalazku.
Analizy SEC wykazały, że uzyskane polimery charakteryzowały się wąskimi rozrzutami mas cząsteczkowych. Wyznaczone na ich podstawie liczbowo średnie masy cząsteczkowe Mn mieściły się w zakresie 2200-5600 Da (Fig. 9, Tabela 1). Wyznaczone współczynniki polidyspersji były bliskie jedności (1.14-1.36), a średnie masy cząsteczkowe zbliżone do przewidywanych teoretycznie na podstawie zastosowanego stosunku molowego monomerdnicjator (Tabela 1). Pozwala to wnioskować, iż reakcje polimeryzacji z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego według wynalazku przebiegały w sposób kontrolowany.
Przykład 3. DEAKTYWACJA PIERWSZEJ GRUPY TERMINALNEJ (etap II):
Bezwodny THF umieszczono w kolbie o pojemności 25 ml, którą uprzednio odgazowano w przepływie argonu, następnie rozpuszczono w nim PNIPAM (1 g PNIPAM/7 ml THF), bromek miedzi(l) oraz 1,1,4,7,7-pentametylodietylenotriamine (PMDETA), po dodaniu tego ostatniego roztwór zmienił barwę na intensywnie zieloną. Mieszaninę odgazowano w przepływie argonu przez 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodorek tributylocyny. Stosunki molowe PNIPAM do bromku miedzi(I), liganda - PMDETA i wodorku tributylocyny wynosiły 1:0,5:0,5:3. Reakcję prowadzono w temperaturze 60°C przez 4 godziny pozostawiając mieszaninę reakcyjną na mieszadle magnetycznym, w termostatowanej łaźni olejowej. Po wstawieniu kolby z mieszaniną reakcyjną do łaźni olejowej zaobserwowano zmianę barwy na jasno brązową, po upływie 20 minut mieszanina zmieniła barwę na ciemnobrązową. Po zakończeniu reakcji poprzez otworzenie kolby i ekspozycję mieszaniny poreakcyjnej na powietrze, jej barwa ponownie stawała się intensywnie zielona. Mieszanina poreakcyjna była przepuszczana przez kolumnę wypełnioną zasado wym tlenkiem glinu, następnie zatężana z użyciem wyparki rotacyjnej. Produkt reakcji został wytrącony heksanem, odsączony i suszony w suszarce próżniowej (24 h, 40°C.
Przykład 4. AKTYWACJA DRUGIEJ GRUPY TERMINALNEJ (etap III):
W kolbie o pojemności 250 ml umieszczono PNIPAM, dodano za pomocą strzykawki w przeciwprądzie argonu bezwodny THF (1 g PNIPAM/40 ml THF) oraz trietyloaminę, mieszaninę reakcyjną odgazowano w przepływie argonu. Następnie dodano uprzednio przygotowany i odgazowany roztwór bromku α-bromoizobutyrylu w bezwodnym THF. Stosunek molowy PNIPAM do trietyloaminy i bromku α-bromoizobutyrylu wynosił 1:1,8:1,3. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, w atmosferze argonu. Podczas trwania reakcji w kolbie zaobserwowano pojawienie się niewielkiej ilości jasnożółtego osadu. Powstały osad (bromowodorek trietyloaminy) został usunięty z mieszaniny poreakcyjnej z użyciem filtru nastrzykawkowego z membraną o wielkości porów 0,45 μm. Następnie mieszanina była przepuszczana przez kolumnę wypełnioną zasadowym tlenkiem glinu. Roztwór uzyskany po przejściu przez kolumnę zatężono przy użyciu wyparki rotacyjnej, a następnie polimer wytrącono heksanem i odsączono na lejku Schotta o gradacji porów G3. Pozytywny wynik prz ebiegu reakcji estryfikacji został potwierdzony za pomocą analizy elementarnej. Wykazała ona obecność bromu w polimerze w zakresie 1-2,3%.
Przykład 5. POLIMERYZACJA STYRENU - FORMOWANIE BLOKU PS (etap IV):
Kopolimeryzację ze styrenem metodą ARGET ATRP przeprowadzono w następujący sposób: we wstępnie odgazowanej w przepływie argonu kolbie o pojemności 50 ml umieszczono sfunkcjonalizowany atomem bromu PNIPAM, styren oraz DMF (stosunek objętościowy DMF do styrenu 1:1). Mieszaninę odgazowano w przepływie argonu przez 20 minut. Następnie dodano uprzednio przygotowany roztwór soli miedzi(ll) i liganda rozpuszczonych w DMF. Niemal bezbarwną mieszaninę ponownie odgazowano w przepływie argonu przez 10 minut, po czym dodano uprzednio przygotowany i odgazowany roztwór 2-etyloheksanianu cyny(ll) w DMF. Stosunek molowy PNIPAM do styrenu, halogenku miedzi(ll), liganda i Sn(EH)2 był w przypadku wszystkich przeprowadzonych syntez taki sam 1:400:0,006:0,1:0,1. Reakcję prowadzono w temperaturze 90°C lub 110°C w różnych czasach, od 4 godzin do 45,7 godzin (Tabela 2). Mieszaninę reakcyjną mieszano przy użyciu mieszadła magnetycznego. Kopolimer wydzielono poprzez odparowanie rozpuszczalnika, następnie rozpuszczenie w THF i wytrącenie heksanem. Biały osad odsączono na lejku Schotta o gradacji porów G4. Przesącz po wytrąceniu heksanem zatężono przy użyciu wyparki rotacyjnej, a następnie wytrącono metanolem. Kopolimery uzyskane bezpośrednio z etapu IV zawierały domieszkę polistyrenu, która została usunięta poprzez przemywanie osadu za pomocą toluenu do momentów którym przesącz nie mętniał po dodaniu metanolu (nie zawierał już polistyrenu).
Zastosowanie układu katalitycznego składającego się z chlorku miedzi(l I) oraz Me6TREN pozwoliło uzyskać w temperaturze 110°C kopolimer, w którym blok polistyrenowy stanowił ok. 80% masy cząsteczkowej. Uzyskano wysoki stopień konwersji styrenu > 50%. Jednak rozrzut mas cząsteczkowych w uzyskanym kopolimerze okazał się być stosunkowo szeroki.
W przypadku zastosowania PMDETA kopolimeryzacja biegnie wolni ej i w połączeniu z CuCl2 w temperaturze 90°C stopnie konwersji monomeru są wysokie już po 8 h prowadzenia reakcji. Wyznaczona z analizy SEG średnia masa cząsteczkowa wskazuje, że obydwa bloki są podobnej długości. Analiza widm NMR prowadzi do podobnych oszacowań. Przyjmując integrację dla sygnału o przesunięciu chemicznym 4,01 ppm (proton w grupie izopropylowej PNIPAM) jako 1, integracja dla sygnałów pochodzących od protonów w pierścieniu aromatycznym PS (5 protonów) oraz odejmując integrację dla -NH równą integracji dla protonów z grupy izopropylowej pozwala oszacować blok PNIPAM: blok PS = 1:0,7, a dla PNPS2 1:1.
PL 243003 Β1
Tabela 2. Warunki prowadzenia syntez kopolimerów typu PNIPAM-b/ock-PS z zastosowaniem metody ARGET ATRP (temperatury prowadzenia reakcji, czas, stosowane układy katalityczne), uzyskane w wyniku tych reakcji stopnie konwersji monomeru (styrenu), liczbowo średnie masy cząsteczkowe uzyskanych kopolimerów i polimerów użytych do ich syntezy.
| Kopolimer | Czas [h] | Temp. 1’C] | Układ katalityczny | Konwersja1 [%] | PNIPAM Mn [Da]b | PNIPAM-b-PS Mn [Da]h |
| PNIPAM-b-PSl | 4 | 90 | CuCb/PMDETA | 10 | 2200 | 5200 |
| PNIPAM-b-PS2 | 8 | 90 | CuCb/PMDETA | 28.4 | 2200 | 6500 |
| PNIPAM-b-PS3 | 24 | 110 | CuCIz/MeeTREN | 54.8 | 5600 | 25400 |
| PNIPAM-b-PS4 | 46 | 110 | CuCb/PMDETA | 37.5 | 5600 | 7500 |
| PNIPAM-b-PS5 | 48 | 110 | CuBrz/bpy | 38.7 | 4100 | 15200 |
σ wyznaczona za pomocą chromatografii gazowej, b wyznaczono za pomocą chromatografii SEC z zastosowaniem DMFz dodatkiem LiBr (1%) jako eluentu
Otrzymane kopolimery zostały scharakteryzowane metodą spektroskopii 1H NMR, kalorymetrii różnicowej DSC w fazie stałej .(Fig. 10) i w roztworach wodnych. (Fig. 11) oraz DLS (Fig. 12). Otrzymane wyniki potwierdziły strukturę otrzymanych kopolimerów oraz ich termoczułe właściwości.
Widma 1H NMR dla uzyskanych kopolimerów potwierdziły obecność bloku PNIPAM i bloku PS (Fig. 4), sygnał o przesunięciu chemicznym 4,01 ppm odpowiada protonowi w grupie izopropylowej PNIPAM, a szerokie sygnały w zakresie 6,57-7,26 ppm odpowiadają protonom w pierścieniu aromatycznym w bloku PS i protonom z grup amidowych.
1H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 7.25-6.80, 6.75-6.25 szerokie sygnały (bs) NH należące do bloku PNIPAM i ArH należące do bloku PS; 4.01 (bs) CH(CH3)2 należący do bloku PNIPAM; 2.30-1.25 szerokie sygnały należące do łańcucha polimerowego PNIPAM i PS -CH2-CH(R)-; 1.14 (bs) ΟΗ(ΟΗ3)2 należący do bloku PNIPAM.
Pomiary DSC w fazie stałej wykazały, że próbki kopolimeru składają się z dwóch bloków polimerowych, ponieważ obserwowano dwa przegięcia na krzywej pomiaru DSC. Tgi = 121,3°C odpowiada blokowi PNIPAM, a wartość ta jest zbliżona do wartości uzyskanej dla czystego PNIPAM, z kolei Tg2 = 96,2°C odpowiada blokowi PS.
Pomiary DSC w roztworze wodnym pozwoliły na wyznaczenie temperatury przejścia fazowego dla kopolimeru PNIPAM-ó/oc/r-PS1 w zakresie temperatur TPF = 30,1-37,5°C. Zgodnie z przewidywaniami, są to wartości niższe niż dla próbki PNIPAM1. Zakres temperatur, w których zachodzi przejście fazowe jest znacznie szerszy niż dla próbki PNIPAM, co jest związane z szerszym rozrzutem mas cząsteczkowych kopolimeru w stosunku do homopolimeru użytego w drugim etapie polimeryzacji.
Metodą dynamicznego rozpraszania światła (DLS) zbadano roztwór wodny próbki PNIPAM-block-PS) w temperaturze 25°C oraz 45°C (Fig. 12). W temperaturze 25°C, poniżej temperatury TPF kopolimeru PNIPAM-ó/oc/r-PS, zarejestrowano cząstki o średniej średnicy hydrodynamicznej 619,5 nm. Z kolei w temperaturze 45°C zarejestrowana średnia wielkość cząstek w badanej próbce wynosiła 297,4 nm. Zmniejszenie wielkości cząstek w temperaturze powyżej temperatury przejścia fazowego kopolimeru jest związane z kurczeniem się bloku PNIPAM, a przez to - zmniejszeniem objętości tworzonych przez kopolimer agregatów.
Po rozpuszczeniu otrzymanego kopolimeru PNIPAM-ó/oc/r-PS1 w wodzie pojawiła się piana (Fig 5) i zaobserwowano obniżenie się napięcia powierzchniowego wody, co wskazuje na jego amfifilowy charakter wynikający z obecności w jego cząsteczkach fragmentu hydrofobowego i hydrofilowego. Dzięki czemu otrzymany produkt może tworzyć w wodzie micele i zachowywać się w podobny sposób jak surfaktanty.
PL 243003 Β1
Słowniczek stosowanych skrótów:
| ATRP SFRP ARGET ATRP | -Atom Transfer Radical Polimerization - Stable Free Radical Polymerization - Activators Regenerated by Electron Transfer Atom Transfer Radical Polymerization |
| Bpy CCP DCM DMF EA DLS DSC MesTREN NCPAE PDI PMDETA PNIPAM PS Sn(EH)2 TEA TPF | - 2,2'-bipiryna - chlorek 2-chloropropionylu - dichlorometan - N,N-dimetyloformamid - etanoloamina - Dynamiczne Rozpraszanie Światła - Skaningowa Kalorymetria Różnicowa - tri[(2-dimetyloamino)etylo]amina - 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamid -współczynnik polidyspersji — 1,1,4,7,7-pentametylodietylenotriamina - poli(N-izopropyloakryloamid) - polistyren - 2-etyloheksanianu cyny(ll) - trietyloamina - temperatura przejścia fazowego. |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (12)
1. Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, posiadający grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, znamienny w tym, że jest to inicjator dwufunkcyjny o wzorze
Y= -R X= -Cl, -Br, -I
Z = -OH, -NHa, -NHP, -COOH, -N„ NCS, NCO
P-grupa zabezpieczająca,-R - grupa alkilowa, arylowa tub alkiloaryłowa zawiera co najmniej dwie grupy funkcyjne przedzielone ugrupowaniem węglowodorowym Y, gdzie pierwsza grupa funkcyjna posiada podstawnik aktywny X, a druga grupa funkcyjna posiada grupę zabezpieczającą Z, którą można chemicznie modyfikować, takim samym lub innym podstawnikiem niż podstawnik aktywny X występujący w pierwszej grupie funkcyjnej.
2. Inicjator według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawnik aktywny X to podstawnik aktywny w procesie polimeryzacji ATRP, korzystnie podstawnik halogenowy, najkorzystniej chlorowy, bromowy lub jodowy.
3. Inicjator według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawnik zabezpieczający Z to podstawnik nieaktywny w procesie polimeryzacji ATRP, lecz możliwy do podstawienia innymi grupami funkcyjnymi, korzystnie -OH, -NH2, -NHP, -COOH, -N3, -NCS, -NCO.
4. Inicjator według zastrz. 1, znamienny tym, że ugrupowanie węglowodorowe Z zawiera grupę amidową i łańcuch węglowodorowy R.
5. Inicjator według zastrz. 1, znamienny tym, że należy do grupy związków organicznych obejmujących, sfunkcjonalizowane amidy alifatycznych i aromatycznych kwasów karboksylowych, korzystnie 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamid (NCPAE), N-(2-aminoetylo)-2-chloropropionamid, N-(2-aminoetylo)-2-bromopropionamid lub 2-bromo-N-(2-hydroksyetylo)propionamid.
6. Sposób otrzymywania inicjatora 2-chloro-N-(2-hydroksyetylo)propionamidu, NCPAE, znamienny tym, że etanoloaminę poddaje się reakcji acylowania za pomocą chlorku 2-chloropropionylu w obecności trietyloaminy (TEA), przy czym reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, a pożądany związek otrzymuje się z wydajnością około 90%.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w atmosferze obojętnej, do mieszaniny etanoloaminy i trietyloaminy w chlorku metylenu, korzystnie z nadmiarem etyloaminy, utrzymywanej w temperaturze 0°C-15°C, korzystnie 0°C, przy ciągłym mieszaniu, wkrapla się, roztwór chlorku 2-chloropropionylu w chlorku metylenu, korzystnie utrzymując znaczący nadmiar etanoloaminy w stosunku do chlorku 2-chloropropionylu, a następnie prowadzi się reakcję w temperaturze pokojowej przez 15-24 h, korzystnie 19 h, wyodrębnia otrzymany produkt za pomocą chromatografii kolumnowej i poddaje się rekrystalizacji.
8. Sposób syntezy niskodyspersyjnych kopolimerów blokowych, z wykorzystaniem inicjatora polimeryzacji rodnikowej posiadającego grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, znamienny tym, że wykorzystuje się dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji rodnikowej określony w zastrzeżeniach 1-5, a proces syntezy zawiera co najmniej cztery kluczowe etapy:
I polimeryzacja prowadząca do otrzymania BLOKU1 metodą z użyciem inicjatora dwufunkcyjnego,
II modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie I: dezaktywacja pierwszej terminalnej grupy aktywnej, którą wykorzystano w etapie I,
III modyfikacja polimeru uzyskanego w etapie II: aktywacja drugiej terminalnej grupy aktywnej, która była nieaktywna w etapie I, a będzie wykorzystana w etapie IV,
IV polimeryzacja prowadząca do otrzymania BLOKU2 z użyciem makroinicjatora uzyskanego w etapie III przy czym:
- mieszaninę reagentów obejmującą inicjator dwufunkcyjny, układ katalityczny, rozpuszczalnik i monomer pierwszego bloku umieszcza się w reaktorze, usuwa powietrze korzystnie poprzez zastosowanie przepływu gazu obojętnego, wprowadza się gaz obojętny (azot lub argon), ustala się temperaturę procesu, po czym inicjuje się reakcję polimeryzacji rodnikowej bloku pierwszego,
- prowadzi się polimeryzację prowadzącą do formowania bloku pierwszego, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji dobiera się w zależności od planowanej długości tego łańcucha,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku pierwszego,
- dezaktywuje się podstawnik aktywny pierwszej grupy funkcyjnej, korzystnie poprzez podstawienie go atomem wodoru,
- aktywuje się drugą grupę funkcyjną dwufunkcyjnego inicjatora poprzez podstawienie podstawnika zabezpieczającego Z grupą funkcyjną posiadającą podstawnik aktywny X,
- oddziela się produkt uzyskany w wyniku modyfikacji produktu polimeryzacji pierwszego bloku i umieszcza w reaktorze wraz z układem katalitycznym i monomerem drugiego bloku i rozpuszczalnikiem, usuwa się powietrze korzystnie poprzez zastosowanie przepływu gazu obojętnego, ustala się temperaturę procesu, po czym inicjuje się reakcję polimeryzacji rodnikowej bloku drugiego,
- prowadzi się polimeryzację bloku drugiego, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji dobiera się w zależności od planowanej długości tego łańcucha,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku drugiego,
- oddziela się produkt polimeryzacji, czyli kopolimer blokowy BLOK1-block-BLOK2.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że prowadzi się syntezę kopolimeru zawierającego blok PNIPAM oraz blok PS.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w pierwszej kolejności prowadzi się polimeryzację bloku PNIPAM, a następnie prowadzi się polimeryzację bloku PS, przy czym:
- formowanie bloku PNIPAM prowadzi się z użyciem NIPAM jako monomeru, dwufunkcyjnego inicjatora z aktywną grupą chlorkową, korzystnie NCPAE, a reakcję prowadzi się w izopropanolu z użyciem CuCI/Me6TREN jako układu katalitycznego, korzystnie w temperaturze pokojowej, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha pierwszego,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku pierwszego PNIPAM poprzez wprowadzenie powietrza do układu reakcyjnego,
- a otrzymane w ten sposób polimery poddawane są dehalogenacji, a następnie estryfikacji z użyciem bromku α-bromoizobutyrylu i trietyloaminy w bezwodnym THF,
- nieaktywną grupę funkcyjną inicjatora połączonego z blokiem PNIPAM podstawia się bromem tworząc makroinicjator PNIPAM-Br,
- formowanie bloku PS prowadzi się z użyciem styrenu jako monomeru, makroinicjatora PNIPAM-Br, CuCl2/PMDETA jako układu katalitycznego, Sn(EH)2 jako czynnika redukującego, a polimeryzację styrenu prowadzi się w DMF w podwyższonej temperaturze, korzystnie 90°C, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha pierwszego,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku drugiego PS poprzez schłodzenie układu reakcyjnego do temperatury pokojowej,
- oddziela się produkt polimeryzacji, czyli kopolimer blokowy PNIPAM-block-PS.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w pierwszej kolejności prowadzi się polimeryzację bloku PS, a następnie prowadzi się polimeryzację bloku PNIPAM, przy czym:
- formowanie bloku PS prowadzi się z użyciem styrenu jako monomeru, dwufunkcyjnego inicjatora z aktywną grupą bromkową, a reakcję polimeryzacji prowadzi się w DMF, z użyciem CuBr2/PMDETA jako układu katalitycznego, podwyższonej temperaturze, korzystnie 90°C,
- zatrzymuje się formowanie bloku PS przez schłodzenie mieszaniny polimeryzacyjnej do temperatury pokojowej,
- otrzymane polimery poddawane są dehalogenacji, a następnie estryfikacji z użyciem chlorku α-chloroizobutyrylu i trietyloaminy w bezwodnym THF,
- nieaktywną grupę funkcyjną inicjatora połączonego z blokiem PS podstawia się chlorem tworząc makroinicjator PS-CI,
- formowanie bloku PNIPAM prowadzi się z użyciem NIPAM jako monomeru, makroinicjatora PS-CI, CuCI/Me6TREN jako układu katalitycznego, Sn(EH)2 jako czynnika redukującego, a polimeryzację NIPAM prowadzi się w OMF w temperaturze pokojowej, przy czym czas prowadzenia polimeryzacji wynosi od kilku do kilkunastu godzin w zależności od planowanej długości łańcucha,
- zatrzymuje się polimeryzację bloku drugiego PNIPAM poprzez wprowadzenie powietrza do mieszaniny polimeryzacyjnej,
- oddziela się produkt polimeryzacji, czyli kopolimer blokowy PS-block-PNIPAM.
12. Sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów, z wykorzystaniem inicjatora polimeryzacji rodnikowej posiadającego grupę funkcyjną z podstawnikiem aktywnym w procesie polimeryzacji, znamienny tym, że wykorzystuje się dwufunkcyjny inicjator polimeryzacji rodnikowej określony w zastrzeżeniach 1-5, a proces syntezy prowadzi się zgodnie ze sposobem określonym w zastrzeżeniach 8-11, przy czym syntezę polimeru kończy się na etapie syntezy pierwszego bloku lub prowadzi się syntezę dwóch bloków tego samego typu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430174A PL243003B1 (pl) | 2019-06-07 | 2019-06-07 | Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora |
| PCT/PL2020/000052 WO2020246902A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-06-08 | An initiator of atrp radical polymerisation, a method of its synthesis, and a method of synthesis of low-dispersion polymer and copolymer using this initiator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430174A PL243003B1 (pl) | 2019-06-07 | 2019-06-07 | Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL430174A1 PL430174A1 (pl) | 2020-12-14 |
| PL243003B1 true PL243003B1 (pl) | 2023-06-05 |
Family
ID=71899805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL430174A PL243003B1 (pl) | 2019-06-07 | 2019-06-07 | Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL243003B1 (pl) |
| WO (1) | WO2020246902A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115106025B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-08-18 | 安阳九天精细化工有限责任公司 | 一种环保节能的二甲基甲酰胺的生产装置与生产方法 |
| CN115536883B (zh) * | 2022-10-19 | 2023-11-03 | 浙江理工大学 | 2d多层片状胶束及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0947527A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-06 | The B.F. Goodrich Company | Waterborne block copolymers and process for making the same |
| WO2007083097A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Warwick Effect Polymers Ltd. | Living radical polymerisation process |
-
2019
- 2019-06-07 PL PL430174A patent/PL243003B1/pl unknown
-
2020
- 2020-06-08 WO PCT/PL2020/000052 patent/WO2020246902A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL430174A1 (pl) | 2020-12-14 |
| WO2020246902A1 (en) | 2020-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100487467B1 (ko) | 원자 전이 라디칼 중합을 이용한 신규 단독중합체 및 공중합체의 제조방법 | |
| EP1386935B1 (en) | Dual stimuli-responsive hydrogels and their synthetic methods | |
| Roy et al. | Facile RAFT synthesis of side-chain amino acids containing pH-responsive hyperbranched and star architectures | |
| Green et al. | Tailoring macromolecular architecture with imidazole functionality: A perspective for controlled polymerization processes | |
| Beija et al. | Factors influencing the synthesis and the post-modification of PEGylated pentafluorophenyl acrylate containing copolymers | |
| JP2008530306A (ja) | 改質された炭素粒子 | |
| Liu et al. | Facile synthesis of ABCDE‐type H‐shaped quintopolymers by combination of ATRP, ROP, and click chemistry and their potential applications as drug carriers | |
| WO2007083097A1 (en) | Living radical polymerisation process | |
| Kwan et al. | Thermoresponsive polymers with tunable cloud point temperatures grafted from chitosan via nitroxide mediated polymerization | |
| Mishra et al. | Sequential synthesis of well-defined poly (vinyl acetate)-block-polystyrene and poly (vinyl alcohol)-block-polystyrene copolymers using difunctional chloroamide-xanthate iniferter | |
| PL243003B1 (pl) | Inicjator polimeryzacji rodnikowej ATRP, sposób jego syntezy oraz sposób syntezy niskodyspersyjnych homopolimerów i kopolimerów blokowych z wykorzystaniem tego inicjatora | |
| Ullah et al. | Synthesis of core-corona polymer microsphere-supported cinchonidinium salt and its application to asymmetric synthesis | |
| JP5083556B2 (ja) | リビングラジカル重合開始剤及び重合体の製造方法 | |
| Man et al. | Effect of butyl α-hydroxymethyl acrylate monomer structure on the morphology produced via aqueous emulsion polymerization-induced self-assembly | |
| CN104628948B (zh) | 丙烯酸酯型聚链转移剂、其制备方法及在制备柱状聚合物刷中的应用 | |
| Tong et al. | Synthesis and properties of stimuli-sensitive heterografted toothbrush-like terpolymers with a linear handle and two types of V-shaped grafts | |
| JP6754124B2 (ja) | 多分岐ポリマーの製造方法及び多分岐ポリマー | |
| Jumeaux et al. | Synthesis and self-assembly of temperature-responsive copolymers based on N-vinylpyrrolidone and triethylene glycol methacrylate | |
| US8546488B2 (en) | Cleavable block copolymers, functionalized nanoporous thin films and related methods of preparation | |
| WO2023034335A1 (en) | Methods of reversible-addition fragmentation chain transfer step-growth polymerization and polymers therefrom | |
| Li et al. | Synthesis and characterization of a novel water-soluble cationic diblock copolymer with star conformation by ATRP | |
| Saleem et al. | Synthesis of ferrocene boronic acid-based block copolymers via RAFT polymerization and their micellization, redox responsive and glucose sensing properties | |
| CN102604011A (zh) | 一种两亲性多臂星型聚合物及其制备方法 | |
| JP5003550B2 (ja) | 多官能リビングラジカル重合開始剤および重合体の製造方法 | |
| Peng | Synthesis and the effect of hydrophobic dodecyl end groups on pH-responsive micellization of poly (acrylic acid) and poly (ethylene glycol) triblock copolymer in aqueous solution |