PL235779B1 - Nowe analogi sulforafanu, ich prekursory, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Nowe analogi sulforafanu, ich prekursory, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL235779B1 PL235779B1 PL414576A PL41457615A PL235779B1 PL 235779 B1 PL235779 B1 PL 235779B1 PL 414576 A PL414576 A PL 414576A PL 41457615 A PL41457615 A PL 41457615A PL 235779 B1 PL235779 B1 PL 235779B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- polyfluoroalkyl
- aryl
- defined above
- Prior art date
Links
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical compound CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004407 fluoroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 claims abstract 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 44
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 14
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims 1
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 6
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 abstract description 6
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 abstract 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 39
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCBr)C(=O)C2=C1 QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- BMDRYIFEJILWIP-UHFFFAOYSA-M butyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CC)(CC)CC BMDRYIFEJILWIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- ZOUZMRQINDFFOK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1SC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZOUZMRQINDFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFTUBJQDKSEALD-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCCNC=O)F)F)F)F Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCCNC=O)F)F)F)F VFTUBJQDKSEALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 3
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 3
- -1 isoselenocyanate nitrogen atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- RKTRHMNWVZRZJQ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=CC=C(CS)C=C1 RKTRHMNWVZRZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCAQWPZIMLLEAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S)=CC(C(F)(F)F)=C1 KCAQWPZIMLLEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCAQWPZIMLLEAF-UHFFFAOYSA-M 3,5-bis(trifluoromethyl)benzenethiolate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC([S-])=CC(C(F)(F)F)=C1 KCAQWPZIMLLEAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100028482 Caenorhabditis elegans pal-1 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- MCPHFDZXFQPAIQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCCN=C=[Se])F)F)F)F Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCCN=C=[Se])F)F)F)F MCPHFDZXFQPAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBNZFYVWMRGRIU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCN=C=[Se])F)F)F)F Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCN=C=[Se])F)F)F)F QBNZFYVWMRGRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000814380 Homo sapiens Protein Wnt-7b Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102100039470 Protein Wnt-7b Human genes 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- RYRLLAOLJVDVNN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanethiol Chemical compound FC(F)(F)CS RYRLLAOLJVDVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQBCYJVLIWCACB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCN)F)F)F)F Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCN)F)F)F)F DQBCYJVLIWCACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSBRTITEQCRPA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCNC=O)F)F)F)F Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1SCCCCNC=O)F)F)F)F VOSBRTITEQCRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001518 isoselenocyanato group Chemical group *N=C=[Se] 0.000 description 1
- BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N isoselenocyanic acid Chemical group N=C=[Se] BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- QSHJLBYGMJWSEN-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2,2-trifluoroethanethiolate Chemical compound [Na+].FC(F)(F)C[S-] QSHJLBYGMJWSEN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są nowe związki - analogi naturalnego produktu, sulforafanu CH3S(O)(CH2)4N=C=S,w postaci sulfidów, sulfotlenków, ich racematów i enancjomerów, ω-izoselenocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych) o wzorze ogólnym 1, w którym RF oznacza grupę fluoroalkilową o wzorze CnF2n+1, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7 albo grupę fluoroarylową o wzorze C6Hk(CF3)pF5-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0 lub 1, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, posiadające interesujące właściwości biologiczne, w tym przeciwnowotworowe i chemoprewencyjne, oraz sposób ich wytwarzania. Przedmiotem zgłoszenia są również prekursory związków o wzorze 1, zwłaszcza w postaci sulfidów i sulfotlenków ω-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych), sulfidów i sulfotlenków ω-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych) oraz sulfidów i sulfotlenków ω-izocyjano-1-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych). Zgłoszenie obejmuje również zastosowanie wyżej wymienionych związków, jako środków cytostatycznych lub cytotoksycznych wobec komórek nowotworowych oraz ich zastosowanie, jako składnika postaci farmaceutycznej w leczeniu chorób onkologicznych lub hematoonkologicznych, zwłaszcza przeciw nowotworom sutka (carcinoma mammae) i czerniaka (melanoma malignum).
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki - fluoro-izoselenocyjanianowe analogi naturalnego produktu, sulforafanu o wzorze CH3S(O)(CH2)4N=C=S, przedstawione wzorem 1, (O)1
RF(CHxF2.x)^S-(CH2)y-N=C=Se wzór 1 w którym RF oznacza grupę fluoroalkilową o wzorze CnF2n+i, gdzie n oznacza liczbę od 1 do 7, albo grupę fluoroarylową o wzorze CeHkiCFsJpFs-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym we wzorze 1 - x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0 lub 1, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, które posiadają interesujące właściwości biologiczne, w tym przeciwnowotworowe i chemoprewencyjne, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie.
Przedmiotem wynalazku są także nowe prekursory o wzorze 4, w którym Rf oznacza grupę fluoroarylową, a k, n, p, x, y, z, i m mają podane wyżej znaczenie
Analogi według wynalazku otrzymano poprzez zastąpienie w cząsteczce sulforafanu prostych podstawników organicznych, związanych z atomem siarki, podstawnikami fluoroorganicznymi, a ugrupowania izotiocyjanianowego ugrupowaniem izoselenocyjanianowym oraz ewentualnie poprzez zmianę liczby grup metylenowych w łańcuchu łączącym centralny atom siarki z izoselenocyjanianowym atomem azotu, a także przez zmianę stopnia utlenienia centralnego atomu siarki.
Związki według niniejszego wynalazku nie były dotychczas opisane w literaturze chemicznej.
Nieoczekiwanie, w trakcie badań własnych, okazało się, że uzyskano nowe połączenia według wynalazku, odznaczające się wzmocnionym działaniem biologicznym i nowymi właściwościami leczniczymi, w szczególności jako środki zwalczające niektóre komórki nowotworowe.
Analogi sulforafanu, w postaci sulfidów, sulfotlenków ω-izoselenocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych), w tym ich racematów i enancjomerów, przedstawione są wzorem 1, <o>m
RF(CHxF2x)±-S-(CH2)y-N=C=Se wzór 1 w którym Rf oznacza grupę fluoroalkilową o wzorze CnF2n+i, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, albo grupę fluoroarylową o wzorze CeHkiCFsJpFs-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym we wzorze 1 x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, w tym sulfidy o wzorze 1 dla m = 0, sulfotlenki ro-izoselenocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 1 dla m = 1.
PL 235 779 Β1
Prekursory analogów sulforafanu, zwłaszcza w postaci sulfidów, lub sulfotlenków ω-Ν-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych) przedstawione są wzorem 4,
w którym Rf oznacza grupę fluoroarylową o wzorze CeHkiCFsJpFs-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0 lub 1, przy czym y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6.
Sposób wytwarzania analogów sulforafanu o wzorze 1, w którym Rf oznacza grupę fluoroalkilową o wzorze CnF2n+i, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, albo grupę fluoroarylową o wzorze CeFMCFsJpFs-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, a p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym we wzorze 1 - x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0 lub 1, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, według wynalazku polega na tym, że roztwór polifluoroalkano(areno)tiolanu o wzorze 2, w którym Rf, n, x, z mają podane wyżej znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza metanolu lub 1,2-dimetoksyetanie (DME), wkrapla się do roztworu w metanolu lub DME ω-Ν-ftalimido-l-halogenoalkanu o wzorze 3, w którym y ma podane wyżej znaczenie, a Hal oznacza halogen, miesza się, następnie odparowuje substancje lotne. Do pozostałości dodaje się dichlorometan i powstały roztwór ekstrahuje 20% wodnym roztworem NaOH. Fazę organiczną suszy się MgSCU, odparowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii cieczowej (S1O2, CHCI3), do otrzymania czystego produktu - nowego sulfidu ro-N-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowego(arylowego) o wzorze 4, w którym Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, z którego blok ftalimidowy usuwa się za pomocą hydrazyny, co prowadzi do nowego sulfidu ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowego(arylowego) o wzorze 5, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0. Otrzymaną aminę poddaje się reakcji z mrówczanem etylu uzyskując sulfid ro-formamido-1-alkilowo-polifluoro-alkilowy(arylowy) o wzorze 6 gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0. Sulfid ten po potraktowaniu trifosgenem, trietyloaminą, a następnie sproszkowanym selenem daje sulfid ω-ίζοselenocyjaniano-l-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0 (Schemat I, droga A).
PL 235 779 Β1
O
RF(CHxF2.x)7SNa +
N-(CH2)yHal
O wzór 3
MeOH lub 1,2-DME wzór 2
wzór 4 (m=0)
N2H4*H2O EtOH m-CPBA CH2CI2
N-(CH2)y-S-(CHxF2.x)zRF
O wzór 4 (m=1) <s OT
N2H4*H2O EtOH co
OT p (O) (O),
RF(CHXF2.X)Z-S-(CH2)¥NH2 wzór 5 (m=0)
Rf(CHxF2.x)z-S-(CH2)¥NHz wzór5(m=1)
HCOOEt
CHCI3, TEBAC, 50% NaOH, CH2CI2 (O), (O)m
Rf(CHxF2.x)z-S-(CH2)¥NHCHO wzór 6 (m=0)
Rf(C HxF2.x)z-S-(CH2)yNC wzór 7 (m=1)
1. Trifosgen, Et3N 2. Se (proszek) CH2CI2
Se (proszek), Et3N, CH2CI2 <O)m
RF(CHxF2.x)7-S-(CH2)yNCSe wzór 1
SCHEMAT I
Równolegle, sulfid ro-N-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 4, w którym Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, poddaje się utlenieniu za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA), a uzyskany sulfotlenek ro-N-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 4, w którym Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, po usunięciu bloku ftalimidowego za pomocą hydrazyny, przekształca się w sulfotlenek ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 5, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, który z kolei przeprowadza się przy użyciu chloroformu w mieszaninie dichlorometan - 50% roztwór wodny NaOH, w obecności chlorku benzylotrietyloamoniowego (TEBAC) - w warunkach katalizy dwufazowej w sulfotlenek ω-ίζοcyjano-l-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 7, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, który ostatecznie przekształca się w reakcji ze sproszkowanym selenem w obecności trietyloaminy w sulfotlenek ro-izoselenocyjaniano-l-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1. (Schemat I, droga B).
PL 235 779 Β1
Sulfidy o wzorze 5, gdzie m = 0 lub ich sole, zwłaszcza chlorowodorki, otrzymuje się z sulfidów o wzorze 4, gdzie m = 0, w reakcji z wodzianem hydrazyny, a następnie produkt zakwasza się kwasem nieorganicznym, preferencyjnie kwasem solnym.
Sulfotlenki o wzorze 5, gdzie m = 1 lub ich sole, zwłaszcza chlorowodorki, otrzymuje się z sulfotlenków o wzorze 4, gdzie m = 1, w reakcji z wodzianem hydrazyny, a następnie produkt zakwasza się kwasem nieorganicznym, preferencyjnie kwasem solnym.
Sulfidy ω-amino-l-alkilowo-polifluoroalkilowego o wzorze 5, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0 poddaje się reakcji z mrówczanem etylu uzyskując sulfidy ro-formamido-1-alkilowo-polifluoro-alkilowe(arylowe) o wzorze 6 gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, który następnie traktuje się trifosgenem, trietyloaminą, a następnie sproszkowanym selenem, otrzymując finalne produkty, sulfidy ro-izoselenocyjaniano-l-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0
Sulfotlenki o wzorze 5, gdzie m = 1 przeprowadza się przy użyciu chloroformu w mieszaninie dichlorometan - 50% roztwór wodny NaOH, w obecności chlorku benzylotrietyloamoniowego (TEBAC) - w warunkach katalizy dwufazowej w sulfotlenki ro-izocyjano-l-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 7, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, które ostatecznie przekształca się w reakcji ze sproszkowanym selenem w obecności trietyloaminy w finalne produkty, sulfotlenki ω-izoselenocyjaniano-l-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1.
Związki określone powyżej stosowane są jako leki o właściwościach cytostatycznych lub cytotoksycznych w terapiach przeciwnowotworowych, zwłaszcza w leczeniu chorób onkologicznych lub hematoonkologicznych, zwłaszcza przeciwnowotworom sutka (carcinoma mammae) i czerniaka (melanoma malignum).
Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 4a (m = 0, RF=CF3,z=1,x=2,y = 4) .0
N-(CH2)4-S-CH2-CF3
O wzór 4a (m=0)
Przygotowano roztwór metanolanu sodu w metanolu, rozpuszczając sód (0.4 g, 17.225 mmol) w 15 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze azotu wkroplono do niego roztwór 2,2,2-trifluoroetanotiolu (2 g, 17.225 mmol) w 5 ml MeOH. Mieszano przez 15 min. w temperaturze pokojowej, po czym odpędzono metanol. Otrzymany stały 2,2,2-trifluoroetanotiolan sodu rozpuszczono w 15 ml dimetoksyetanu (DME) i otrzymany roztwór schłodzono do 0°C, utrzymując go w atmosferze azotu. Do tego roztworu wkroplono roztwór N-(4-bromobutylo)ftalimidu (4.86 g, 17.225 mmol) w 10 ml DME i pozostawiono mieszaninę na noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (50 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną ekstrahowano wodą. Połączone warstwy wodne ekstrahowano dichlorometanem (4 x 25 ml). Ekstrakt organiczny suszono MgSCU, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2CI2) otrzymano sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 4a (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 4). Wydajność 5.25 g (86%).
1H NMR (CDCI3): δ = 1.58-1.85 (m, 4H), 2.69 (t, 2H, J = 7.07 Hz), 3.04 (q, 2H, J = 9.33 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 6.81 Hz), 7.67-7.86 (m, 4H) 19F NMR (CFCI3): δ = - 65.82
MS (Cl/izobutan): m/z = 318.1 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C14H14F3NO2S obliczono: m/z 318.07756, znaleziono: m/z 318.07742.
Przykład 2. Synteza sulfidu 4-aminobutylowo-2',2',2'-tnfluometylowego 5a (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x= 2, y = 4)
CF3-CH2-S-(CH2)4-NH2 wzór 5a (m = 0)
PL 235 779 Β1
Do kolby zawierającej sulfid 4a (m = 0) (9.27 g, 29.23 mmol) rozpuszczony w 60 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (1.75 g 35.07 mmol) rozpuszczony w 5 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na weekend intensywnie mieszając. Następnie odsączono wytrącony osad, który przemywano schłodzonym EtOH. Po odparowaniu lotnych substancji, dodano 15 ml CHCI3 i ponownie odsączono osad. Roztwór organiczny ekstrahowano 15 ml H2O zakwaszonej 2 ml stężonego HCI. Po rozdzieleniu, warstwę organiczną ekstrahowano jeszcze 2 x 5 ml H2O. Następnie odparowano lotne substancje. Otrzymano 2.58 g (40%) produktu w postaci chlorowodorku sulfidu 4-aminobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 5a (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 4).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.28 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83-1.55 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, D2O) δ -65.94 (t, J = 10.3 Hz).
Przykład 3. Synteza sulfidu 4-formamidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 6a (m = 0, RF=CF3,z=1,x=2,y = 4)
CF3-CH2-S-(CH2)4-NHCHO wzór 6a (m = 0)
Do kolby zawierającej 5a (m = 0) (0.51 g, 2.71 mmol) dodano 0.6 ml (8.12 mmol) mrówczanu etylu, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (16 h) w atmosferze argonu. Następnie odparowano lotne substancje i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii (PLC) stosując jako eluent mieszaninę CHChMeOH (20:1). Otrzymano 0.36 g (62%) sulfidu 4-formamidobutylowo-2',2,2'-trifluoroetylowego 6a (m = 0) Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 4).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 8.19 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.32 (szer. s, 2H), 3.06 (q, J= 9.9 Hz, 2H), 2.69 (szer. s, 2H), 1.65 (szer. s, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -65.79 (t, J = 9.9 Hz).
Przykład 4. Synteza sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1a (m = 0, Rf= CF3, z = 1, x = 2, y = 4)
CF3-CH2-S-(CH2)4-NCSe wzór 1a (m=0)
Mieszaninę 6a (m = 0) (0.2 g, 0.95 mmol) z EtsN (0.57 ml, 4.08 mmol) w 5 ml CH2CI2 ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.15 g, 0.51 mmol) rozpuszczony w 1 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 2.5 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.15 g, 1.90 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent CH2CI2. Otrzymano 0.13 g czystego sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1a (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 4) z wydajnością 51%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98-1.64 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -65.75 (t, J = 9.9 Hz).
MS (Cl/izobutan): m/z = 277 [M+1]
Przykład 5. Synteza sulfidu 5-N-ftalimidopentylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 4b (m = 0,Rf= CF3, z=1,x=2,y=5).
wzór 4b (m=0)
Przygotowano roztwór metanolanu sodu w metanolu, rozpuszczając sód (0.99 g, 43.06 mmol) w 50 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 2,2,2-trifluoro
PL 235 779 B1 etanotiol (5 g, 43.06 mmol). Mieszano przez 90 min. w temperaturze pokojowej. Do otrzymanego roztworu dodano następnie N-(5-bromopentylo)ftalimid i pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez noc. Odparowano lotne substancje, następnie dodano 50 ml CHCh i ekstrahowano 20% roztworem NaOH. Ekstrakt organiczny suszono MgSO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent CH2CI2. Otrzymano sulfid 5-N-ftalimidopentylo-2',2',2'-trifluoroetylowy 4b (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 5). Wydajność 12.69 g (89%).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7.90-7.63 (m, 4H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.54 (m, 4H), 1.54-1.32 (m, 2H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -65.78 (t, J = 9.9 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 168.56 (s), 134.06 (s), 132.21 (s), 126.06 (q, J = 276.4 Hz), 123.33 (s), 37.78 (s), 34.40 (q, J = 32.7 Hz), 33.07 (s), 28.66 (s), 28.21 (s) 25.88 (s).
MS (CI/izobutan): m/z = 332 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C15H17F3NO2S obliczono: m/z 332.093210, znaleziono: m/z 332.09272.
P r z y k ł a d 6. Synteza sulfidu 5-aminopentylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 5b (m = 0,
Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 5)
CF3-CH2-S-(CH2)5-NH2 wzór 5b (m = 0)
Do kolby zawierającej sulfid 4b (m = 0) (9 g, 27.16 mmol) rozpuszczony w 50 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (1.7 g 32.84 mmol) rozpuszczony w 5 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na weekend intensywnie mieszając. Następnie odsączono wytrącony osad, który przemywano schłodzonym EtOH, a następnie zatężono do 50 ml i dodano 3.5 ml stężonego kwasu solnego. Ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3.5 h pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu odsączono wytrącony osad, a następnie odparowano lotne substancje. Otrzymano 4.09 g (63,9%) produktu w postaci chlorowodorku sulfidu 5-aminopentylo-2',2',2'-trifluoroetylowego 5b (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 5).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 3.17-2.85 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80 (szer. s, 2H), 1.72- 1.38 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -65.75 (t, J = 9.9 Hz).
P r z y k ł a d 7. Synteza sulfidu 5-formamidopentylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 6b (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 5)
CF3-CH2-S-(CH2)5-NHCHO wzór 6b (m = 0)
Do kolby zawierającej 5b (m = 0) (0.479 g, 2.38 mmol) dodano 0.53 ml (7.14 mmol) mrówczanu etylu, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (16 h) w atmosferze argonu. Następnie odparowano lotne substancje i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii (PLC) stosując jako eluent mieszaninę CHCh:MeOH (20:1). Otrzymano 0,21 g (38%) sulfidu 5-formamidopentylo-2',2',2'-trifluoroetylowego 6b (m = 0, Rf= CF3, z = 1, x = 2, y = 5).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 8.17 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.38-3.16 (m, 2H), 3.05 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.73-1.31 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -65.78 (t, J = 9.9 Hz).
P r z y k ł a d 8. Synteza sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1b (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 5)
CF3-CH2-S-(CH2)5-NCSe wzór 1b (m = 0)
Mieszaninę 6b (m = 0) (0.207 g, 0.90 mmol) z Et3N (0.39 ml, 3.86 mmol) w 3 ml CH2CI2 z 0.74 g sit molekularnych 4 A ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.14 g, 0.48 mmol) rozpuszczony w 1 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 2.5 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.14 g, 1.81 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały
PL 235 779 Β1 osad i odparowano lotne substancje. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent CH2CI2. Otrzymano 0.29 g czystego sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1b (m = 0, Rf = CF3, z = 1, x = 2, y = 5) z wydajnością 97%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.89-1.42 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -65.76 (t, J = 10.0 Hz).
MS (Cl/izobutan): m/z = 290 [M+1]
HRMS: dla wzoru: CsH^FsNSSe obliczono: m/z 290.980729, znaleziono: m/z 229.981290.
Przykład 9. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-pentafluorofenylowego 4c (m = 0, Rf = CgFs, z = 0, y = 4)
wzór 4c (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.35 g, 24.98 mmol) w 30 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego pentafluorofenylotiol (5 g, 24.98 mmol) rozpuszczony w 10 ml MeOH. Pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano lotne substancje. Otrzymany po dodaniu 30 ml 1,2-DME roztwór pentafluorofenylotiolan sodu wkroplono do N-(4-bromobutylo)ftalimidu (12.15 g, 43.06 mmol) rozpuszczonego w 50 ml 1,2-DME. Pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej 48 h. Następnie sączono i odparowano lotne substancje, następnie dodano 50 ml CH2CI2 i ekstrahowano 50 ml H2O. Ekstrakt organiczny suszono MgSCM, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z etanolu. Otrzymano sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-pentafluorofenylowy 4c (m = 0, Rf = CeFs, z = 0, y = 4). Wydajność 7.07 g (70%).
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.91-7.63 (m, 4H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 2H).
MS (Cl/izobutan): m/z = 402 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C18H12F5NO2S obliczono: m/z 401.050891, znaleziono: m/z 401.050500.
Przykład 10. Synteza sulfidu 4-formamidobutylowo-pentafluorofenylowego 6c (m = 0, Rf= CsF5, z = 0,y = 4)
S-(CH2)4-NHCHO
F F wzór 6c (m=0)
Do kolby zawierającej sulfid 4c (m = 0) (2.38 g, 5.94 mmol) rozpuszczony w 30 ml EtOH w atmosferze agonu, ogrzewanej do 40°C, wkroplono wodzian hydrazyny (0.3 g, 5.94 mmol) rozpuszczony w 4 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, pozostawiono na noc do ostygnięcia w temperaturze pokojowej. Następnie odsączono wytrącony osad, który przemywano schłodzonym EtOH. Po odparowaniu lotnych substancji, dodano 15 ml CHCI3 i ponownie odsączono osad. Odparowano rozpuszczalnik. Następnie do otrzymanego w ten sposób surowego sulfidu 4-aminobutylowo-pentafluorofenylowego 5c dodano 12 ml mrówczanu etylu i ogrzewano w kolbie wyposażone w chłodnicę zwrotną w temperaturze wrzenia przez 5 h w atmosferze argonu. Po schłodzeniu odsączono wytrącony osad, a następnie odparowano lotne substancje. Otrzymano 1.48 g (83%) surowego sulfidu 5-formamidopentylo-pentafluorofenylowego 6c (m = 0, Rf = CeFs, z = 0, y = 4), który wykorzystano do następnego etapu bez oczyszczania.
PL 235 779 Β1
Przykład 11. Synteza sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-pentafluorofenylowego 1c (m = 0, Rf= CeFe, z = O, y = 4)
E F
F—S-(CH2)4-NCSe
F F wzór 1c (m=0)
Mieszaninę 6c (m = 0) (1.48 g, 4.95 mmol) z EtsN (3.6 ml, 26.26 mmol) w 16 ml CH2CI2 z 4.2 g sit molekularnych 4 A ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.91 g, 3.05 mmol) rozpuszczony w 3 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 1.5 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.96 g, 12.21 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8.5 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę CH2Cl2:heksan (1:1). Otrzymano 0.67 g czystego sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-pentafluorofenylowego 1c (m = 0, Rf = C6F5, z = 0, y = 4) z wydajnością 31%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -131.55 - -132.14 (m), -151.11 - -151.60 (m), -159.46 - -160.20 (m).
MS (Cl/izobutan): m/z = 361 [M+1]
Przykład 12. Synteza sulfidu 5-N-ftalimidopentylowo-pentafluorofenylowego 4d (m = 0, Rf= CsF5, z = 0,y= 5)
F F (XN-(CH2)5-SA>F o FF wzór 4d (m=0)
Przygotowano roztwór metanolanu sodu w metanolu, rozpuszczając sód (0.57 g, 24.99 mmol) w 50 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego pentafluorofenylotiol (5 g, 24.98 mmol). Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do otrzymanego roztworu dodano następnie N-(5-bromopentylo)ftalimid i pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez noc. Odparowano lotne substancje, następnie dodano 50 ml CHCh i ekstrahowano 50 ml H2O. Ekstrakt organiczny suszono MgSO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z etanolu. Otrzymano 6.25 g sulfidu 5-N-ftalimidopentylo-pentafluorofenylowego 4d (m = 0, RF = CeFs, z = 0, y = 5) z wydajnością 60.3%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.88-7.64 (m, 4H), 3.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83-1.33 (m, 6H) 19F NMR (188 MHz, CDCh) δ-131.75 --132.22 (m), -152.20--152.56 (m), -160.11 --160.62 (m).
MS (Cl/izobutan): m/z = 416 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C19H14F5NO2S obliczono: m/z 415.066541, znaleziono: m/z 415.066470.
Przykład 13. Synteza sulfidu 5-aminopentylowo-pentafluorofenylowego 5d (m = 0, Rf = CgFs, z — 0, y — 5)
PL 235 779 Β1
F F
F-^Vs-(CH2)5-NH2
F F wzór 5d (m=0)
Do kolby zawierającej sulfid 4d (m = 0) (2.90 g, 6.98 mmol) rozpuszczony w 50 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.52 g 10.47 mmol) rozpuszczony w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc intensywnie mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie odsączono wytrącony osad, który przemywano schłodzonym EtOH. Odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano 20 ml CH2CI2 i ponownie sączono. Ponownie odparowano rozpuszczalnik. Następnie ekstrahowano produkt rozpuszczony w 30 ml CHCI3 nasyconym roztworem KHCO3. Po rozdzieleniu, z warstwy organicznej odparowano lotne substancje. Otrzymano surowy 0.86 g (43.4%) sulfid 5-aminopentylo-pentafluorofenylowy 5d (m = 0, Rf = CeFs, z = 0, y = 5).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 3.06-2.78 (m, 4H), 1.76-1.32 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, D2O) δ-133.03 --133.52 (m), -152.76--153.25 (m), -161.17--161.74 (m).
P r z y k ł a d 14. Synteza sulfidu 5-formamidopentylowo-pentafluorofenylowego 6d (m = 0, Rf= CsF5, z = 0,y= 5)
E F
F—f Y-S-(CH2)5-NHCHO
F F wzór 6d (m=0)
Do kolby zawierającej 5d (m = 0) (0.26 g, 0.91 mmol) w atmosferze argonu dodano 10 ml mrówczanu etylu, pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (5 h). Następnie odparowano lotne. Otrzymano surowy 0.16 g (54.8%) sulfidu 5-formamidopentylo-pentafluorofenylowego 6d (m = 0, Rf = CeFs, z = 0, y = 5), który wykorzystano bez oczyszczania do następnego etapu.
Przykład 15. Synteza sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-pentafluorofenylowego 1d (m = 0, Rf= CeFs, z = 0, y = 5)
E F
F—S-(CH2)5-NCSe
F F wzór 1d (m=0)
Mieszaninę 6d (m = 0) (0.16 g, 0.50 mmol) z EtsN (0.3 ml, 2.14 mmol) w 3 ml CH2CI2 z 0.41 g sit molekularnych 4 λ ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.07 g, 0.25 mmol) rozpuszczony w 0.5 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 1.5 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.08 g, 0.99 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8.5 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę CH2Cl2:heksan (1:3). Otrzymano 0.04 g czystego sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-pentafluorofenylowego 1d (m = 0, Rf = CeFs, z = 0, y = 5) z wydajnością 23%.
PL 235 779 Β1 1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82-1.46 (m, 6H).
1H NMR (500 MHz, CDCb) δ 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -131.71 - -132.11 (m), -151.73 - -152.11 (m), -159.94 - -160.39 (m).
MS (Cl/izobutan): m/z = 375 [M+1]
HRMS: dla wzoru: Ci2HioF5sNSSe obliczono: m/z 374.961898, znaleziono: m/z 374.961640.
Przykład 16. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorofenylowego 4e (m = 0, Rf = C6H4F, z = 0, y = 4)
N-(CH2)4-SH^ b wzór 4e (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (2.11 g, 39.01 mmol) w 50 ml MeOH. Roztwór schłodzono do -5°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 4-fluorofenylotiol (5 g, 39.01 mmol) rozpuszczony w 15 ml MeOH, a następnie mieszano przez 2 h temperaturze pokojowej, odparowano lotne substancje. Do otrzymanego po dodaniu 40 ml 1,2-DME roztworu 4-fluorofenylotiolanu sodu, schłodzonego do 0°C, wkroplono N-(4-bromobutylo)ftalimid (11.01 g, 39.01 mmol) rozpuszczony w 80 ml 1,2-DME. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę 0°C przez 2 h, a następnie pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na noc. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w mieszaninie Et2O:heksan (1:1.5) i odsączono osad. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorofenylowy 4e (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 4) z wydajnością 12.63 g (98.3%).
1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 7.88-7.61 (m, 4H), 7.3-7.20 (m, 2H), 7.0-6.82 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.97-1.70 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 2H).
19F {1H} NMR (188 MHz, CDCb) δ -114.95 (s).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ-114.81 --115.16 (m).
Przy kład 17. Synteza sulfidu 4-N-aminobutylowo-4'-fluorofenylowego 5e (m = 0, Rf = C6H4F, z = 0,y = 4)
S-(CH2)4-NH2 wzór 5e (m=0)
Do kolby zawierającej sulfid 4e (m = 0) (12.63 g, 38.35 mmol) rozpuszczony w 150 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (1.92 g, 38.35 mmol) rozpuszczony w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 h. Następnie zatężono do objętości 50 ml i sączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 2.48 g (32.5%) surowego sulfidu 4-aminobutylowo-4'-fluorofenylowego 5e (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 4), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 18. Synteza sulfidu 4-N-izoselenocyjanianobutylowo-4'-fluorofenylowego 1e (m = 0,Rf= C6H4F, z = 0, y = 4) y-S-(CH2)4-NCSe wzór 1e (m=0)
PL 235 779 Β1
Do kolby zawierającej 5d (m = 0) (1.07 g, 5.35 mmol) w atmosferze argonu dodano 12 ml mrówczanu etylu, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (8 h). Następnie odparowano lotne substancje. Otrzymany w ten sposób surowy sulfid 4-formamidobutylowo-4'-fluorofenylowy 6e (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 4) zmieszano z EfaN (3.2 ml, 23.02 mmol), 16 ml CH2CI2 oraz 4 g sit molekularnych 4 A ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.79 g, 2.68 mmol) rozpuszczony w 4 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 2 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.84 g, 10.71 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodano 20 ml CH2CI2 i ekstrahowano H2O, następnie warstwę wodną ekstrahowano 2x10 ml CH2CI2. Zebrane warstwy organiczne suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent CH2CI2. Otrzymano 0.05 g czystego sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-fluorofenylowego 1e (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 4) z wydajnością 3.3%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.44-7.28 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, - = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.96-1.59 (m, 4H).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCh) δ -114.37 (s).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -114.22 - -114.51 (m).
MS (Cl/izobutan): m/z = 289 [M+1]
Przykład 19. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidopentylowo-4'-fluorofenylowego 4f(m = 0, Rf = C6H4F, z = 0, y = 5)
wzór 4f (m-0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (2.11 g, 39.01 mmol) w 50 ml MeOH. Roztwór schłodzono do -5°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 4-fluorofenylotiol (5 g, 39.01 mmol) rozpuszczony w 15 ml MeOH, a następnie mieszano przez 2 h temperaturze pokojowej, odparowano lotne substancje. Do otrzymanego po dodaniu 40 ml 1,2-DME roztworu 4-fluorofenylotiolanu sodu, schłodzonego do 0°C, wkroplono N-(5-bromopentylo)ftalimid (11.55 g, 39.01 mmol) rozpuszczony w 80 ml 1,2-DME. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę 0°C przez 2 h, a następnie pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na noc. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w mieszaninie Et2O:heksan (1:1.5) i odsączono osad. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano sulfid 5-N-ftalimidopentylowo-4'-fluorofenylowy 4f (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 5) z wydajnością 13.02 g (97.2%).
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.91-7.59 (m, 4H), 7.37-7.18 (m, 1H), 7.03-6.82 (m, 2H), 3.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.53 (m, 4H), 1.53-1.31 (m, 2H).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCh) δ -115.31 (s).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ 115.17 --115.46 (m).
Przykład 20. Synteza sulfidu 5-aminopentylowo-4'-fluorofenylowego 5f (m = 0, Rf = C6H4F, z = 0, y = 5)
F—/ χ-8-(ΟΗ2)5-ΝΗ2 wzór 5f (m=0)
PL 235 779 Β1
Do kolby zawierającej sulfid 4f (m = 0) (13.02 g, 37.91 mmol) rozpuszczony w 150 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (1.90 g 37.91 mmol) rozpuszczony w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 h. Następnie zatężono do objętości 50 ml i sączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 2.22 g (27.5 %) surowego sulfidu 5-aminopentylowo-4'-fluorofenylowego 5f (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 5), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 21. Synteza sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-fluorofenylowego 1f (m = 0, Rf= C6H4F, z = 0, y= 5)
F
S-(CH2)5-NCSe wzór 1f (m=0)
Do kolby zawierającej 5f (m = 0) (0.90 g, 4.21 mmol) w atmosferze argonu dodano 10 ml mrówczanu etylu, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (8 h). Następnie odparowano lotne substancje. Otrzymany w ten sposób surowy sulfid 5-formamidopentylowo-4'-fluorofenylowy 6f (m = 0, Rf = CeHsF, z = 0, y = 5) zmieszano z EtsN (2.5 ml, 18.1 mmol), 13 ml CH2CI2 oraz 3.3 g sit molekularnych 4 A ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.62 g, 2.1 mmol) rozpuszczony w 3 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 2 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.66 g, 8.42 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodano 20 ml CH2CI2 i ekstrahowano H2O, następnie warstwę wodną ekstrahowano 2x10 ml CH2CI2. Zebrane warstwy organiczne suszono bezwodnym MgSCU, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:heksan w gradiencie. Otrzymano 0.05 g czystego sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-fluorofenylowego 1f (m = 0, Rf = C6H5F, z = 0, y = 5) z wydajnością 4.3%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.40-7.27 (m, 2H), 7.05-6.91 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.84-1.41 (m, 6H).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCh) δ -114.85 (s).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -114.85 (dq, J = 8.7, 5.3 Hz).
MS (Cl/izobutan): m/z = 304 [M+1]
Przykład 22. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 4g (m = 0, Rp = C6(CF3)4, z = 0,y = 4)
wzór 4g (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.05 g, 19.39 mmol) w 40 ml MeOH. Roztwór schłodzono do -5°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 4-(trifluorometylo)-2,3,5,6-tetrafluorofenylotiol (4.85 g, 19.39 mmol) rozpuszczony w 10 ml MeOH, a następnie mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej, odparowano lotne substancje. Do otrzymanego po dodaniu 30 ml 1,2-DME roztworu 4-(trifluorometylo)-2,3,5,6-tetrafluorofenylotiolanu sodu, schłodzonego do 0°C, wkroplono N-(4-bromobu
PL 235 779 Β1 tylo)ftalimid (5.47 g, 19.39 mmol) rozpuszczony w 40 ml 1,2-DME. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę 0°C przez 2 h, a następnie pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na noc. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w 50 ml CHCh i ekstrahowano 50 ml H2O. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSO4, sączono i odpędzono lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4-N-ftalimidobutylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowy 4g (m = 0, Rf = Ce(CF3)F4, z = 0, y = 4) z wydajnością 8.65 g (98.8%).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7.88-7.66 (m, 4H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -55.59 (t, J = 21.7 Hz), -131.61 - -132.02 (m), -139.43 - -140.09 (m).
Przykład 23. Synteza sulfidu 4-aminobutylowo-4'-(tnfluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 5g (m = 0, Rp = C6(CF3)4, z = 0,y = 4)
wzór 5g (m=0)
Do kolby zawierającej sulfid 4g (m = 0) (8.65 g, 19.16 mmol) rozpuszczony w 100 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.96 g 19.16 mmol) rozpuszczony w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 h. Następnie zatężono do objętości 50 ml i sączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 2.93 g (47%) surowego sulfidu 4-N-aminobutylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 5g (m = 0, Rf = C6(CF3)F4, z = 0, y = 4), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 24. Synteza sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-(trifluorometylo)2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 1g (m = 0, Rf= Cs(CF3)4, z = 0, y = 4)
F F
F3C^^Vs-(CH2)4-NCSe
F F wzór 1g (m=0)
Do kolby zawierającej 5g (m = 0) (1.31 g, 4.09 mmol) w atmosferze argonu dodano 10 ml mrówczanu etylu, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (8 h). Następnie odparowano lotne substancje. Otrzymany w ten sposób surowy sulfid 4-formamidobutylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowy 6g (m = 0, Rf = C6(CF3)F4, z = 0, y = 4) zmieszano z EtsN (2.45 ml, 17.59 mmol), 13 ml CH2CI2 oraz 3 g sit molekularnych 4 A ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.61 g, 2.04 mmol) rozpuszczony w 3 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 2 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.64 g, 8.18 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia 5 przez 12 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodano 20 ml CH2CI2 i ekstrahowano H2O, następnie warstwę wodną ekstrahowano 2x10 ml CH2CI2. Zebrane warstwy organiczne suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:heksan w gradiencie. Otrzymano 0.12 g czystego sulfidu 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 1g (m = 0, Rf = Ce(CF3)F4, z = 0, y = 4) z wydajnością 7.3%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.65 (m, 4H). 19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -55.64 (t, J = 21.7 Hz), -131.64 - -131.93 (m), -138.91 - -139.57 (m).
MS (Cl/izobutan): m/z = 412 [M+1]
PL 235 779 Β1
Przykład 25. Synteza sulfidu 5-N-ftalimidopentylowo-4'-(tnfluorometylo)-2',3',5',6-tetrafluorofenylowego 4h (m = O, Rf= C6(CF3)4, z = O, y= 5
wzór 4h (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.05 g, 19.39 mmol) w 40 ml MeOH. Roztwór schłodzono do -5°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 4-(trifluorometylo)-2,3,5,6-tetrafluorofenylotiol (4.85 g, 19.39 mmol) rozpuszczony w 10 ml MeOH, a następnie mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej, odparowano lotne substancje. Do otrzymanego po dodaniu 30 ml 1,2-DME roztworu 4-(trifluorometylo)-2,3,5,6-tetrafluorofenylotiolanu sodu, schłodzonego do 0°C, wkroplono N-(5-bromopentylo)ftalimid (5.74 g, 19.39 mmol) rozpuszczony w 40 ml 1,2-DME. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę 0°C przez 2 h, a następnie pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na noc. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w 50 ml CHCh i ekstrahowano 50 ml H2O. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSO4, sączono i odpędzono lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5-N-ftalimidopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowy 4h (m = 0, Rf = C6(CF3)F4, z = 0, y = 5) z wydajnością 8.99 g (99.6%).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7.89-7.64 (m, 2H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 1H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -55.58 (t, J = 21.7 Hz), -131.90 - -132.41 (m), -139.56 - -140.35 (m).
Przykład 26. Synteza sulfidu 5-aminopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 5h (m = 0, Rp = C6(CF3)F4, z = 0, y = 5)
wzór 5h (m=0)
Do kolby zawierającej sulfid 4h (m = 0) (8.99 g, 19.33 mmol) rozpuszczony w 100 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.97 g, 19.43 mmol) rozpuszczony w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 h. Następnie zatężono do objętości 50 ml i sączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 1.73 g (26.7%) surowego sulfidu 5-N-aminopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 5h (m = 0, Rf = C6(CF3)F4, z = 0, y = 5), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 27. Synteza sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 1h (m = 0, Rf= Cs(CF3)F4, z = 0, y = 5) f3c
S-(CH2)5-NCSe
F F wzór 1h (m=0)
Do kolby zawierającej 5h (m = 0) (0.82 g, 2.46 mmol) w atmosferze argonu dodano 10 ml mrówczanu etylu, a następnie ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (8 h). Następnie odparowano lotne
PL 235 779 Β1 substancje. Otrzymany w ten sposób 5-formamidopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowy 6h (m = 0, Rf = Ce(CF3)F4, z = 0, y = 5) zmieszano z EtsN (1.47 ml, 10.58 mmol), 8 ml CH2CI2 oraz 2 g sit molekularnych 4 A ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, a następnie wkroplono trifosgen (0.36 g, 1.23 mmol) rozpuszczony w 2 ml CH2CI2 ciągle utrzymując wrzenie. Po zakończeniu wkraplania utrzymywano temperaturę wrzenia przez 2 h. Po ochłodzeniu dodano sproszkowany selen (0.39 g, 4.92 mmol) i pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Po schłodzeniu odsączono pozostały osad i odparowano lotne substancje. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodano 20 ml CH2CI2 i ekstrahowano H2O, następnie warstwę wodną ekstrahowano 2x10 ml CH2CI2. Zebrane warstwy organiczne suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:heksan w gradiencie. Otrzymano 0.25 g czystego sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6'-tetrafluorofenylowego 1h (Rf= Ce(CF3)F4, z = 0, y = 4) z wydajnością 23.5%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87-1.44 (m, 6H). 19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ -55.62 (t, J = 21.7 Hz), -131.7- -132.09 (m), -139.30 - -139.98 (m). MS (Cl/izobutan): m/z = 426 [M+1]
Przykład 28. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorobenzylowego 4i (m = 0, Rf = C6H4F1, z = 1, y = 4, x = 2
wzór 4i (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.10 g, 20.31 mmol) w 20 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 4-fluorobenzylotiol (2.89 g, 20.31 mmol) rozpuszczony w 16 ml MeOH, a następnie mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Do roztworu 4-fluorobenzylotiolanu sodu dodano N-(4-bromobutylo)ftalimid (5.73 g, 20.31 mmol). Po dodaniu, pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w 50 ml CH2CI2, ekstrahowano 50 ml H2O, po rozdzieleniu warstwę organiczną suszono bezwodnym MgSO4, odsączono i odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:heksan w gradiencie. Otrzymano siarczek 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorobenzylowy 4i (m = 0, Rf= C6H4F, z = 1, y = 4, x = 2) z wydajnością 6.35 g (91.1%).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7.88-7.64 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.723.60 (m, 4H), 2.44 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.48 (m, 4H).
1 H{19F} NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7.92-7.60 (m, 4H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.47 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCI3) δ-114.97 --115.26 (m).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCI3) δ -115.12 (s).
Przykład 29. Synteza sulfotlenku 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorobenzylowego 4i (m = 1, Rf = CsH4F1; z = 1,y = 4,x = 2)
wzór 4i (m=1)
PL 235 779 Β1
Do kolby okrągłodennej, schładzanej do -20°C, zawierającej 4i (m = 0) (5.03 g, 14.66 mmol) rozpuszczonego w 40 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu wkroplono powoli kwas metachloronadbenzoesowy (2.52 g, 14.66 mmol) rozpuszczony w 50 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną schładzano jeszcze przez 0.5 h, następnie przez 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCCh, ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:MeOH w gradiencie. Otrzymano 3.69 g czystego sulfotlenku 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorobenzylowego 4i (m = 1, Rf = CehhF, z = 1, y = 4, x = 2) z wydajnością 70.1%.
1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 7.87-7.64 (m, 4H), 7.33-7.17 (m, 2H), 7.05 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74-2.48 (m, 2H), 1.99-1.70 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -112.47 - -112.75 (m).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCb) δ -112.60 (s).
Przykład 30. Synteza sulfotlenku 4-aminobutylowo-4'-fluorobenzylowego 5i (m = 1, Rf = Cel-hFi, z = 1,y = 4,x = 2)
F
CH2-S-(CH2)4-NH2 wzór 5i (m=1)
Do kolby zawierającej sulfotlenek 4i (m = 1) (3.07 g, 8.54 mmol) rozpuszczony w 60 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.51 g, 10.25 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano 30 ml H2O, zakwaszono stężonym HCI i sączono przez Celite-545. Następnie zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Warstwę organiczną suszono bezwodnym MgSO4, odsączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 1.09 g (42%) surowego sulfotlenku 4-N-aminobutylowo-4'-fluorobenzylowego 5i (m = 1, Rf = C6H4F, z = 1, y = 4, x = 2), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 31. Synteza sulfotlenku 4-izocyjanobutylowo-4'-fluorobenzylowego 7i (m = 1,Rf= Cel-hFi, z=1,y = 4,x=2)
O /TA H
F-C V-CH2-S-(CH2)4-NC wzór 7i (m=1)
Do osłoniętej od dostępu światła kolby zawierającej 1.33 ml 50 % roztwór NaOH ogrzewanej do 45°C, w atmosferze argonu, wkroplono powoli mieszaninę sulfotlenku 5i (m = 1) (0.99 g, 3.31 mmol), CHCb (0.39 g, 3.31 mmol), chlorku trietylobutyloamoniowego (TEBAC) (24 mg) w 4 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano (45°C) przez 8 h intensywnie mieszając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu. Oddzielono od siebie warstwy, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie po 10 ml CH2CI2. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSO4, odsączono i odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cb:MeOH w gradiencie. Otrzymano 0.20 g czystego sulfotleneku 4-izocyjanobutylowo-4'-fluorobenzylowego 7i (m = 1, Rf = C6H4F, z = 1, y = 4, x = 2) z wydajnością 19.6%.
1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 7.34-7.20 (m, 2H), 7.17-6.99 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.06-1.74 (m, J = 11.6, 6.8 Hz, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -112.20 - -112.43 (m).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCb) δ -112.32 (s).
PL 235 779 Β1
Przykład 32. Syntezasulfotlenku4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-fluorobenzylowego (m = 1,Rf = CsH4Fi, z = 1,y = 4,x = 2
CH2-S-(CH2)4-NCSe wzór 1i (m=1)
W kolbie okrągłodennej osłoniętej od dostępu światła, w atmosferze argonu, umieszczono sulfotlenek 7i (m = 1) (0.19 g, 0.79 mmol), sproszkowany selen (0.07 g, 0.87 mmol) w 5 ml THF. Następnie wkroplono EtsN (0.08 g, 0.79 mmol) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, intensywnie mieszając przez 3.5 h. Pozostawiono na weekend mieszając w temperaturze pokojowej. Odsączono pozostały selen przez Celite-545, odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:MeOH (20:1). Otrzymano 0.18 g czystego sulfotlenku 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-fluorobenzylowego 1 i (m = 1, Rf = CeFLF, z = 1, y = 4 x = 2) z wydajnością 81.7%.
1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 7.34-7.20 (m, 2H), 7.08 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.74 (m, 4H).
1H{19F} NMR (200 MHz, CDCb), δ 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03-1.77 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -112.18 --112.37 (m).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCb) δ -112.27 (s).
MS (El): m/z = 318 [M]
HRMS: dla wzoru: Ci2Hi4NOFSSe obliczono: m/z 318.994290, znaleziono: m/z 318.994290.
Przykład 33. Synteza sulfidu 5-N-ftalimidopentylowo-4'-fluorobenzylowego 4j (m = 0, Rf = C6H4F1, z = 1, y = 5, x = 2
CH2-S-(CH2)5-NCSe wzór 1j (m=1)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.10 g, 20.31 mmol) w 20 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 4-fluorobenzylotiol (2.89 g, 20.31 mmol) rozpuszczony w 16 ml MeOH, a następnie mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Do roztworu 4-fluorobenzylotiolanu sodu dodano N-(5-bromopentylo)ftalimid (5.47 g, 18.45 mmol). Po dodaniu, pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w 50 ml CH2CI2, ekstrahowano 50 ml H2O, po rozdzieleniu warstwę organiczną suszono bezwodnym MgSO4, odsączono i odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cb:heksan w gradiencie. Otrzymano sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-4'-fluorobenzylowy 4i (m = 0, Rf = C6H4F, z = 1, y = 5, x = 2) z wydajnością 5.82 g (88.3%) 1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 7.92-7.60 (m, 4H), 7.35-7.17 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H), 1.50-1.23 (m, 2H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -115.12 --115.32 (m).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCb) δ -115.22 (s).
PL 235 779 Β1
Przykład 34. Synteza sulfotlenku 5-N-ftalimidopentylowo-4'-fluorobenzylowego 4j (m = 1,Rf= Cel-hFi, z=1,y=5,x=2)
O \-(ΟΗ2)5-8-ΟΗ2Ηθ-Ρ
O wzór 4j (m=0)
Do kolby okrągłodennej, schłodzonej do -20°C, zawierającej 4j (m = 0) (4.49 g, 12.57 mmol) rozpuszczonego w 30 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu wkroplono powoli kwas metachloronadbenzoesowy (2.16 g, 12.57 mmol) rozpuszczony w 40 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną schładzano jeszcze przez 0.5 h, następnie przez 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCCh, ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:MeOH w gradiencie. Otrzymano 2.84 g czystego sulfotlenku 5-N-ftalimidopentylowo-4'-fluorobenzylowego 4j (m = 1, Rf = CehLF, z = 1, y = 5, x = 2) z wydajnością 60.7%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.89-7.65 (m, 4H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61-2.45 (m, 2H), 1.97-1.34 (m, 6H).
1 H{19F} NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.91-7.66 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H), 1.93-1.32 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -112.67 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz), -162.83 (s), -211.45 (s).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCh) δ -112.67 (s).
Przykład 35. Synteza sulfotlenku 5-aminopentylowo-4'-fluorobenzylowego 51 (m = 1, Rf = C«H4Fi, z = 1,y = 5,x = 2)
O ii
F-e ch2-s-(ch2)5-nh2 wzór 5j (m=1)
Do kolby zawierającej sulfotlenek 4j (m = 1) (2.84 g, 7.60 mmol) rozpuszczony w 50 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.46 g, 9.13 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano 30 ml H2O, zakwaszono stężonym HCI i sączono przez Celite-545. Następnie zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Warstwę organiczną suszono bezwodnym MgSO4, odsączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 1.41 g (76%) surowego sulfotlenku 5-N-aminopentylowo-4'-fluorobenzylowego 5j (m = 1, Rf = C6H4F, z = 1, y = 5, x= 2), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 36. Synteza sulfotlenku 5-izocyjanopentylowo-4'-fluorobenzylowego 7j (m = 1, Rf = Cel-hFi, z=1,y=5,x=2)
O
F—CH2-S-(CH2)5-NC wzór 7j (m=1)
Do osłoniętej od dostępu światła kolby zawierającej 2.33 ml 50% roztwór NaOH ogrzewanej do 45°C, w atmosferze argonu, wkroplono powoli mieszaninę sulfotlenku 5j (m = 1) (1.41 g, 5.82 mmol), CHCh, (0.69 g, 5.82 mmol), chlorku trietylobutyloamoniowego (TEBAC) (20 mg) w 5 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano (45°C) przez 3 h intensywnie mieszając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu. Następnie pozostawiono na weekend w temperaturze pokojowej. Oddzielono od siebie
PL 235 779 Β1 warstwy, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie po 15 ml CH2CI2. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSCM, odsączono i odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:MeOH (100:1). Otrzymano 0.27 g czystego sulfotlenku 5-N-izocyjanopentylowo-4'-fluorobenzylowego 7j (m = 1, Rf = CehhF, z = 1, y = 5, x = 2) z wydajnością 18.7%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.32-7.19 (m, 2H), 7.07 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H), 1.94-1.47 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ-112.36 --112.56 (m).
19F{1H} NMR(188 MHz, CDCh) δ -112.46 (s).
Przykład 37. Synteza sulfotlenku 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-fluorobenzylowego 1j (m = 1, Rf = CsHąFi, z = 1,y = 5,x = 2)
CH2-S-(CH2)5-NCSe wzór 1j (m=1)
W kolbie okrągłodennej osłoniętej od dostępu światła, w atmosferze argonu, umieszczono sulfotlenek 7j (m = 1) (0.15 g, 0.57 mmol), sproszkowany selen (0.05 g, 0.63 mmol) w 5 ml THF. Następnie wkroplono EfaN (0.06 g 0.57 mmol) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, intensywnie mieszając przez 4 h. Pozostawiono na weekend mieszając w temperaturze pokojowej. Odsączono pozostały selen przez Celite-545, odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Ch:MeOH (20:1). Otrzymano 0.18 g czystego sulfotlenku 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-fluorobenzylowego 1j (m = 1, Rf = C6H4F, z=1,y = 5,x = 2)z wydajnością 93.7%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.34-7.19 (m, 2H), 7.08 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64-2.49 (m, 2H), 1.91-1.43 (m, 6H).
1H{19F} NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.48 (m, 2H), 1.91-1.43 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -112.29 - -112.58 (m).
19F{1H} NMR (188 MHz, CDCh) δ -112.43 (s).
Przykład 38. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 4k (m = 0, Rp= CeHsiCFsh, z = 0, y = 4
wzór 4k (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.04 g, 19.30 mmol) w 15 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 3,5-bis-(trifluorometylo)benzenotiol (4.75 g, 19.30 mmol) rozpuszczony w 10 ml MeOH, a następnie mieszano przez 3 h w temperaturze pokojowej. Do roztworu 3,5-bis-(trifluorometylo)benzenotiolanu sodu dodano N-(4-bromobutylo)ftalimid (5.44 g, 19.30 mmol). Po dodaniu, pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w 50 ml CH2CI2 i odsączono, osad przemyto CH2CI2, ponownie odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Ch:heksan w gradiencie. Otrzymano sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowy 4k (m = 0, Rf = C6H3(CF3)2, z = 0, y = 4) z wydajnością 8.55 g (99.1%).
PL 235 779 Β1 1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 7.88-7.68 (m, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.98-1.62 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -62.41 (s).
MS (CE): m/z = 447 [M]
Przykład 39. Synteza sulfotlenku 4-N-ftalimidobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 4k (m = 1, Rf = CeHsiCFsh, z = O, y = 4)
wzór 4k (m=1)
Do kolby okrągłodennej, schłodzonej do -15°C, zawierającej sulfid 4k (m = 0) (4.54 g, 10.16 mmol) rozpuszczony w 25 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu wkroplono powoli kwas metachloronadbenzoesowy (1.75 g, 10.16 mmol) rozpuszczony w 30 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną schładzano jeszcze przez 0.5 h, następnie przez 2.5 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCCb, ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cb:MeOH w gradiencie. Otrzymano 4.49 g czystego sulfotlenku 4-N-ftalimidobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 4k (m = 1, Rf = C6H3(CF3)2, z = 0, y = 4) z wydajnością 95.3%.
1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 8.08 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.67 (m, 4H), 3.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09-2.80 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCb) δ -62.22 (s).
Przykład 40. Synteza sulfotlenku 4-aminobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 5k (m = 1, Rf= CeHsiCFsh, z = 0
O
S-(CH2)4-NH2 wzór 5k (m=1)
Do kolby zawierającej sulfotlenek 4k (m = 1) (3.12 g, 6.73 mmol) rozpuszczony w 60 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.40 g, 8.07 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano 30 ml H2O, zakwaszono stężonym HCI i sączono przez Celite-545. Następnie zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Warstwę organiczną suszono bezwodnym MgSO4, odsączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 1.28 g (56.9%) surowego sulfotlenku 4-aminobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 5k (m = 1, Rf = C6H3(CF3)2, z = 0, y = 4), który bez oczyszczania poddano następnej reakcji.
Przykład 41. Synteza sulfotlenku 4-izocyjanobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 7k (m = 1, Rp= CeHsiCFsh, z = 0, y = 4).
wzór 7k (m=1)
PL 235 779 Β1
Do osłoniętej od dostępu światła kolby zawierającej 0.99 ml 50% roztwór NaOH ogrzewanej do 45°C, w atmosferze argonu, wkroplono powoli mieszaninę sulfotlenku 5k (m = 1) (0.82 g, 2.45 mmol), CHCh (0.29 g, 2.45 mmol), chlorku trietylobutyloamoniowego (TEBAC) (9 mg) w 3 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano (45°C) przez 8 h intensywnie mieszając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu. Następnie pozostawiono na weekend w temperaturze pokojowej. Oddzielono od siebie warstwy, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie po 15 ml CH2CI2. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSO4, odsączono i odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:MeOH w gradiencie. Otrzymano 0.30 g czystego sulfotlenku 4-izocyjanobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 7k (m = 1, Rf = C6H3(CF3)2, z = 0, y = 4) z wydajnością 36%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 8.09 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.08-2.77 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -62.25 (s).
MS (Cl/izobutan): m/z = 344 [M+1]
Przykład 42. Synteza sulfotlenku 4-N-izoselenocyjanianobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 1k (m = 1, Rp = CeHs(CF3)2, z = 0, y = 4) Ρ3θ O 11 e V- S-(CH2)4-NCSe
F3C wzór 1k (m=1)
W kolbie okrągłodennej osłoniętej od dostępu światła, w atmosferze argonu, umieszczono sulfotlenek 7k (m = 1) (0.20 g, 0.58 mmol) i sproszkowany selen (0.05 g, 0.64 mmol) w 5 ml THF. Następnie wkroplono EtsN (0.06 g, 0.58 mmol) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, intensywnie mieszając przez 5.5 h. Pozostawiono na weekend mieszając w temperaturze pokojowej. Odsączono pozostały selen przez Celite-545, odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Ch:MeOH (20:1). Otrzymano 0.20 g czystego sulfotlenku 4-izoselenocyjanianobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 1 k (m = 1, Rf = C6H3(CF3)2, z = 0, y = 4) z wydajnością 81.3%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 8.09 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-2.71 (m, 2H), 2.15-1.73 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -62.22 (s).
MS (Cl/izobutan): m/z = 423 [M+1]
HRMS: dla wzoru: CnHnNOSSeFe obliczono: m/z 422.963051, znaleziono: m/z 422.962220.
Przykład 43. Synteza sulfidu 5-N-ftalimidopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 41 (m = 0, Rp = CeHsiCFsh, z = 0, y = 5) wzór 41 (m=0)
W kolbie przygotowano roztwór MeONa (1.04 g, 19.30 mmol) w 15 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze argonu wkroplono do niego 3,5-bis-(trifluorometylo)benzenotiol (4.75 g, 19.30 mmol) rozpuszczony w 10 ml MeOH, a następnie mieszano przez 3 h w temperaturze pokojowej. Do roztworu 3,5-bis-(trifluorometylo)benzenotiolanu sodu dodano N-(5-bromopentylo)ftalimid (5.72 g,
PL 235 779 Β1
19.30 mmol). Po dodaniu pozostawiono, mieszając w temperaturze pokojowej, na weekend. Odparowano lotne substancje, następnie rozpuszczono w 50 ml CH2CI2 i odsączono, osad przemyto CH2CI2, ponownie odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:heksan w gradiencie. Otrzymano sulfid 5-N-ftalimidopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowy 4I (m = 0, Rf = ΟθΗ3(ΟΡ3)2, z = 0, y = 5) z wydajnością 8.91 g (99.9%) 1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 7.90-7.67 (m, 4H), 7.64 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.62 (m, 4H), 1.52 (dd, J= 12.8, 6.3 Hz, 2H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -62.42 (s).
MS (El): m/z = 461 [M+1]
Przykład 44. Synteza sulfotlenku 5-N-ftalimidopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 41 (m = 1, Rf = CeHsiCFsh, z = 0, y= 5)
wzór 4I (m=1)
Do kolby okrągłodennej, schładzanej do -15°C, zawierającej sulfid 4I (m = 0) (4.72 g, 10.24 mmol) rozpuszczonego w 25 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu wkroplono powoli kwas metachloronadbenzoesowy (1.76 g, 10.25 mmol) rozpuszczony w 30 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną schładzano jeszcze przez 0.5 h, następnie przez 2.5 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCCh, ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSCM, odsączono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Cl2:MeOH w gradiencie. Otrzymano 4.57 g czystego sulfotlenku 5-N-ftalimidopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 4I (m = 1, Rf = CeH3(CF3)2, z = 0, y = 5) z wydajnością 93.6%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88-7.64 (m, 4H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02-2.66 (m, 2H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 2H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -62.23 (s).
Przykład 45. Synteza sulfotlenku 5-aminopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 51 (m = 1, Rp = CeHsiCFsh, z = 0, y = 5)
wzór 5I (m=1)
Do kolby zawierającej sulfotlenek 4I (m = 1) (2.09 g, 4.37 mmol) rozpuszczony w 40 ml EtOH w atmosferze agonu wkroplono wodzian hydrazyny (0.26 g 5.00 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na weekend. Odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano 30 ml H2O, zakwaszono stężonym HCI i sączono przez Celite-545. Następnie zalkalizowano przy użyciu wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2. Warstwę organiczną suszono bezwodnym MgSO4, odsączono. Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano 0.92 g (60%) surowego sulfotlenku 5-aminopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 5I (m = 1, Rf = CeH3(CF3)2, z = 1, y = 5, x = 2), który bez oczyszczana poddano następnej reakcji.
PL 235 779 Β1
Przykład 46. Synteza sulfotlenku 5-N-izocyjanopentylowo-3',5'-bis-(tńfluorometylo)fenylowego 71 (m = 1, Rf = C6H3(CF3)2, z = O, y= 5) f3c o
II
S-(CH2)5-NC
F3C wzór 7I (m=1)
Do osłoniętej od dostępu światła kolby zawierającej 0.60 ml 50% roztwór NaOH ogrzewanej do 45°C, w atmosferze argonu, wkroplono powoli mieszaninę sulfotlenku 5I (m = 1) (0.61 g, 1.75 mmol), CHCh (0.21 g, 1.75 mmol), chlorku trietylobutyloamoniowego (TEBAC) (8.2 mg) w 2 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano (45°C) przez 5 h intensywnie mieszając pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu. Następnie pozostawiono na weekend w temperaturze pokojowej. Oddzielono od siebie warstwy, warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie po 15 ml CH2CI2. Ekstrakt organiczny suszono bezwodnym MgSO4, odsączono i odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników ChhChiMeOH (100:1). Otrzymano 0.29 g czystego sulfotleneku 5-izocyjanopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 7I (m = 1, Rf = ΟθΗ3(ΟΡ3)2, z = 0, y = 5) z wydajnością 46%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 8.08 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.04-2.72 (m, 2H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81-1.48 (m, 4H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -62.25 (s).
MS (Cl/izobutan): m/z = 358 [M+1]
Przykład 47. Synteza sulfotlenku 5-izoselenocyjanianopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 11 (m = 1, Rf = C6H3(CF3)2, z = 0, y= 5)
F3C
II S-(CH2)5-NCSe f3c wzór 11 (m=1)
W kolbie okrągłodennej osłoniętej od dostępu światła, w atmosferze argonu, umieszczono sulfotlenek 7I (m = 1) (0.17 g, 0.46 mmol), sproszkowany selen (0.05 g, 0.69 mmol) w 5 ml THF. Następnie wkroplono EhN (0.06 g, 0.46 mmol) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, intensywnie mieszając przez 3 h. Pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Odsączono pozostały selen przez Celite-545, odparowano lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Ch:MeOH w gradiencie, a następnie doczyszczono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników CH2Ch:MeOH (20:1). Otrzymano 0.17 g czystego sulfotlenku 5-izoselenocyjanianopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowego 11 (m = 1, Rf= C6H3(CF3)2, z = 0, y = 5) z wydajnością 81.7%.
1H NMR (200 MHz, CDCh) δ 8.08 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.03-2.72 (m, 2H), 2.07-1.42 (m, 6H).
19F NMR (188 MHz, CDCh) δ -62.23 (s).
MS (Cl/izobutan): m/z = 438 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C^HnNOSSeFe obliczono: m/z 436.978697, znaleziono: m/z 436.978470.
PL 235 779 B1
BADANIA BIOLOGICZNE
W badaniach biologicznych użyte zostały cztery linie komórkowe: MCF-7, MDA-MB-231 - komórki nowotworowe gruczołów piersiowych, CRL 1790 - prawidłowe komórki okrężnicy oraz MALME-3M - komórki nowotworowe czerniaka.
Linia komórkowa MCF-7
Komórki linii MCF-7 są komórkami gruczolakoraka piersi pobranymi z wysięku do opłucnej od 69-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki wytwarzają receptory estrogenowe i progesteronowe, w związku z czym są wrażliwe na hormony. Na wzrost komórek wpływać można również za pomocą TNF a oraz cytokreatyny. W komórkach wykryto ekspresję onkogenu WNT7B oraz genu, którego produktem jest IGFBP (insulin-like growth factor binding protein), czyli białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu. Jest to linia epitelialna, adherentna, szybkorosnąca co ułatwia badania.
Linia komórkowa MDA-MB-231
Linia MDA-MB-231 jest linią szybkorosnącą, adherentną i epitelialną gdyż są to komórki gluczorakoraka piersi pobrane z przerzutów do opłucnej od kobiety rasy kaukaskiej w wieku 51 lat. Jak wyżej, komórki wykazują ekspresję onkogenu WNT7B a ponadto ekspresję EGF (epidermal growth factor) oraz TGF a transforming growth factor a). W odróżnieniu od linii MCF-7, komórki nie wykazują ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych więc nie są wrażliwe na leczenie hormonalne.
Linia komórkowa CRL 1790
Komórki CRL 1790 są to prawidłowe komórki pobrane z jelita płodu płci żeńskiej w 21 tygodniu ciąży. Morfologicznie przypominają one komórki nabłonka, jednak nie zawierają keratyny i brakuje jednoznacznych dowodów potwierdzających ich pochodzenie.
Linia komórkowa Malme-3M
Komórki Malme -3M to komórki czerniaka, pobrane z przerzutów do płuc od 43-letniego mężczyzny rasy kaukaskiej. Komórki morfologicznie przypominają fibroblasty, wykazują ekspresję antygenów leukocytarnych: HLA A2, Aw30, B13, B40, DRw7.
Rozbankowanie komórek
Fiolki z komórkami (ATCC), przechowywane w zbiorniku z ciekłym azotem w temperaturze -196°C wyjęto i szybko rozmrożono. Otrzymany roztwór komórek w DMSO przeniesiono do falkonu z 4 ml pożywki i odwirowano (5 min, 1200 obrotów/min temperatura 25°C). Supernatant wylano w celu usunięcia DMSO a komórki przeniesiono z 10 ml pożywki do butelki i inkubowano w środowisku zawierającym 5% CO2, 95% powietrza w temperaturze 37°C.
Pasażowanie
Po osiągnięciu przez komórki pokrycia dna butelki przekraczającego 75% konieczne było ich przesianie. W tym celu odciągnięto pożywkę z butelki, płukano 5 ml roztworu PBS i po dokładnym jego usunięciu dodano 1,5 ml 0,25% roztworu trypsyny z dodatkiem EDTA. Inkubowano do czasu oderwania się komórek od dna butelki, inaktywowano trypsynę używając 10 ml pożywki. Za pomocą pipety rozmieszano i rozcieńczono przenosząc odpowiednią ilość roztworu komórek do nowej butelki uzupełniając pożywką do 10 ml.
Część prawidłowych komórek jelita po zakończonej 5-minutowej trypsynizacji nadal pozostawała na ściankach naczynia (wydłużenie tego procesu mogłoby zaszkodzić komórkom), wymagały więc mechanicznego usunięcia z powierzchni ścianek za pomocą skrobaka.
Test żywotności CVDE (Crystal Violet Dye Elution)
Po zakończeniu ustalonego czasu inkubacji komórek ze związkami (24, 48, 72 godziny), z 96-dołkowych płytek ostrożnie usuwano pożywkę znad komórek a następnie przepłukano je ok. 100 μl roztworu PBS. Po dokładnym odsączeniu dodawano do każdego dołka po 50 μl 0,5% fioletu krystalicznego i inkubowano 10 min w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór fioletu odpipetowywano i każdy dołek z komórkami przemywano czterokrotnie wodą destylowaną. Po zakończeniu płukania wodę starannie odsączono i dodano do każdego dołka po 100 μl laurylosiarczanu sodowego 1% (SDS). Aby przyspieszyć lizę komórek, płytki umieszczano na wytrząsarce i czekano ok 15 minut do momentu uzyskania roztworu o jednolitym zabarwieniu. Z gotowej płytki odczytywano absorbancję przy λ = 595 nm używając spektrofotometru mikropłytkowego POWER WAVE XS.
PL 235 779 B1
Test żywotności MTT
Po zakończeniu ustalonego czasu inkubacji komórek ze związkami (24, 48, 72 godziny) z płytek 96-dołkowych odciągnięto pożywkę. Każdy dołek przemyto roztworem PBS w ilości ok. 100 μ^ który następnie dokładnie odciągnięto. Dodano po 50 μΙ MTT (250 ng/ml) i wstawiono na 3 godziny do inkubatora (37°C). Po tym czasie płytki zalano izopropanolem po 200 μl na każdy dołek, owinięto parafilmem aby zapobiec wyparowaniu odczynnika i odstawiono do lodówki. Następnego dnia odczytywano absorbancję przy λ = 570 nm.
Cytotoksyczność wybranych stężeń każdego związku na wszystkich liniach zbadano w co najmniej dwóch niezależnych powtórzeniach zawierających po 4 powtórzenia zależne (n > 8). Wyniki skorygowano przez odjęcie absorbancji tła. Policzono średnią z pomiarów, odchylenie i błąd standardowy dla wszystkich stężeń. Porównując dane do kontroli, obliczono żywotność komórek inkubowanych z badanymi związkami.
Następnie, za pomocą programu Graphpad Prism 5, oszacowano wartości indeksu IC50 czyli stężenia związków powodujące śmierć 50% komórek. Indeks ten pozwala porównać skale efektu poszczególnych związków miedzy sobą. Indeks ten wyznacza się poprzez dopasowanie krzywej Hill'a (równanie 1) do punktów doświadczalnych:
y = 100/(1+10A((logIC50-x)H)) (równanie 1) gdzie:
y - żywotność komórek;
x - logarytm dziesiętny ze stężenia badanego związku;
H - współczynnik Hill'a
Policzone zostały również indeksy selektywności (SI) według równanie 2. Indeks ten pozwala określić ile razy silniej dany związek działa na komórki nowotworowe niż na prawidłowe.
SI = (IC50 linii prawidłowej)/(IC50 linii nowotworowej) (równanie 2)
Cytotoksyczność sulforafanu (SFN) względem trzech linii komórkowych: CRL-1790 - prawidłowe komórki jelita, MCF-7 - komórkami gruczolakoraka piersi oraz MDA-MB-231 - komórki gluczorakoraka piersi po 24, 48 i 72 godz. inkubacji określone testem żywotności MTT i CVDE (Crystal Violet Dye Elution) została przedstawiona na Rysunku 1.
Cytotoksyczność otrzymanych związków względem trzech linii komórkowych: CRL-1790 - prawidłowe komórki jelita, MCF-7 - komórkami gruczolakoraka piersi oraz MDA-MB-231 - komórki gluczorakoraka piersi po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji określone testem żywotności MTT i CVDE (Crystal Violet Dye Elution) została przedstawiona na rysunkach:
- sulfid 4-izoselenocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 1a - rysunek 2,
- sulfid 5-izoselenocyjanianopentylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 1b - rysunek 3,
- sulfid 4-izoselenocyjanianobutylowo-pentafluorofenylowy 1c - rysunek 4,
- sulfid 5-izoselenocyjanianopentylowo-pentafluorofenylowy 1d - rysunek 5,
- sulfid 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-fluorofenylowy 1e -rysunek 6,
- sulfid 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-fluorofenylowy 1f - rysunek 7,
- sulfid 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6-tetrafluorofenylowy 1g - rysunek 8,
- sulfidu 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-(trifluorometylo)-2',3',5',6-tetrafluorofenylowy 1h rysunek 9,
- sulfotlenek 4-izoselenocyjanianobutylowo-4'-fluorobenzylowy 1 i - rysunek 10,
- sulfotlenek 5-izoselenocyjanianopentylowo-4'-fluorobenzylowy 1j - rysunek 11,
- sulfotlenek 4-izoselenocyjanianobutylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowy 1k - rysunek 12,
- sulfotlenek 5-izoselenocyjanianopentylowo-3',5'-bis-(trifluorometylo)fenylowy 1I - rysunek 13.
Wartości IC50 ^mol/l] i współczynniki selektywności (SI) badanych związków dla poszczególnych linii komórkowych w zależności od metody badania i czasu inkubacji przedstawiono w Tabeli 1, a w Tabeli 2 przedstawiono wartości indeksu IC50 dla związków 1i-1I w komórkach melanomy MALME-3M.
PL 235 779 Β1
Tabela 1. Wartości IC50 [μΓηοΙ/Ι] i współczynniki selektywności (SI) badanych związków dla poszczególnych linii komórkowych w zależności od metody badania i czasu inkubacji
| związek | X. test czas X, linia X. | MTT 24h | CVDE 24h | MTT 48h | CVDE 48h | MTT 72h | CVDE 72h | |
| SFN | MCF-7 | 38,92 | 54,00 | 20,06 | 12,38 | 10,15 | 6,73 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 115,70 | 27,40 | 16,04 | 9,60 | 11,55 | 7,26 | |
| CRL-1790 | 27,43 | 33,32 | 27,43 | 19,01 | 18,37 | 17,94 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 0,7 | 0,6 | 1/4 | 1/5 | 1,8 | 2,7 | |
| selektywności | MDA-MB-231 | 0,2 | 1/2 | 1,7 | 2,0 | 1,6 | 2,5 | |
| la | MCF-7 | 16,20 | 12,66 | 13,49 | 6,29 | 7,14 | 3,63 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 12,30 | 26,60 | 3,63 | 4,81 | 12,83 | 10,40 | |
| CRL-1790 | 28,79 | >100 | 22,60 | 73,53 | 18,05 | 54,56 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 1,8 | >8 | 1,7 | H/7 | 2,5 | 15,0 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 2,3 | >3 | 6,2 | 15,3 | 1,4 | 5,2 | |
| ib | MCF-7 | 10,27 | 12,10 | 8,83 | 10,62 | 3,56 | 4,79 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 8,67 | 20,95 | 3/14 | 5,46 | 8,40 | 7,85 | |
| CRL-1790 | 16,29 | >30 | 14,98 | 23,26 | 12,55 | 25,85 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 1,59 | >2,5 | 1,70 | 2,19 | 3,53 | 5,40 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 1,88 | >1 | 4,78 | 4,26 | 1,49 | 3,29 | |
| Ic | MCF-7 | 7,36 | 4,02 | 5,98 | 6,36 | 3,21 | 2,77 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 3,11 | 4,81 | 7,50 | 6,35 | 3,70 | 3,60 | |
| CRL-1790 | 10,39 | 21,32 | 10,04 | 13,62 | 9,24 | 16,21 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 1/4 | 5,3 | 1/9 | 2,1 | 2,9 | 5,9 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 3,3 | 4,4 | 1/3 | 2,1 | 2,5 | 4,5 | |
| id | MCF-7 | 5,37 | 5,62 | 4,26 | 4,73 | 2,36 | 1,81 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 2,56 | 4,27 | 5,04 | 3,47 | 2,76 | 4,38 | |
| CRL-1790 | 10,64 | 10,12 | 8,07 | 7,24 | 7,46 | 7,92 | ||
| współczynnik selektywności | MCF-7 MDA-MB231 | 2,0 4,2 | 1/8 2,4 | 1/9 1,6 | 1/5 2,1 | 3,2 2,7 | 4,4 1/8 |
PL 235 779 Β1
| le | MCF-7 | 16,26 | 13,97 | 12,90 | 13,03 | 8,15 | 6,69 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 10,94 | 25,73 | 3,46 | 6,23 | 13,83 | 9,71 | |
| CRL-1790 | 23,61 | >30 | 23,03 | 25,08 | 21,24 | 29,81 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 1,4 | >3 | 1,79 | 1,92 | 2,61 | 4,46 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 2,2 | >1 | 6,66 | 4,03 | 1,54 | 3,01 | |
| If | MCF-7 | 17,77 | 15,12 | 15,66 | 13,52 | 10,54 | 11,11 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 20,79 | 26,42 | 9,152 | 9,632 | 12,13 | 10,21 | |
| CRL-1790 | 23,55 | >30 | 21,95 | 34,63 | 20,35 | 25,1 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 1,3 | >2 | 1,4 | 2,6 | 1,9 | 2,3 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 1,1 | >1 | 2,4 | 3,6 | 1,7 | 2,5 | |
| ig | MCF-7 | 4,59 | 5,691 | 4,21 | 6,616 | 3,38 | 2,622 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 5,349 | 3,29 | 2,791 | 2,396 | 2,94 | 2,565 | |
| CRL-1790 | 14,37 | 16,7 | 10,35 | 12,04 | 10,74 | 10,5 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 3,1 | 2,9 | 2,5 | 1,8 | 3,2 | 4,0 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 2,7 | 5,1 | 3,7 | 5,0 | 3,7 | 4,1 | |
| lh | MCF-7 | 5,19 | 6,545 | 2,96 | 3,222 | 2,96 | 2,285 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 6,221 | 6,153 | 4,859 | 2,205 | 5,283 | 3,803 | |
| CRL-1790 | 24,71 | 20,77 | 20,36 | 16,75 | 18,26 | 10,18 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 4,8 | 3,2 | 6,9 | 5,2 | 6,2 | 4,5 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 4,0 | 3,4 | 4,2 | 7,6 | 3,5 | 2,7 | |
| li | MCF-7 | 6,96 | 5,30 | 4,16 | 3,466 | 3,86 | 3,47 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 5,36 | 4,7 | 3,62 | 2,53 | 3,91 | 2,72 | |
| CRL-1790 | 28,48 | 33,65 | 28 | 27,41 | 29,1 | 34,22 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 4,09 | 6,35 | 6,74 | 7,91 | 7,53 | 9,88 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 5,31 | 7,16 | 7,74 | 10,86 | 7,45 | 12,60 |
PL 235 779 Β1
| lj | wartość IC50 | MCF-7 MDA-MB-231 CRL-1790 | 5,28 3,94 10,93 | 5,481 3,89 >30 | 3,09 2,57 15,20 | 2,94 2,10 15,10 | 3,41 3,42 11,89 | 2,98 2,00 14,11 |
| współczynnik | MCF-7 | 2,1 | >5 | 4,9 | 5,1 | 3,5 | 4,7 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 2,8 | >7,5 | 5,9 | 7,2 | 3,5 | 7,1 | |
| Ik | MCF-7 | 3,96 | 3,42 | 2,74 | 2,46 | 2,68 | 2,59 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 4,40 | 3,09 | 2,79 | 2,19 | 3,33 | 2,41 | |
| CRL-1790 | 27,47 | 25,37 | 27,97 | 15,5 | 30,09 | 23,99 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 6,94 | 7,41 | 10,23 | 6,29 | 11,22 | 9,27 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 6,25 | 8,22 | 10,03 | 7,09 | 9,04 | 9,96 | |
| II | MCF-7 | 3,71 | 4,19 | 2,85 | 2,71 | 2,96 | 3,20 | |
| wartość IC50 | MDA-MB-231 | 3,77 | 2,25 | 2,47 | 2,37 | 4,33 | 3,15 | |
| CRL-1790 | 18,84 | 20,09 | 9,893 | 10,07 | 17,46 | 12,79 | ||
| współczynnik | MCF-7 | 5,1 | 4,8 | 3,5 | 3,7 | 5,9 | 4,0 | |
| selektywności | MDA-MB231 | 5,0 | 8,9 | 4,0 | 4,3 | 4,0 | 4,1 |
Tabela 2. Wartości IC50 dla związków 1 i—11 w komórkach melanomy MALME-3M
| związek | MTT 24h | MTT 48h | MTT 72h |
| li | 9,768 | 9,526 | 9,888 |
| lj | 8,8 | 8,432 | 9,122 |
| Ik | 8,089 | 7,922 | 9,216 |
| 11 | 7,182 | 7,058 | 9,23 |
Claims (9)
1. Analogi sulforafanu, w postaci sulfidów lub sulfotlenków ro-izoselenocyjanianoalkilowo-1-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych) o wzorze 1,
Rf(CHxF2.x)x—S-(CH2)y-N=C=Se wzór 1 w którym Rf oznacza grupę fluoroalkilową o wzorze CnF2n+i, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, albo grupę fluoroarylową o wzorze CeHkiCFsjpFs-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, przy czym x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0 lub 1, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6.
2. Prekursory analogów sulforafanu, w postaci sulfidów lub sulfotlenków ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowych(arylowych) o wzorze 4,
w którym Rf oznacza grupę fluoroarylową o wzorze CeHkiCFsjpFs-k-p, gdzie k oznacza liczbę naturalną od 0 do 4, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0 lub 1, y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6 zwłaszcza: sulfidy o wzorze 4, gdy m = 0, sulfotlenki o wzorze 4, gdy m = 1.
3. Sposób wytwarzania analogów sulforafanu o wzorze 1, w którym Rf, n, x, y i z mają wyżej podane znaczenie, a m = 0, znamienny tym, że roztwór polifluoroalkano(areno)tiolanu o wzorze 2, w którym Rf, n, x, z mają podane wyżej znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza metanolu lub 1,2-dimetoksyetanie (DME), wkrapla się do roztworu w metanolu lub DME ω-Ν-ftalimido-l-halogenoalkanu o wzorze 3, w którym y ma podane wyżej znaczenie, a Hal oznacza halogen, miesza się, następnie odparowuje substancje lotne, a do pozostałości dodaje się dichlorometan i powstały roztwór ekstrahuje 20% wodnym roztworem NaOH, po czym fazę organiczną suszy się MgSO4, odparowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii cieczowej (S1O2, CHCI3), do otrzymania czystego produktu - nowego sulfidu ro-N-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowego(arylowego) o wzorze 4, w którym Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, z którego blok ftalimidowy usuwa się za pomocą hydrazyny, co prowadzi do nowego sulfidu ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowego(arylowego) o wzorze 5, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, natomiast otrzymaną aminę poddaje się reakcji z mrówczanem etylu uzyskując sulfid ro-formamido-l-alkilowo-polifluoro-alkilowy(arylowy) o wzorze 6 gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, po czym sulfid ten po potraktowaniu trifosgenem, trietyloaminą, a następnie sproszkowanym selenem daje sulfid ro-izoselenocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0.
PL 235 779 B1
4. Sposób wytwarzania analogów sulforafanu o wzorze 1, w którym Rf, n, x, y i z mają wyżej podane znaczenie, a m = 1, znamienny tym, że sulfid ω-N-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 4, w którym Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, poddaje się utlenieniu za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA), a uzyskany sulfotlenek ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 4, w którym Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, po usunięciu bloku ftalimidowego za pomocą hydrazyny, przekształca się w sulfotlenek ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 5, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, który z kolei przeprowadza się przy użyciu chloroformu w mieszaninie dichlorometan - 50% roztwór wodny NaOH, w obecności chlorku benzylotrietyloamoniowego (TEBAC) - w warunkach katalizy dwufazowej w sulfotlenek ro-izocyjano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 7, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, który ostatecznie przekształca się w reakcji ze sproszkowanym selenem w obecności trietyloaminy w sulfotlenek ro-izoselenocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy(arylowy) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1.
5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że sulfidy o wzorze 5, gdzie m = 0 lub ich sole, zwłaszcza chlorowodorki, otrzymuje się z sulfidów o wzorze 4, gdzie m = 0, w reakcji z wodzianem hydrazyny, a następnie produkt zakwasza się kwasem nieorganicznym, preferencyjnie kwasem solnym.
6. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że sulfotlenki o wzorze 5, gdzie m = 1 lub ich sole, zwłaszcza chlorowodorki, otrzymuje się z sulfotlenków o wzorze 4, gdzie m = 1, w reakcji z wodzianem hydrazyny, a następnie produkt zakwasza się kwasem nieorganicznym, preferencyjnie kwasem solnym.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sulfidy ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowego o wzorze 5, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0 poddaje się reakcji z mrówczanem etylu uzyskując sulfidy ro-formamido-1-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 6 gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, który następnie traktuje się trifosgenem, trietyloaminą, a następnie sproszkowanym selenem, otrzymując finalne produkty, sulfidy ro-izoselenocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0.
8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że sulfotlenki o wzorze 5, gdzie m = 1 przeprowadza się przy użyciu chloroformu w mieszaninie dichlorometan - 50% roztwór wodny NaOH, w obecności chlorku benzylotrietyloamoniowego (TEBAC) - w warunkach katalizy dwufazowej w sulfotlenki ro-izocyjano-1-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 7, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1, które ostatecznie przekształca się w reakcji ze sproszkowanym selenem w obecności trietyloaminy w finalne produkty, sulfotlenki ω-izoselenocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowe(arylowe) o wzorze 1, gdzie Rf, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1.
9. Związki o wzorze 1 określonym w zastrz. 1, do zastosowania jako leki w terapiach przeciwnowotworowych, działające selektywnie przeciw komórkom nowotworowym, w leczeniu chorób onkologicznych lub hematoonkologicznych, zwłaszcza przeciw nowotworom sutka (carcinoma mammae) i czerniaka (melanoma malignum).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414576A PL235779B1 (pl) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Nowe analogi sulforafanu, ich prekursory, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414576A PL235779B1 (pl) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Nowe analogi sulforafanu, ich prekursory, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL414576A1 PL414576A1 (pl) | 2017-05-08 |
| PL235779B1 true PL235779B1 (pl) | 2020-10-19 |
Family
ID=58643701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL414576A PL235779B1 (pl) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Nowe analogi sulforafanu, ich prekursory, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235779B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023277717A1 (en) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Uniwersytet Warszawski | Combination containing fluorinated isoselenocyanates and anticancer drug for use in cancer prevention or treatment |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL234708B1 (pl) * | 2018-08-27 | 2020-03-31 | Inst Medycyny Doswiadczalnej I Klinicznej Im Miroslawa Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk | Koniugaty nanocząstek selenu i izotiocyjanianów do zastosowania w leczeniu nowotworów |
-
2015
- 2015-10-27 PL PL414576A patent/PL235779B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023277717A1 (en) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Uniwersytet Warszawski | Combination containing fluorinated isoselenocyanates and anticancer drug for use in cancer prevention or treatment |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL414576A1 (pl) | 2017-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20170305925A1 (en) | Process of synthesizing 3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1] heptane-2-carboxylic acid | |
| JP2022070895A (ja) | ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用 | |
| PL235779B1 (pl) | Nowe analogi sulforafanu, ich prekursory, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie | |
| DE1668420B2 (de) | Trifluormethylsulfonanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| BG65135B1 (bg) | Производни на изосорбид мононитрат и тяхното използване като вазодилатиращо средство с намалена толерантност | |
| Ali et al. | Seleno-vs. thioether triazine derivatives in search for new anticancer agents overcoming multidrug resistance in lymphoma | |
| EP3397640B1 (en) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins | |
| EP0004648A2 (de) | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| BR112020026027A2 (pt) | compostos policíclicos como inibidores de epóxido hidrolase solúvel | |
| Khomenko et al. | 8-(Trifluoromethyl)-1, 2, 3, 4, 5-benzopentathiepin-6-amine: novel aminobenzopentathiepine having in vivo anticonvulsant and anxiolytic activities | |
| Nossa González et al. | Exploring Structural and Spectroscopic Properties of Secondary Amide Derivatives Bearing Bulky and Hydrophilic Substituents | |
| Samie et al. | Orientation-dependent conformational polymorphs in two similar pyridine/pyrazine phenolic esters | |
| US2859235A (en) | Process for the production of isothiocyanates | |
| JP4173799B2 (ja) | 新規フェニルアルキルオキシ−フェニル誘導体 | |
| Fang et al. | Seven supramolecular adducts of 4-dimethylaminopyridine and carboxylic acids constructed by classical H-Bonds and some noncovalent interactions | |
| RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
| US20240287126A1 (en) | Novel synthesis of cholesterol | |
| EP1685098B1 (de) | Ortho-substituierte pentafluorsulfanyl-benzole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung ais wertvolle synthese-zwischenstufen | |
| US20130177535A1 (en) | Wnt inhibitors for human stem cell differentiation | |
| Sharp | 657. A new synthesis of lucanthone (Miracil D, Nilodin) | |
| EP2094653A1 (en) | O-substituted-dibenzyl urea-derivatives as trpv1 receptor antagonists | |
| Shi et al. | Synthesis, Crystal Structure, and Antiproliferative Activity of Novel 7-Arylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine Derivatives Containing the Hydrazone Moiety | |
| EP3072873B1 (en) | Vitamin d analogues of pharmaceutical interest | |
| Kadam et al. | Novel fluorinated thiazolidin-4-one derivatives: synthesis and anti-cancer potential against HepG2 and HCT116 cell lines | |
| JP7096460B2 (ja) | Ａｓｋ１阻害剤としての結晶形、その製造方法及び利用 |