PL233534B1 - Prekursor radiofarmaceutyku, radiofarmaceutyki oparte na analogach dezacylogreliny, oraz ich zastosowanie - Google Patents
Prekursor radiofarmaceutyku, radiofarmaceutyki oparte na analogach dezacylogreliny, oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL233534B1 PL233534B1 PL40545113A PL40545113A PL233534B1 PL 233534 B1 PL233534 B1 PL 233534B1 PL 40545113 A PL40545113 A PL 40545113A PL 40545113 A PL40545113 A PL 40545113A PL 233534 B1 PL233534 B1 PL 233534B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radiopharmaceutical
- desacylgrelin
- formula
- ghrelin
- des
- Prior art date
Links
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims description 34
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims description 34
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims description 34
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims description 9
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 title description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127043 diagnostic radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 9
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 6
- 108010051768 des-n-octanoyl ghrelin Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005470 CRHR2 Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000252229 Carassius auratus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 101500028462 Rattus norvegicus Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000005271 beta minus decay Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229940121382 ghrelin analogues Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000021095 non-nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Chemical group 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical group [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest prekursor radiofarmaceutyku o wzorze 1 TyH-dezacylogrelinafl-S),
wzór 1 oraz radiofarmaceutyk! o wzorze 4, [131l]-Tyr4-dezacylogrelina(1-5), o wzorze 5 [131l]-dezacylogrelina(1 -10) lub o wzorze 6 [131l]-dezacylogrelina(1-14), gdzie I oznacza radionuklid 1311, wytwarzający podczas rozpadu promieniowanie gamma
wzór 4
o wzór 5
PL 233 534 Β1
o wzór 6 inaczej [131l]-Gly-Ser-Ser-Tyr-Leu-OH ([131l]-Tyr4-dezacylogrelina(1-5)), [131l]-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-GIn-OH ([131 l]-dezacylogrelina(1 -10)) oraz [131 l]-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-OH ([131 l]-dezacylogrelina(1 -14)), które w takiej formie, wyznakowane radionuklidem 1311, jest zarówno radiofarmaceutykiem terapeutycznym jak i diagnostycznym, a także jej zastosowanie.
Dezacylogrelina jest nieaktywną formą greliny - neuropeptydu powszechnie występującego w organizmach ssaków i pełniącego funkcję neuroprzekaźnika [Korbonits, M., Goldstone, A.P., Gueorguiev, M., Grossman, A.B., 2004. Ghrelin - a hormone with multiple functions. Frontiers in Neuroendocrinology 25, 27-68], Grelina wydzielana jest przez gruczoły właściwe żołądka bezpośrednio do naczyń krwionośnych. Jednakże we krwi krąży zaledwie 10% greliny w formie acylowanej. Ogromną większość stanowi jej nieaktywna forma dezacylogrelina [Hosoda, H., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K., 2000. Ghrelin and des-acyl ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue. Biochem. Biophys. Res. Commun. 279, 909-13], Znane są natomiast prace, w których zastosowano analogi greliny jako nośniki radionuklidów i potencjalne radiofarmaceutyki [Rosita, D., Dewit,
M. A., Luyt, L.G., 2009. Fluorine and rhenium substituted ghrelin analogues as potential imaging probes for the growth hormone secretagogue receptor. J. Med. Chem. 52(8), 2196-203], Jednakże do tej pory nie pojawiło się żadne doniesienie dotyczące takiego zastosowania dla dezacylogreliny i jej krótkich analogów.
Dezacylogrelina wbrew wstępnym przypuszczeniom nie jest pozbawiona aktywności biologicznej, chociaż jej funkcja biologiczna nie jest do końca poznana. Istnieją doniesienia świadczące o jej działaniu hamującym apetyt i osłabiającym motorykę żołądka [Asakawa, A., Inui, A., Fujimiya, M., Sakamaki, R., Shinfuku, N., Ueta, Y., Meguid, M.M., Kasuga, M., 2005. Stornach regulates energy balance via acylated ghrelin and desacyl ghreliny. Gut 54, 18-24; Chen, C.Y., Chao, Y., Chang, F.Y., Chien, E.J., Lee, S.D., Doong, M.L., 2005a. Intracisternal des-acyl ghrelin inhibits food intake and non-nutrient gastric emptying in conscious rats. Int. J. Mol. Med. 16(4), 695-699; Matsuda, K., Miura, T., Kaiya, H., Maruyama, K., Shimakura, S., Uchiyama, M., Kangawa, K., Shioda, S., 2006. Regulation of food intake by acyl and des acyl ghrelins in the goldfish. Peptides 27, 2321-2325], Co ciekawe, u szczurów dezacylogrelina pobudza albo zmniejsza łaknienie. Wykazano, że w działaniu zmniejszającym łaknienie pośredniczą receptory CRF2 zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym [Chen, C.Y., Inui, A., Asakawa, A., Fujino, K., Kato, I., Chen, C.C., Ueno, N., Fujimiya, M., 2005b. Des-acyl ghrelin acts by CRF type 2 receptors to disrupt fasted stornach motility in conscious rats. Gastroenterology 129, 8-25a] stymulatorowy efekt dezacylogreliny następuje przez aktywację neuronów oreksynowych w podwzgórzu przez mechanizm niezależny od GHS-R1a [Toshinai, K., Yamaguchi, H., Sun, Y., Smith, R.G., Yamanaka, A., Sakurai, T., Datę, Y., Mondai, M.S., Shimbara, T., Kawagoe, T., Murakami,
N. , Miyazato, M., Kangawa, K., Nakazato, M., 2006. Des-acyl ghrelin induces food intake by a mechanism independent of the growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology 147, 2306-14], Przeprowadzone badania in vitro dowodzą także, że dezacylogrelina promuje adipogenezę [Thompson, N.M., Gili, D.A., Davies, R., Loveridge, N., Houston, P.A., Robinson, I.C., Wells, T., 2004. Ghrelin and des-octanoyl ghrelin promote adipogenesis directly in vivo by a mechanism independent of the type 1a growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology 145, 234-42] oraz hamuje lipolizę w komórkach [Muccioli, G., Pons, N., Ghe, C., Catapano, F., Granata, R., Ghigo, E., 2004. Ghrelin and des-acyl ghrelin both inhibit isoproterenol-induced lipolysis in rat adipocytes via a nontype 1a growth
PL 233 534 Β1 hormone secretagogue receptor. Eur. J. Pharmacol. 498, 27-35)]. Ponadto zaobserwowano, iż dezacylogrelina może wpływać na proliferację komórek.
Dezacylogrelina wykazuje zasadniczą różnicę w swojej budowie od formy aktywnej. Mianowicie, nie zawiera grupy acylowej na serynie w pozycji trzeciej [Kojima, M., Hosoda, H., Matsuo, H., Kangawa, K., 2001. Ghrelin: discovery of the natural endogenous ligand forthe growth hormone secretagogue receptor. Trends Endocrinol. Metab. 12, 118-122], Nieobecność łańcucha alifatycznego zmienia jej strukturę przestrzenną [Staes, E., Absil, P.A., Lins, L, Brasseur, R., Deleu, M., Lecouturier, N., Fievez, V., Rieux, A.D., Mingeot-Leclercq, M.P., Raussens, V., Preat, V., 2010. Acylated and unacylated ghrelin binding to membranes and to ghrelin receptor: Towards a better understanding of the underlying mechanisms. Biochim. Biophys. Acta 1798(11), 2102-13], Ze względu na inną strukturę przestrzenną oraz obniżoną lipofilowość wynikającą z braku grupy alifatycznej dezacylogrelina nie wiąże się z receptorem greliny (GHS-R1a) [Grossauer, J., Kosol, S., Schrank, E., Zangger, K., 2010. The peptide hormone ghrelin binds to membrane-mimetics via its octanoyl chain and an adjacent phenylalanine. Bioorg. Med. Chem. 18(15), 5483-8], natomiast wiąże się w receptorem CRF2 [Chen, C.Y., Inui, A., Asakawa, A., Fujino, K., Kato, I., Chen, C.C., Ueno, N., Fujimiya, M., 2005b. Des-acyl ghrelin acts by CRF type 2 receptors to disrupt fasted stornach motility in conscious rats. Gastroenterology 129, 8-25a],
Nieoczekiwanie, okazało się, że możliwe jest otrzymanie prekursora radiofarmaceutyku i radiofarmaceutyku, którego zastosowanie prowadzi do zahamowania wzrostu komórek nowotworowych wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego radiofarmaceutyk.
Prekursor radiofarmaceutyku o wzorze 1 Tyr4-dezacylogrelina(1-5),
wzór 1
Radiofarmaceutyk [131l]-Tyr4-dezacylogrelina{1-5) o wzorze 4, [131l]-dezacylogrelina(1-10) o wzorze 5 oraz [131l]-dezacylogrelina(1-14) o wzorze 6, w których [131l]-oznacza radionuklid.
wzór 4
PL 233 534 Β1
Tyr4-dezacylogrelina(1-5) o wzorze 1 to inaczej H-Gly-Ser-Ser-Tyr-Leu-OH.
Sposób wytwarzania prekursorów radiofarmaceutyków opartych na analogach dezacylogreliny, polega na tym, że przeprowadza się syntezę organiczną dezacylogreliny na podłożu stałym z wykorzystaniem syntezatora peptydów [Arano, Y., Akizawa, H., Uezono, T., Akaji, K., Ono, M., Funakoshi, S., Koizumi, M., Yokoyama, A., Kiso, Y., Saji, H., 1997. Conventional and high-yield synthesis of DTPAconjugated peptides: application of a monoreactive DTPA to DTPA-D-Phe1-octreotide synthesis. Bioconjug. Chem, 8(3), 442-6],
Radiofarmaceutyk według wynalazku to [131l]Tyr4-dezacylogrelina(1-5), [131l]-dezacylogrelina(1-10) oraz [131l]-dezacylogreliny(1-14) o wzorach 4 do 6.
wzór 4
PL 233 534 Β1
Sposób wytwarzania radiofarmaceutyków według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się reakcję radioznakowania jodem-131 roztworem Nal, gdzie I ma wyżej podane znaczenie, w borokrzemowej fiolce w buforze fosforanowym o odpowiednim pH (reszty tyrozylowe pH = 7-7,5, reszty histydylowe pH >= 9), prowadząc reakcję w temperaturze pokojowej, korzystnie przez 15 minut.
Radiofarmaceutyk terapeutyczny i/lub diagnostyczny, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi go prekursor radiofarmaceutyku terapeutycznego według wynalazku, połączony z radionuklidem terapeutycznym, zwłaszcza wytwarzającym podczas rozpadu promieniowanie beta minus, elektrony Augera lub ich mieszaniny, wytwarzającym podczas rozpadu promieniowanie gamma 131l.
Zastosowanie prekursora radiofarmaceutyku o wzorze 1 oraz radiofarmaceutyków o wzorach 4, 5 lub 6, połączonych z radionuklidem diagnostycznym lub terapeutycznym jodem-131, do przygotowania preparatów radiofarmaceutycznych do stosowania w celu zahamowania wzrostu lub całkowitej eradykacji nowotworów pierwotnych i/lub wtórnych (przerzutów), i/lub komórek metastazujących wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego radiofarmaceutyk według wynalazku, ewentualnie w połączeniu z innymi lekami do leczenia nowotworów, albo do wykrywania nowotworów pierwotnych i/lub wtórnych (przerzutów), i/lub komórek metastazujących wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego radiofarmaceutyk! według wynalazku.
Wynalazek ilustrują podane niżej przykłady.
Przykład I
Synteza [131l]Tyr4-dezacylogreliny(1-5). W borokrzemowej fiolce IODO-GEN umieszcza się 0,66 gg (1,26 nmola) Tyr4-dezacylogreliny(1-5) w 170 gl roztworu PB (pH = 7,4). Następnie dodaje się 30 gl roztworu Na131l (1,15 nmola jodu-131). Reakcję prowadzi się w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej. Po upływie zadanego czasu przerywa się reakcję poprzez przelanie mieszaniny do probówki nie zawierającej katalizatora.
Przykład II
Synteza [131 l]-dezacylogreliny(1 -10). W borokrzemowej fiolce IODO-GEN umieszcza się 1,37 gg (1,27 nmola) dezacylogreliny(1-10) w 170 gl roztworu PB (pH = 9,2). Następnie dodaje się 30 gl roztworu Na131l (1,15 nmola jodu-131). Reakcję prowadzi się w czasie 15 min w temperaturze pokojowej.
PL 233 534 B1
Po upływie zadanego czasu przerywa się reakcję poprzez przelanie mieszaniny do probówki nie zawierającej katalizatora.
P r z y k ł a d III
Synteza [131l]-dezacylogreliny(1-14). W borokrzemowej fiolce IODO-GEN umieszcza się 2,02 μg (1,26 nmola) dezacylogreliny(1-14) w 170 μl roztworu PB (pH = 9,2). Następnie dodaje się 30 μl roztworu Na131l (1,15 nmola jodu-131). Reakcję prowadzi się w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej. Po upływie zadanego czasu przerywa się reakcję poprzez przelanie mieszaniny do probówki nie zawierającej katalizatora.
P r z y k ł a d IV
Zastosowanie radiofarmaceutyków wytworzonych w przykładach I-III do wykrywania komórek wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego ten radiofarmaceutyk.
Komórki ludzkiego raka prostaty DU 145 cechujące się ekspresją receptora CRF2 specyficznie rozpoznającego dezacylogrelinę, wysiano w różnej gęstości na 6-studzienkowe płytki do hodowli o powierzchni studzienek 9,61 cm2 w trzech powtórzeniach. Po przyklejeniu się komórek do każdej studzienki dodawano 5 pmola radiofarmaceutyku wytworzonego sposobem według wynalazku w 0,5 ml pożywki i inkubowano w 37°C przez 1 godzinę. Komórki po inkubacji przemyto buforem fosforanowym i odtrawiano trypsyną. Aktywność próbek badano w liczniku scyntylacyjnym. Istotny statystycznie wzrost aktywności próbek obserwowano już dla gęstości 10 000 komórek/mL.
W wyniku przeprowadzonych doświadczeń na modelu opartym na żywych koloniach komórek DU 145 stwierdzono, że maksymalna zdolność wiązania radiofarmaceutyku wytworzonego sposobem według wynalazku do receptorów błonowych wynosi 70 fmol na 500 tysięcy komórek.
P r z y k ł a d V
Zastosowanie radiofarmaceutyków wytworzonych w przykładzie przykładach I-III do zahamowania wzrostu komórek wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego ten radiofarmaceutyk.
Komórki ludzkiego raka prostaty DU 145 cechujące się ekspresją receptora CRF2 specyficznie rozpoznającego dezacylogrelinę, wysiano na 96-studzienkowe płytki do hodowli o powierzchni studzienek 0,33 cm2 w trzech powtórzeniach.
Po przyklejeniu się komórek do studzienek dodawano różne stężenie radiofarmaceutyku wytworzonego sposobem według wynalazku i inkubowano w 37°C przez 3 godziny. Komórki po inkubacji przemyto buforem fosforanowym, dodano nowej pożywki bez radiofarmaceutyku i inkubowano przez 72 godziny.
Następnie do studzienek dodawano 20 μL barwnika MTT (bromek 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-di-fenytotetrazolowy, 5 mg/mL w buforze fosforanowym, pH 7). Po 4 godzinach inkubacji pożywkę usunięto, a do studzienek dodano 100 μL DMSO w celu rozpuszczenia kryształów formazanu. Po rozpuszczeniu mierzono absorbancję próbek przy długości fali 570 nm w czytniku mikropłytek Infinite M200 (TECAN). W wyniku przeprowadzonych doświadczeń obserwowano zahamowanie wzrostu komórek DU145 przy stężeniu radiofarmaceutyku 300 uCi na poziomie 50%.
Uzyskane wyniki są podobne do średnich wyników uzyskiwanych przy zastosowaniu innych radiofarmaceutyków.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Prekursor radiofarmaceutyku o wzorze 1 Tyr4-dezacylogrelina{1-5),wzór 1
- 2. Radiofarmaceutyk [l]-Tyr4-dezacylogrelina(1-5) o wzorze 4, [l]-dezacylogrelina(1-10) o wzorze 5 oraz [l]-dezacylogrelina(1-14) o wzorze 6, w których I oznacza radionuklid 1311.wzór 4o wzór 5PL 233 534 Β1
- 3. Zastosowanie prekursora radiofarmaceutyku określonego w zastrz. 1 oraz radiofarmaceutyków określonych w zastrz. 2, do przygotowania skompilowanego z radionuklidem radiofarmaceutyku diagnostycznego lub terapeutycznego do wykrywania nowotworów pierwotnych i/lub wtórnych (przerzutów), i/lub komórek metastazujących wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego radiofarmaceutyk albo do hamowania wzrostu lub całkowitej eradykacji nowotworów pierwotnych i/lub wtórnych (przerzutów), i/lub komórek metastazujących wykazujących ekspresję receptora specyficznie rozpoznającego radiofarmaceutyk, ewentualnie w połączeniu z innymi lekami antynowotworowymi lub terapeutykami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL40545113A PL233534B1 (pl) | 2013-09-26 | 2013-09-26 | Prekursor radiofarmaceutyku, radiofarmaceutyki oparte na analogach dezacylogreliny, oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL40545113A PL233534B1 (pl) | 2013-09-26 | 2013-09-26 | Prekursor radiofarmaceutyku, radiofarmaceutyki oparte na analogach dezacylogreliny, oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL405451A1 PL405451A1 (pl) | 2015-03-30 |
| PL233534B1 true PL233534B1 (pl) | 2019-10-31 |
Family
ID=52727682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40545113A PL233534B1 (pl) | 2013-09-26 | 2013-09-26 | Prekursor radiofarmaceutyku, radiofarmaceutyki oparte na analogach dezacylogreliny, oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233534B1 (pl) |
-
2013
- 2013-09-26 PL PL40545113A patent/PL233534B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL405451A1 (pl) | 2015-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7541018B2 (en) | Treatment process using somatostatin analogues | |
| Reubi et al. | A new peptidic somatostatin agonist with high affinity to all five somatostatin receptors | |
| Barabutis et al. | Growth hormone-releasing hormone: extrapituitary effects in physiology and pathology | |
| Virgolini et al. | Cross-competition between vasoactive intestinal peptide and somatostatin for binding to tumor cell membrane receptors | |
| JP6576828B2 (ja) | ニューロテンシン受容体リガンド | |
| JP7622113B2 (ja) | Ｐｓｍａ阻害剤を含有する１８ｆ標識トリアゾール | |
| Lin et al. | Effects of chelator modifications on 68Ga-labeled [Tyr3] octreotide conjugates | |
| Scopinaro et al. | Technetium labeled bombesin-like peptide: preliminary report on breast cancer uptake in patients | |
| JP2014129382A (ja) | ソマトスタチン受容体２アンタゴニスト | |
| Charron et al. | Structure–activity study of ghrelin (1–8) resulting in high affinity fluorine-bearing ligands for the ghrelin receptor | |
| AU2002333396A1 (en) | Somatostatin analogues and their use somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor and their use | |
| CN115989042A (zh) | 含铜治疗诊断性化合物及使用方法 | |
| Kaloudi et al. | [99mTc] Tc-DGA1, a promising cck2r-antagonist-based tracer for tumor diagnosis with single-photon emission computed tomography | |
| Nock et al. | [99mTc] demomedin C, a radioligand based on human gastrin releasing peptide (18-27): synthesis and preclinical evaluation in gastrin releasing peptide receptor-expressing models | |
| Bostwick et al. | Gastrin releasing peptide in human neuroendocrine tumours | |
| Mansi et al. | A new 68Ga-labeled somatostatin analog containing two iodo-amino acids for dual somatostatin receptor subtype 2 and 5 targeting | |
| PL233534B1 (pl) | Prekursor radiofarmaceutyku, radiofarmaceutyki oparte na analogach dezacylogreliny, oraz ich zastosowanie | |
| Varshney et al. | 68Ga-labeled bombesin analogs for receptor-mediated imaging | |
| Savage et al. | Targeting of cholecystokinin B/gastrin receptor in colonic, pancreatic and hepatocellular carcinoma cell lines | |
| PL223357B1 (pl) | Prekursor radiofarmaceutyku, sposób jego wytwarzania, radiofarmaceutyk oraz jego zastosowanie | |
| AU2018389100B2 (en) | 18F-labeled peptide ligands useful in PET and Cerenkov luminescene imaging | |
| Kumari et al. | Novel 99mTcradiolabeled quinazolinone derivative [Qn-In]: synthesis, evaluation and biodistribution studies in mice and rabbit | |
| Renard et al. | PET Imaging of Neurotensin Receptor-Positive Tumors with 68Ga-La-beled Antagonists:«the Chelate Makes Again the Difference» | |
| Papotti et al. | Ghrelin and tumors | |
| HK40009754A (en) | 18f-labeled triazole containing psma inhibitors |