JP2014129382A - ソマトスタチン受容体２アンタゴニスト - Google Patents

ソマトスタチン受容体２アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

【課題】腫瘍性及び非腫瘍性哺乳動物疾患を診断し、治療するうえで有用である、ＳＳＴＲ２選択的アンタゴニストを含む、ソマトスタチン受容体の受容体アンタゴニストであるソマトスタチン類似体を提供する。
【解決手段】ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２である、ＳＳＴＲ２に結合するソマトスタチンアンタゴニスト。ソマトスタチンアンタゴニストと、放射性核種とを含有する、がんを放射性画像化するための薬剤を製造するための組成物の使用方法。がんを治療するための薬剤を製造するための組成物の使用方法。前記アレタゴニストは他の組織に比べ腫瘍によって優先的に取り込まれる。
【選択図】なし

Description

［関連出願］
本出願は、２００６年１０月１６日出願の米国特許仮出願第６０／８２９，６３７号の優先権を主張して、どちらも２００７年１０月１５日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１４３０号および米国特許出願第１１／８７２，３６７号の一部継続出願である、２００８年４月１６日出願の米国特許出願第１２／１０４，３１８号の優先権を主張する、特許協力条約（ＰＣＴ）に基づく出願である。これらの出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［政府支援］
本明細書で述べる内容は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された助成金番号第ＤＫ−５９９５３号の下で政府支援を受けた。政府は本発明に一定の権利を有し得る。
環状テトラデカペプチドであるソマトスタチン−１４（ＳＲＩＦ）は、最初は視床下部から単離され、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）放出の生理的阻害剤として特徴づけられた。このテトラデカペプチドは、３位と１４位の２つのシステイニルアミノ酸残基のスルフヒドリル基の間に架橋または環化結合を有する。ＳＲＩＦおよびＳＲＩＦ関連類似体は多くの細胞プロセス、特にＧＨ放出に関連するプロセスに影響を及ぼし、また特定の腫瘍の増殖も阻害する。類似体［Ｄ−Ｔｒｐ８］−ＳＲＩＦは、たとえばアミノ酸配列：（シクロ３−１４）Ｈ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＯＨを有し、ＧＨの放出を阻害する、ＳＲＩＦよりもはるかに高い効力を有する。
ＳＲＩＦは、膜結合した、構造的に類似する受容体のファミリーと相互作用することによってその生物学的作用を誘導する。５種類のＳＲＩＦ受容体がクローニングされ、ＳＳＴＲ１〜５と称されている。５種類の受容体すべてが、高い親和性でＳＲＩＦおよび２８アミノ酸のＳＲＩＦペプチド、ＳＲＩＦ−２８（ブタ胃腸管ならびにブタおよびヒツジ視床下部に由来）に結合する。様々なＳＳＴＲに対するアゴニストおよびアンタゴニストが同定されている。
ソマトスタチンペプチドおよび類似体は、個々のＳＳＴＲの選択的結合を可能にするように修飾されうる。そのようなペプチドおよび類似体は、たとえば個々の受容体の個々のシグナル伝達機能を区別するうえで有用である。受容体特異的ペプチドおよび類似体の使用は、異なる受容体サブタイプが体内でＳＲＩＦの別個の機能を媒介するという概念を導いた。
たとえばＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５に対して選択的なアゴニストが同定され、これら受容体の異なる機能を明らかにするために使用されてきた。これら２種類の受容体は末梢組織において優勢なサブタイプであると考えられている。ＳＳＴＲ２は、成長ホルモンであるグルカゴンおよび胃酸分泌の阻害を媒介すると考えられている。アゴニストであるオクトレオチドは、ＳＳＴＲ２に対してある程度の特異性を示す。これに対し、ＳＳＴＲ５は、主としてインスリンおよびアミラーゼ放出の制御に関与すると思われる。それぞれＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５に対して特異性を有する類似体が挙げられている。
ＳＳＴＲ３は胃平滑筋収縮の阻害を媒介する。ＳＳＴＲ３に特異的に結合するソマトスタチン類似体が公知である。
ＳＳＴＲ４は、その他のＳＲＩＦ受容体を実質的に排除して、下垂体、肺、胃腸管、腎臓および特定腫瘍において認められる。ＳＳＴＲ４はＳＲＩＦによる結合後に活性化されると考えられている。ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ１特異的リガンドは、たとえば内皮細胞を治療するための方法において使用されてきた。ＳＳＴＲ４に特異的な受容体選択的ソマトスタチンペプチド類似体は当分野において公知である。
ソマトスタチン受容体は、病的な状態、特に胃腸管の神経内分泌腫瘍において発現される。ソマトスタチン標的組織を起源とする大部分のヒト腫瘍は、保存されたソマトスタチン受容体を有する。ソマトスタチンシグナル伝達の作用は、成長ホルモン産生腺腫およびＴＳＨ産生腺腫において最初に観察された；内分泌非活性腺腫の約半分がソマトスタチン受容体を示す。カルチノイドの９０パーセントおよび膵島細胞癌の大部分が、それらの転移を含めて、高い密度のソマトスタチン受容体を通常は有する。しかし、結腸直腸癌の１０パーセントだけはソマトスタチン受容体を含まず、外分泌性膵癌はソマトスタチン受容体を全く含まない。腫瘍におけるソマトスタチン受容体は、たとえば、インビトロ結合法を用いてまたはインビボ画像化技術を用いて同定でき、後者は、患者において腫瘍およびその転移の正確な局在化を可能にする。胃腸膵腫瘍におけるソマトスタチン受容体は機能性であるので、それらの同定は、患者において過剰のホルモン放出を阻害する類似体の治療効果を評価するために使用できる。
診断および治療標的としての使用を考慮すると、ＳＳＴＲ２に強く結合するが、同時に、その他の４種類の受容体に結合する傾向を最小限にしか示さないソマトスタチンペプチドアンタゴニストに対する必要性が存在する。診断的画像化剤としての使用のために、そのようなアンタゴニストは、好ましくはインターナライズされないという点でＳＳＴＲ２選択的アゴニストに比べて有利である。
新規ＳＳＴＲ２特異的アンタゴニストに関連する組成物および上記アンタゴニストを使用するための方法が本明細書において説明される。
１つの実施形態は、（ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；（ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；（ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；（ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；（ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；（ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；（ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；（ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；（ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および（ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２から成る群から選択される、ＳＳＴＲ２に結合するソマトスタチンアンタゴニストを対象とする。特定実施形態では、該アンタゴニストは、ＳＳＴＲ２を発現する細胞に有意にインターナライズされず、かつ、オクトレオチドによって誘導されるＳＳＴＲ２のインターナリゼーションを低減する。特定実施形態では、ソマトスタチンアンタゴニストは、キレート化剤、錯化剤、コンジュゲート剤または標識をさらに含む。特定実施形態では、アンタゴニストは、他の組織に比べて腫瘍によって優先的に取り込まれる。特定実施形態では、アンタゴニストは、他の組織に比べて腫瘍によって優先的に取り込まれる。特定実施形態では、腫瘍細胞におけるアンタゴニストの取込みと腎細胞におけるアンタゴニストの取込みの比率は、投与の４時間後に測定して、少なくとも約２．０である。
１つの実施形態は、（ａ）ソマトスタチンアンタゴニストおよび放射性核種を含有する組成物を投与するステップと、（ｂ）該放射性核種を検出するステップとを含み、該ソマトスタチンアンタゴニストが、（ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；（ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；（ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；（ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；（ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；（ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；（ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；（ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；（ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；（ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；（ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および（ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２から成る群から選択される、がんを放射性画像化する方法を対象とする。特定実施形態では、ソマトスタチンアンタゴニストはＳＳＴＲ２に結合する。特定実施形態では、ソマトスタチンアンタゴニストはＳＳＴＲ２に選択的に結合する。
１つの実施形態は、がんを治療するための薬剤を製造するための組成物の使用を対象とし、該使用において、組成物は本明細書で述べるソマトスタチンアンタゴニストおよび放射性核種を含有する。特定実施形態では、ソマトスタチンアンタゴニストはＳＳＴＲ２に選択的に結合する。
１つの実施形態は、がんの診断的放射性画像化のためのキットであって、該キットは、（ａ）適切な容器中の、本明細書で述べるソマトスタチンアンタゴニスト、但し、該ソマトスタチンアンタゴニストは、（ｉ）少なくとも１つの放射性核種で標識されている；（ｉｉ）標識されておらず、標識のために少なくとも１つの放射性核種が適切な容器中で提供される；または（ｉｉｉ）標識されておらず、その後少なくとも１つの放射性核種で標識され得る、のいずれかである；および（ｂ）使用のための指示書を含む。特定実施形態では、ソマトスタチンアンタゴニストはＳＳＴＲ２に選択的に結合する。
１つの実施形態は、がんの治療のためのキットを対象とし、該キットは、（ａ）適切な容器中の、本明細書で述べるソマトスタチンアンタゴニスト、但し、該ソマトスタチンアンタゴニストが放射性核種で標識された後、アンタゴニストはがんの治療のための治療有効量で存在し、そしてソマトスタチンアンタゴニストは、（ｉ）少なくとも１つの放射性核種で標識されている、（ｉｉ）標識されておらず、標識のために少なくとも１つの放射性核種が適切な容器中で提供される、または（ｉｉｉ）標識されておらず、その後少なくとも１つの放射性核種で標識され得る、のいずれかである；および（ｂ）使用のための指示書を含む。特定実施形態では、ソマトスタチンアンタゴニストはＳＳＴＲ２に選択的に結合する。
１つの実施形態は、本明細書で述べるソマトスタチンアンタゴニストに結合した放射性核種の有効量を含有する、がんを放射性画像化するかまたは治療するための化合物を対象とする。特定実施形態では、アンタゴニストはＳＳＴＲ２に選択的に結合し、ＳＳＴＲ２を発現する細胞に有意にインターナライズされず、そしてＳＳＴＲ２のオクトレオチド誘導性インターナリゼーションを低減する。
カルシウム放出アッセイを使用してｓｓｔ２アンタゴニストの一部のアンタゴニスト特性を例示する。 対照アゴニスト、［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドはｓｓｔ２インターナリゼーションを誘導し得るが、被検ｓｓｔ２選択的アンタゴニストは、単独で投与した場合、１０μＭの濃度でさえも作用を及ぼさないことを例示する。さらに、被検ｓｓｔ２選択的アンタゴニストは、［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドによって誘導されるｓｓｔ２インターナリゼーションを妨げる。 ＥＬＩＳＡインターナリゼーションアッセイにおける別の類似体（３２）のアンタゴニスト特性を示す。 アンタゴニストの純度およびインターナリゼーション効果を示す表である。 アンタゴニストの結合特性を示す表である。 図６Ａおよび図６Ｂは、実施例１１で述べるＳＳＴＲ２類似体の取込みを示すデータを提示する。
本明細書で使用される、「ａ」または「ａｎ」は、１つだけを意味することが特に指示されない限り、１またはそれ以上を意味する。
本明細書で使用される「投与」は、患者に物質を提供するすべての適切な手段を包含する。一般的な経路は、経口、舌下、経粘膜、経皮、直腸、膣、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、髄腔内、カテーテルを介して、移植によって、等を含む。一部の実施形態では、組成物は、たとえば腫瘍内への直接注入によって、またはたとえば腫瘍が血液の腫瘍である場合は血液中への注入によって、腫瘍の近傍にまたは腫瘍に直接投与される。
本明細書で使用される「患者」は、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、鳥類、イヌ、ネコおよび霊長動物種を含む、あらゆる脊椎動物を包含する。患者は、たとえばヒトであり得る。当業者は、ある１つの種に関して考察される特定の免疫共刺激分子、シグナル伝達分子、細胞マーカー、細胞型、病原体等が、異なる種において対応する類似体を有し得ること、そしてそのような類似体ならびに対応し、かつ関連する種におけるそれらの使用は本発明に包含されることを認識する。
本明細書で使用される「腫瘍」は、固形および非固形腫瘍、ならびに前がん性病変および良性腫瘍からのがん性、悪性および転移性腫瘍への腫瘍進行の種々の段階を包含する。
本明細書で使用される場合、たとえばＳＳＴＲ２アンタゴニストに関して、「取込み」は、腫瘍に付随して認められるアンタゴニストの量を指し、分子が細胞内環境に入り込む能力のような個々の細胞のレベルでの活動を指す「インターナリゼーション」とは区別される。したがって、本発明の様々な実施形態は、高い取込みを有するが、インターナライズをするのではない。
本明細書で使用される場合、すべての温度は℃であり、すべての割合は容積比である。液状物質のパーセンテージも容積比である。
本明細書における「選択的に結合する」または「選択的結合」という用語は、アンタゴニストの特定結合パートナーへの優先的結合を指し、たとえば、ＳＳＴＲ２に選択的に結合するアンタゴニストはＳＳＴＲ２に強く結合するが、他のＳＳＴＲ２または結合パートナーには弱い結合を示すかまたは全く結合を示さない。典型的には、「選択的」アンタゴニストは、その選択的受容体に対して、他の受容体に対するよりも約１０倍、約１００倍、または約１０００倍（またはそれ以上）強く結合する。
本発明は、特定の修飾が、その他のクローニングされたＳＲＩＦ受容体と異なり、ＳＳＴＲ２に対して選択的なＳＲＩＦのペプチド類似体を作製するために有効であるという予想外の発見に関する。高度にＳＳＴＲ２選択的なソマトスタチンペプチド類似体のクラスが発見された。これらのペプチド類似体はソマトスタチンのアンタゴニストであり、ＳＳＴＲ２受容体を有する細胞にはインターナライズされないが、これらの類似体は、匹敵する受容体選択的ソマトスタチンペプチドアゴニストよりも高い量で取り込まれる。これらのペプチドは、受容体を活性化することなくクローニングされたＳＳＴＲ２に選択的に結合し、またこれらのペプチド類似体は、ヨウ素化または放射性標識された場合、それらの望ましい生物学的性質を保持する。従って、これらの新規ペプチドは、ＳＳＴＲ２受容体の組織分布および細胞発現を測定するために、ならびに、これまでＳＲＩＦを投与する場合に特有であった副作用を伴わずに特定の薬理学的機能を調節するために有用である。これらのＳＲＩＦペプチドアンタゴニストは、放射性標識された場合、たとえば、インビトロまたはインビボのいずれかで、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴを使用して、これらの受容体を発現する腫瘍を位置づけるためのシンチグラフィーにおいて使用できる。放射性標識以外の標識、たとえば蛍光標識は、当分野において公知であり、選択的に使用できる。ペプチド類似体が適切なキレート化放射性核種を含む場合、これらの類似体は、腫瘍の治療における放射性核種療法に適した放射性医薬品としての機能を果たすことができる。
ＳＲＩＦ受容体ＳＳＴＲ２に対して選択的親和性を有するＳＲＩＦペプチドアンタゴニストが提供され、それらはまた、好ましくはＳＳＴＲ２に対して高い親和性、たとえば約１０ｎＭまたはそれ以下のＫＤに等しい親和性を有する。これらのペプチドは、環部分が６残基だけに短縮され、Ｎ末端に１つの残基が存在し、好ましくはＣ末端にも１つの残基が付加されている、ＳＲＩＦの短縮環状類似体を包含する。言い換えると、１位、４位、５位、６位、１１位、１２位および１３位の残基が１４残基の天然ＳＲＩＦから欠失して、様々なヘプタペプチドを作製する。これらのヘプタペプチドは、Ｃ末端に付加されてオクタペプチドを形成する１つの残基、たとえば残基１５を有し得る。
標準的な３文字略語によってα−アミノ酸残基が同定され、アミノ酸残基が異性体を有する場合、それは、明白に指示されない限り、表されるアミノ酸のＬ型である（たとえばＳｅｒ＝Ｌ−セリン）。「Ｌ」または「Ｄ」は、特定アミノ酸のＤ異性体およびＬ異性体のいずれかを指す。以下でペプチド内の位置に言及する場合、番号づけは、天然の１４残基ソマトスタチン（ＳＲＩＦ）ペプチドの対応する位置に関して行われる。
ＳＳＴＲ２に対して所望の特異性を示す代表的ペプチドアンタゴニストの例としては、たとえば、１位、４〜６位および１１〜１３位の残基が、好ましくは除去されているアンタゴニストを含む。例としては、（シクロ３−１４）Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｄ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４−Ｘａａ１５［式中、Ｘａａ１はｄｅｓ−Ｘａａであり；Ｘａａ２は、Ｔｒｐ（Ａ）、Ｐｈｅ（Ｂ）、ＮａｌまたはＴｙｒであり（Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅまたはＮ−ホルミルであり、そしてＢは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＮＯ２またはＯＣＨ３である）；Ｄ−Ｘａａ３は、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＨＣｙｓまたはＳＨ側鎖を有する別のＤ−異性体α−アミノ酸であり；Ｘａａ４、Ｘａａ５およびＸａａ６はｄｅｓ−Ｘａａであり；Ｘａａ７は、Ａｐｈ（Ｑ１）、Ａｌａ（チエニル）、Ｔｙｒ、ＩＴｙｒまたはＴｒｐ（Ａ）であり（Ｑ１は、Ｃｂｍ、ＯＨ−Ｃｂｍ、ＣＨ３−Ｃｂｍ、ＯＣＨ３−Ｃｂｍ、ＯＥｔ−Ｃｂｍ、Ｃｂｍ−Ｅｔ（ＯＥｔ）２またはＨｏｒである）；Ｘａａ８は、Ｄ−Ｔｒｐ（Ａ）、Ｔｒｐ（Ａ）、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（Ｂ）、Ｄ−Ｐｈｅ（Ｂ）、ＬまたはＤ−ＢｚｌＨｉｓ、ＬまたはＤ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ、ＬまたはＤ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）であり；Ｘａａ９は、Ｌｙｓ、ＮαＭｅＬｙｓ、ｈＬｙｓ、ＮαＭｅｈＬｙｓ、ＯｒｎまたはＮαＭｅＯｒｎであり；Ｘａａ１０は、Ｔｈｒ、ＳｅｒまたはＶａｌであり；Ｘａａ１１、Ｘａａ１２およびＸａａ１３はｄｅｓ−Ｘａａであり；Ｘａａ１４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓまたはＳＨ側鎖を有する別のＬ−異性体α−アミノ酸であり；そしてＸａａ１５は、２Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ａｐｈ（Ｑ２）、Ｄ−Ａｐｈ（Ｑ２）、（Ｒ１）Ｃｈａ、（Ｒ１）Ｄ−Ｃｈａ、（Ｒ１）Ｌｅｕ、（Ｒ１）Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐまたはｄｅｓ−Ｘａａである（Ｒ１はＨまたはＣαＭｅであり、そしてＱ２はＣｂｍ、ＯＨ−Ｃｂｍ、ＣＨ３−Ｃｂｍ、ＯＣＨ３−ＣｂｍまたはＯＥｔ−Ｃｂｍである）］を含む。加えて、２位のＴｙｒを、ペプチド類似体のＮ末端残基のα−アミノ基に直接またはリンカーを介して結合した物質に放射性ヨウ素化、錯化、複合体化またはキレート化することができる。物質は、たとえば放射性の核種、すなわち放射性核種をペプチドに連結するように機能し得る。たとえば、大環状キレート化剤、たとえばＤＯＴＡを、Ｘａａ２に直接連結するかまたはＧＡＢＡ（γアミノ酪酸、たとえば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０２２，５２３号参照）もしくはβＡｌａなどのリンカーを使用して間接的に結合することによってＮ末端に付加することができる。
ＳＲＩＦ類似体のもう１つの例は、アミノ酸配列（シクロ３−１４）Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｄ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｃｙ［式中、Ｘａａ２はＰｈｅで置換されていて；Ｄ−Ｘａａ３はＤ−Ｃｙｓであり；Ｘａａ７は、Ａｐｈ（Ｑ１）、ＴｙｒまたはＩＴｙｒであり；そしてＸａａ８は、Ｄ−ＴｒｐまたはＤ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）であり；そして残りのＸａａ基は本明細書で述べたとおりである］を含む。
本明細書で使用される、「Ｔｒｐ」および「Ｄ−Ｔｒｐ」は、非置換残基ならびにＴｒｐ上の５位または６位のいずれかで水素の単一置換が為されている残基を指す。これらの位置の置換基は、たとえばクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、ニトロおよびメトキシを含み、クロロ、フルオロおよびブロモ、またはホルミルはインドールＮの水素を置換する。
本明細書で使用される、「Ｎａｌ」は、β炭素原子上でナフチルによって置換されたアラニンの異性体を指し、ナフタレンへの結合は、好ましくは環上の２位または場合により１位に対してである。
本明細書で使用される、「Ａｐｈ」は、アミノフェニルアラニンを指し、この場合アミノ基は、好ましくはフェニル環の４位に結合しているが、２位または３位での結合は一般に等価である。本明細書で使用される、「Ａｐｈ（Ｃｂｍ）」は、４−ウレイド−フェニルアラニンを指す。Ａｐｈ（ＯＨ−Ｃｂｍ）は、４−（３−ヒドロキシ）−ウレイド−フェニルアラニンを意味する。本明細書で使用される、「Ａｐｈ（ＣＨ３−Ｃｂｍ）」は、４−（３−メチル）−ウレイド−フェニルアラニンを指す。本明細書で使用される、「Ａｐｈ（ＯＣＨ３−Ｃｂｍ）」は、４−（３−メトキシ）−ウレイド−フェニルアラニンを指す。本明細書で使用される、「Ａｐｈ［（ＥｔＯ）２Ｅｔ−Ｃｂｍ］」は、４−｛３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル］｝−ウレイド−フェニルアラニンを指す。本明細書で使用される、「ＩＴｙｒ」は、ヨウ素化Ｌ−チロシンを指す。本明細書で使用される、「Ｃｐａ」は、クロロ−Ｐｈｅ、たとえば４−ＣｌＰｈｅを指す。本明細書で使用される、「Ａｐｈ（Ｈｏｒ）」は、４−［（２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニルアラニンを指す。本明細書で使用される、「ＳＲＩＦ」は、１４残基の環状ソマトスタチンペプチドを指す。本明細書で使用される、「Ｃｈａ」は、シクロヘキシルアラニンを指す。本明細書で使用される、「Ｐｅｎ」は、ペニシラミン（β−メルカプトバリン）を指す。本明細書で使用される、「ｈＬｙｓ」または「ｈＣｙｓ」は、側鎖内に１個の付加的なＣＨ２基を有するα−アミノ酸を指す。
Ｃ末端は通常アミド化されているが、等価物、たとえばＧｌｙ−ＯＨも使用できる。ペプチドのＮ末端は、結合親和性に有意に有害な影響を及ぼすことなく様々な方法で修飾できる。これらの環状ペプチドに対する修飾はすべて、本発明全体のペプチドの一部として包含されるとみなされる。様々な付加を、たとえばＮ末端アミノ酸に対して、その後所望の部分をペプチドに連結するかまたは標識化を提供するために使用できる、錯化剤またはコンジュゲート剤（Ｚ）の形態で実施し得る。そのような部分Ｚは、一般に、すべて場合により放射性同位体と錯化した、ＤＯＴＡおよびＤＴＰＡベースのキレート化剤、ＮＯＴＡベースのキレート化剤、カルボニル化合物、２−ヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）、Ｎ４キレート化剤、デスフェリオキサミンおよびＮｘＳｙキレート化剤、ハロゲン化のためのチロシン（Ｔｙｒ）、蛍光染料またはビオチンから成る群から選択され得る。Ｃｐａはまた、トリチウム化のための前駆体として機能し得る。たとえばＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＨＹＮＩＣおよびＰ２Ｓ２−ＣＯＯＨなどのキレート化剤を結合することができる。キレート化剤は、たとえばｐ−ＮＨ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ（２−ｐ−アミノベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸）およびＤＯＴＡ−ｐ−ＮＨ２−アニリド［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸モノ（ｐ−アミノアニリド）］を含む。あるいは、キレート化剤は、所望する場合は、適切なリンカー（Ｌ）を介してＮ末端に共有結合連結することができる。適切なリンカーは、たとえばチロシン、リシン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸、ポリエチレングリコール、脂肪酸およびそれらの誘導体、β−アラニン、５−アミノ吉草酸、サルコシンおよびグルクロン酸を含む。ＴｙｒがＮ末端に存在する場合、それを放射性ヨウ素化または標識することができる。Ｎ末端残基はまた、所望する場合は、選択性を喪失することなくかさの高い成分でアシル化できるので、約２０個以下のアミノ酸を有するアシル基もＮ末端に存在し得る。
本発明の類似体ペプチドのＳＳＴＲ２への結合についての選択性は、クローニングされた５種類の異なるヒトＳＲＩＦ受容体との相互作用を試験することによって明らかにされた。一般に、受容体を発現する組換え細胞を洗浄し、均質化して、適切な緩衝液中の粗タンパク質ホモジネートを調製する。典型的なアッセイでは、細胞ホモジネートからの一定量のタンパク質を、適切なｐＨの小容量の適切なアッセイ緩衝液に入れる。潜在的ＳＲＩＦアゴニストおよびアンタゴニストのような候補物質を好都合な濃度で混合物に添加し、候補物質と受容体ポリペプチドとの間の相互作用を観測する。ＳＳＴＲ２に結合するが、他の受容体に対しても親和性を示す受容体アンタゴニストは、キットを含む本発明の様々な組成物および方法、ならびに腫瘍の画像化および治療のための組成物および方法において有用であり得る。好ましい実施形態では、本発明のペプチドは、ＳＳＴＲ２に対してのみ実質的に強く結合し、それらの結合は高い親和性を示す。
受容体結合アッセイは、クローニングされたＳＲＩＦ受容体に関して実施され、競合アッセイは、結合部位の５０％から測定される標的リガンドの飽和濃度を置換するために必要な競合リガンドの濃度を指示するＩＣ５０値を求めるために使用される。
本発明はまた、ヒトの体内で、健常状態では実質的な量のＳＳＴＲ２を含まない組織において手術中に悪性腫瘍を検出する方法を対象とする。その方法は、たとえば、（ｉ）ガンマ検出プローブによる検出のために十分な量でＳＳＴＲ２選択的ペプチドを含有する組成物をそのようなヒトに投与するステップと、ここで、ペプチドは、たとえば９９ｍＴｃ、１６１Ｔｂ，９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１２３Ｉまたは１２５Ｉで放射性に標識されており、（ｉｉ）活性物質を結合させ、腫瘍に取り込ませた後、かつ、血中の放射能クリアランス後に、前記ヒトを、ガンマ検出プローブを使用することにより身体の関連領域において放射能検出技法に供するステップとを含む。
１つの実施形態では、本発明のＳＲＩＦアンタゴニストはＳＳＴＲ２に対して高度に選択的であり、それらは、ＳＳＴＲ２に対して部分的にのみ特異的である他の公知のＳＲＩＦペプチドアゴニストよりも高い量で取り込まれる。より重要な点として、ＳＲＩＦアンタゴニストは、ＳＳＴＲ２を発現する腫瘍細胞を治療するうえで有用であると考えられる。そのような治療は、たとえば放射線治療を含み得るが、その成功は腫瘍によって取り込まれる放射線の量に直接依存する。本発明のアンタゴニストは、それらが腫瘍細胞によって取り込まれ、必ずしもインターナライズされないので、そのため、腫瘍の放射線治療のための公知のアゴニストよりも有効である。
本発明のアンタゴニストはまた、身体全体にわたってＳＳＴＲ２を発現する細胞および組織の分布を測定するためのシンチグラフィーにおいても有用である。放射性スキャニングまたは磁気共鳴による体外画像化の使用は、体内での半定量的検出を可能にする。
本発明のアンタゴニストはまた、ＳＳＴＲ２によって媒介される薬理学的作用の一部を選択的にブロックするためにも有用である。ＳＲＩＦの多くの作用が、公知であるかまたは当分野において公知である。
放射性標識アンタゴニストは、ヒトの体内で、健常状態では実質的な量のＳＳＴＲ２を含まない組織における悪性腫瘍の治療的処置のために有用である。放射性標識したＳＳＴＲ２選択的ペプチドアンタゴニストを、シンチグラフィーのためまたは腫瘍に対抗するかもしくは腫瘍を抑制するために有効な量を含有する組成物中で投与することができる。放射性標識ペプチドは、たとえば１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、７１Ａｓ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、９９ｍＴｃ、１６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ｇａ、１２７Ｔｅ、１９５Ｐｔ、２１１Ａｔ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１６５Ｄｙ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５７Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１７２Ｔｍ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１４Ａｇ、１２４Ｉまたは１３１Ｉで標識することができる。
標識ＳＲＩＦ類似体は、ＳＳＴＲ２に高い親和性で結合し、極めて有効なアンタゴニストである新しい有効なペプチドおよび非ペプチド物質をスクリーニングするための薬剤スクリーニングアッセイにおいて有用である。ＳＳＴＲ２受容体に選択的である、本明細書で述べるリガンドを使用して、組換え生産された受容体に対する基線活性を得ることができる。次に、相対的結合親和性を測定するために標識リガンドと候補物質に関するＳＳＴＲ２についての競合結合アッセイを実施できる。あるいは、阻害剤または調節剤のための有望な候補物質、たとえば受容体機能のアンタゴニストを、受容体へのそのような候補物質の作用を測定するためにアッセイ混合物に直接組み込むことができる。次に、候補物質の存在下または不在下での受容体活性の程度を比較することにより、受容体の正常な機能に対する候補物質の作用についての情報を得ることができ、従って、公知のＳＳＴＲ２選択的類似体と比較して、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとしてのその機能を判定することができる。以下の実施例で述べる環状ＳＲＩＦペプチドはアンタゴニストであり、それらはＳＳＴＲ２の正常な機能を媒介するために使用できる。
本明細書で述べるペプチドは古典的溶液合成によって合成できるが、アミド化ペプチドは、好ましくは、当分野で公知のように、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂またはＢＨＡ樹脂上のような固相技術によって合成される。遊離カルボキシルＣ末端を有するペプチドは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０１９，１０９号において教示されるように合成できる。アミド化Ｃ末端を有するペプチドは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８７４，２２７号において教示されるように合成できる。固相合成は、Ｃ末端から始まって段階的に鎖にアミノ酸を付加する方法で実施される。当分野で公知の側鎖保護基が、特に反応性の高い側鎖を有するアミノ酸の一部として含まれ、場合により、そのようなアミノ酸が樹脂上に構築される鎖に結合される、Ｔｒｐのような他の場合にも使用できる。そのような合成は、完全に保護された中間体ペプチド樹脂を提供する。保護基は一般に分離され、ペプチドは樹脂支持体から切断された後、Ｃｙｓ側鎖の間にジスルフィド結合を作製するために酸化される。
本明細書で述べるＳＲＩＦ類似体はまた、ソマトスタチンの調節剤のような、治療適応のためにも有用である。この用途では、類似体は一般に、約１００μｇ／ｋｇ体重未満、約１０００μｇ／ｋｇ体重未満、約１００μｇ／ｋｇ体重未満、約１０μｇ／ｋｇ体重未満、または約１μｇ／ｋｇ体重未満のレベルで有効である。持続作用のためには、約０．１〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルを使用することが望ましいと考えられる。これらの類似体は水溶性であり、従って投与用の比較的濃縮された溶液として調製できる。
本発明のペプチドは、ＳＳＴＲ２に結合するためのより選択的なリガンドを提供するのみならず、標識ペプチド、たとえば本明細書で述べる放射性標識形態のペプチドの使用は、さらに一層有効なアンタゴニストについての薬剤スクリーニングを促進し得る。
当分野で公知のスクリーニングアッセイは、組換え宿主から受容体ポリペプチドＳＳＴＲ２を直接使用でき、他の受容体の活性化やブロッキングから生じ得るホルモンの望ましくない局面を排除しつつ、所望に応じてソマトスタチンの特定の局面をブロックするかまたは再現するのに有用な物質を同定するために使用できる。これに関して、スクリーニングのために放射性ヨウ素化類似体を所望する場合は、ＴｙｒをＤＯＴＡの代わりにＮ末端に付加するか、またはＴｙｒをＣｐａの代わりに２位で使用するか、または適切な放射性リガンドをＤＯＴＡキレート化剤によって結合することができる。候補物質との競合結合アッセイは、最初に高い結合親和性を探索するためにＳＳＴＲ２に関して実施し、次に、所望する場合は、多数のＳＲＩＦ受容体をスクリーニングすることにより、この受容体だけに対する選択的結合が存在するか否かを確認することができる。非放射性標識ペプチドは、肺、胃腸管および腎臓を含む、ＳＳＴＲ２を発現することが公知のすべての器官の疾患を治療するために使用し得る。
ＳＲＩＦ類似体のＮ末端への付加は選択的結合に有害な影響を及ぼさないと思われるので、アポトーシスを所望する腫瘍または他の組織にその物質を運搬するために、これらの化合物を放射性核種と錯化できることは明らかなはずである。たとえば、ＤＯＴＡまたはＤＴＰＡその他のような適切なキレート化剤を使用して、先に示したような高度放射性金属とＳＲＩＦ類似体を錯化することができる。放射性金属原子をキレート化するための適切なキレート基の一部の例は、テトラデンテートキレート化剤またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）から誘導される基、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−０，０’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１，４，８，１１−テトラアザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、置換ＤＴＰＡ、置換ＥＤＴＡである。他のキレート化剤ならびに放射性物質は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第９５／２２３４１号および同第０４／０８２７２２号ならびに米国特許出願公開第２００４／０２４２８４２号および同第２００５／００７０４７０号に開示されている。キレート化剤は、たとえばＥＤＴＡおよびＤＯＴＡから誘導できる。一部の適切な塩は、１１１Ｉｎ−オキシント、９９ｍＴｃ−酒石酸塩であり、これらは一般に、ペプチドアンタゴニストに対して有害でない条件下で簡単に形成され得る。
ＳＲＩＦアンタゴニストの溶解度は、たとえばヒドロオロチン酸（Ｈｏｒ）等のような親水性化合物を使用してＮ末端アミノ基をアシル化することによって、またはメチルイソシアネートもしくはイソプロピルイソシアネートのような適切なイソシアネートと反応させてＮ末端に尿素部分を作製することによって改善され得る。当分野で公知のようにＳＲＩＦアンタゴニストの作用期間を延長させる他の作用物質もＮ末端に連結できる。
医薬組成物を形成するために医薬的または獣医学的に許容される担体と組み合わせた、これらのＳＲＩＦアンタゴニストまたはその非毒性の塩は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む動物に、静脈内、皮下、筋肉内、経皮的、たとえば鼻内、脳脊髄内または経口的のいずれかの経路で投与し得る。組織において、転移を含む悪性ヒト腫瘍を検出するために使用されるように設計されたそのような医薬組成物は、医薬的に許容される担体物質および任意の医薬的に許容されるアジュバントに加えて、活性物質としての標識ペプチドアンタゴニストを、体外画像化のため、ガンマ検出プローブによる検出のためまたは腫瘍に対抗するかもしくは腫瘍を抑制するために十分な量で含有し得る。ペプチドアンタゴニストは、少なくとも約９０％純粋であるべきであり、好ましくは少なくとも約９８％の純度を有するべきであるが、より低い純度も有効であり、ヒト以外の哺乳動物に関して十分に使用し得る。この純度は、意図されるペプチドが、存在するすべての同様のペプチドおよびペプチドフラグメントの、明記される重量％を構成することを意味する。ヒトへの投与は、特定の腫瘍およびがんに対抗するため、またはＳＳＴＲ２受容体が調節機能を及ぼす他の状態、たとえばＳＲＩＦの増殖抑制作用を媒介するようにチロシンホスファターゼの刺激が行われ得るためのこの酵素への結合などを媒介するために、医師の管理下で行われるべきである。必要な用量は、治療される特定の状態、状態の重症度および所望の治療期間によって異なる。
腫瘍は、しばしばいくつかのタイプのペプチド受容体を発現する（Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｗａｓｅｒ，Ｂ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍａｇｉｎｇ，３０：７８１−７９３，２００３）。多数のペプチド受容体のそのような群は、ｓｓｔ２受容体のみならず、ボンベシン受容体、ＣＣＫ受容体、ＶＩＰ受容体、ＧＬＰ−１受容体、ニューロテンシン受容体、セクレチン受容体、ニューロメジンＢ受容体、ＣＲＦ受容体等を含み得る。そのような場合、これらの様々な受容体に対する１またはそれ以上の放射性標識アンタゴニストと、カクテルとして組み合わせたＳＳＴＲ２アンタゴニストの投与は、そのような腫瘍のインビボターゲティングを極めて実質的に改善するはずである。
そのようなペプチドアンタゴニストは、酸添加塩のような医薬的または獣医学的に許容される非毒性の塩、または、たとえば亜鉛、鉄、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム等との金属錯体の形態でしばしば投与される。例示的なそのような非毒性の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、タンニン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アルギン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等である。
これらのＳＲＩＦアンタゴニストを長期間にわたって、たとえば単回投与後１週間から１年間にわたって送達することも望ましいと考えられ、当分野で周知のように徐放性、デポー剤またはインプラント投与形態が利用され得る。投与形態は、たとえば、体液に低い溶解度を有する、化合物の医薬的に許容される非毒性の塩、たとえば多塩基酸との酸付加塩、多価金属カチオンとの塩または２つの塩の組合せを含有し得る。比較的不溶性の塩も、ゲル、たとえばステアリン酸アルミニウムゲル中に製剤し得る。適切な注射用の徐放性デポー製剤はまた、たとえば米国特許第３，７７３，９１９号に記載されている、ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーのような緩やかに分解する非毒性または非抗原性ポリマーに分散または封入されたＳＲＩＦアンタゴニストまたはその塩を含有し得る。
ペプチドアンタゴニストの治療有効量は医師の指導下で投与されるべきであり、医薬組成物は通常、該ペプチドを従来の医薬的または獣医学的に許容される担体と共に含有する。治療有効量は、所望の効果を達成するように計算された所定量であるとみなされる。必要な用量は、特定の治療および所望の治療期間によって異なるが、約１０μｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が治療的処置のために使用されると予想される。そのような化合物を先に述べたようなデポー剤または持続作用性形態で投与することは特に好都合であると考えられる。治療有効量は、典型的には、生理的に許容される組成物中で末梢的に、たとえば静脈内投与される場合、約０．１μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ、または少なくとも約２μｇ／ｍｌ（通常５〜１０μｇ／ｍｌ）の血漿濃度を達成するのに十分な、ＳＲＩＦアンタゴニストの量である。これらの量で、ＳＲＩＦアンタゴニストは、胃酸分泌に望ましい影響を及ぼすために使用され得る。
組成物が画像化または治療的処置のために使用される場合、放射性標識化合物の短い貯蔵寿命および／または放射性核種の短い半減期は、使用者が臨床病院または研究室において放射性核種との標識化反応を実施することを必要とし得る。そのような場合、様々な反応成分が「キット」の形態で使用者に提供され得る。所望の反応を実施するために必要な操作は、使用者が、通常使用できる設備を利用してキットから放射性標識組成物を調製できるようにできるだけ簡単であるべきである。従って、組織において悪性腫瘍およびそれらの転移を検出し、局在化するための、放射性医薬組成物を調製するためのキットは、（ｉ）ＳＳＴＲ２選択的ペプチド、任意のアジュバントを伴う不活性の医薬的に許容される担体および／または製剤化物質、（ｉｉ）放射性金属同位体の塩またはキレートの溶液、ならびに（ｉｉｉ）キット中に存在する成分を反応させるための処方箋を伴う使用のための指示書を含み得る。
そのようなキットの成分として使用されるペプチドアンタゴニストは、キレート化剤との反応によって誘導体化できる。生じるペプチドコンジュゲートは、放射性核種を簡単に強く結合するための手段を提供する。先に述べた化合物のような、Ｎ含有二酢酸または多酢酸またはそれらの誘導体は、１１１Ｉｎおよび１１３ｍＩｎなどの様々な金属放射性核種をペプチド分子に結合するのに著明に適することが明らかになった。使用者に供給されるキットはまた、使用のための指示書と共に、上記で定義したその他の成分を含み得るが、限られた貯蔵寿命を有する放射性核種の塩またはキレートの溶液は、使用者に別途に供給されてもよい。
９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅで標識された放射性医薬組成物を調製するためのキットは、たとえば、上記（ｉ）および（ｉｉ）で定義した成分に加えて、還元剤および、所望する場合は、キレート化剤、ならびに（ｉｉｉ）キットの成分を、過テクネチウム酸塩溶液の形態の９９ｍＴｃと、または過レニウム酸塩溶液の形態の１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅと反応させるための処方と共に、使用のための指示書を含み得る。所望する場合は、キットの様々な成分を、それらが適合性であることを条件として、組み合わせてもよい。キットは、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩を還元するための還元剤、たとえば亜ジチオン酸塩、金属還元剤または錯体安定化還元剤、たとえばＳｎＣｌ２、酒石酸スズ（ＩＩ）、ホスホン酸もしくはピロリン酸スズＳｎ（ＩＩ）、またはグルコヘプトン酸スズ（ＩＩ）を含むべきである。過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩溶液は、適切な供給元から容易に入手できる。放射性核種がキット自体の中に存在する場合は、ペプチドとの錯体形成反応は、単に中性溶媒中の成分を組合せ、それらを反応させることによって生じさせ得る。そのために、放射性核種を、前述したような比較的弱いキレート化剤に結合したキレートの形態のペプチドと反応させ得る。
キットが、前記で定義した誘導体化ペプチドを含み、９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅで標識された放射性医薬組成物の調製を意図されている場合、放射性核種は、好ましくは過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩溶液の形態で別途に加えられる。その場合キットは、適切な還元剤および、所望する場合は、キレート化剤を含み、前者は過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩を還元するためである。還元剤として、たとえば亜ジチオン酸塩または金属還元剤を使用し得る。成分は、それらが適合性であることを条件として、場合により組み合わせてもよい。組み合わせた成分が、好ましくは凍結乾燥されている、そのような単一成分キットは、使用者により、放射性核種溶液と反応させるのに適する。金属還元剤、たとえばＳｎ（ＩＩ）、Ｃｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）またはＳｂ（ＩＩＩ）；Ｓｎ（ＩＩ）も使用し得る。キットのペプチド成分は、溶液として、たとえば生理食塩水の形態でまたは何らかの緩衝液中で供給され得るが、好ましくは乾燥状態で、たとえば凍結乾燥状態で存在する。注射液のための成分として使用される場合は、無菌でなければならない。成分が乾燥状態である場合、使用者は滅菌生理食塩水を溶媒として使用すべきである。所望する場合は、成分を適切な安定剤、たとえばアスコルビン酸、ゲンチジン酸またはこれらの酸の塩により従来の方法で安定化し得る。
本発明をその好ましい実施形態に関して説明したが、当業者に明らかなように、付属の特許請求の範囲で示される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を行い得ることが理解されるべきである。特許請求の範囲は、ペプチド配列の観点から本発明を様々に定義するが、それは、その完全な等価物であることが周知であり、最も頻繁に投与されるその非毒性の塩を包含することが意図されていることが理解されるべきである。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含まれるものである。以下の実施例で開示される技術は、本発明の実施において良好に機能することが発明人によって発見された技術であり、従ってその実施のための好ましい方法を構成するとみなし得ることが当業者に認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定実施形態に多くの変更を加えることができ、そしてそれでもなお本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を入手し得ることを認識すべきである。すべての特許、出願および参考文献の本明細書における開示は、参照により明白に本明細書に組み込まれる。
［実施例］
以下の実施例は、本発明の様々な特徴を具体化する多くのＳＲＩＦペプチドアンタゴニストの提供を示すものである。各々のペプチドにおいて、３位と１４位（ＳＲＩＦに従った番号づけ）のシステイン残基は環化ジスルフィド結合によって連結され、「（シクロ３−１４）」または「ｃ［ ］」と注記され得る。
以下の構造：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を有するソマトスタチン類似体、ＤＯＴＡ−ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，Ｔｙｒ７，Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）８］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を合成する。（ペプチド２８）。一般に‘２７７特許の「実施例ＩＩ」に記載されているように、ＢＯＣ方式を用いた固相法を使用して、ＭＢＨＡ樹脂上で段階的にオクタペプチドを合成した。Ｂｏｃ−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＯＨをあらかじめ作製し、８位で連結した。
ペプチドを樹脂から切断し、同時にＨＦによって側鎖保護基を除去した後（ＬｙｓからのＦｍｏｃを除く）、メタノール中のヨウ素の１０％溶液を、生じた溶液が橙色を呈したままになるまで添加し、その後４０分間撹拌して、アスコルビン酸でクエンチングすることにより、ペプチドを７５％酢酸溶液中で酸化して、ジスルフィド架橋を作製した。粗ペプチドを、１００ｍｌ／分の流速で基線％Ｂから１分当たり１％Ｂの上昇の直線勾配を使用する（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ＝６０％ＣＨ３ＣＮ、４０％Ａ）、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。次に、ＤＭＦ（ １ｍｌ）中のＤＯＴＡ−ＮＨＳ．３ＴＦＡ．ＨＰＦ６（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）（１９８ｍｇ、約２０μＭ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３６μｌ、約２２μＭ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３．５ｍｌ）中の精製ペプチド（３２ｍｇ、約２０μＭ）に添加することにより、ＤＯＴＡをキレート化剤としてＮ末端に連結した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を分析ＨＰＬＣによって追跡し、ＭＳ分析は、所望の生成物である純粋なＤＯＴＡ−ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，Ｔｙｒ７，Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）８，Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）９］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＮＨ２が得られたことを示した。反応の完了後、Ｌｙｓ９側鎖からのＦｍｏｃ保護基の除去を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液４ｍｌを添加し、３０分間放置することによって達成した。ＤＯＴＡ−ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，Ｔｙｒ７，Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）８］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を、上述と同じ条件を使用して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって脱塩した。最終的な環状ＤＯＴＡ−ペプチドコンジュゲートの純度を分析ＣＺＥによって測定した。純度は９４％であった。
ＭＳ分析は、１５８３．７２Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１５８３．６２Ｄａの計算質量に極めて良好に匹敵する。このペプチドを以下ではペプチドＮｏ．２８と称する。
実施例１で述べた初期合成を、２つの変更を加えて反復した。４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）およびＤ−Ｔｒｐを７位および８位で使用して、オクタペプチド樹脂：ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）７，Ｄ−Ｔｒｐ８，Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）９］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＭＢＨＡ樹脂を生成した。
ペプチドをアミドとして樹脂から切断し、同時にＨＦによってアミノ酸の側鎖から保護基を除去した後（ＬｙｓからのＦｍｏｃを除く）、メタノール中のヨウ素の１０％溶液を、生じた溶液が橙色を呈したままになるまで添加し、その後４０分間撹拌して、アスコルビン酸でクエンチングすることにより、ペプチドを７５％酢酸溶液中で酸化して、ジスルフィド架橋を作製した。粗ペプチドを、１００ｍｌ／分の流速で基線％Ｂから１分当たり１％Ｂの上昇の直線勾配を使用する（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ＝６０％ＣＨ３ＣＮ、４０％Ａ）、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３．５ｍｌ）中の精製ペプチド（３４ｍｇ、約２４μＭ）に、ＤＭＦ（ １５０μｌ）中のＤＯＴＡ−ＮＨＳ．３ＴＦＡ．ＨＰＦ６（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）（２４ｍｇ、２４．２μＭ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４０μｌ、２４μＭ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を分析ＨＰＬＣによって追跡し、反応の完了後、ピペリジン１ｍｌを反応混合物に添加して、Ｌｙｓ９側鎖からＦｍｏｃ保護基を３０分間除去し、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｃｙｓ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を有する、ＤＯＴＡ−ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）７，Ｄ−Ｔｒｐ８］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を生成した。
このペプチドを上記と同じ条件を使用して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって脱塩した。最終的な環状ＤＯＴＡ−ペプチドコンジュゲートの純度は、分析ＣＺＥによって約９８％純粋であると測定された。ＭＳ分析は、１６０６．５０Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１６０６．６４Ｄａの計算値に良好に匹敵する。これをペプチドＮｏ．１４と称する。
実施例１で述べた初期合成を、Ｃ末端の２Ｎａｌを削除し、Ｔｙｒ７の代わりに４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）を使用して反復した。Ｂｏｃ−４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＯＨを、記述されているように（Ｊｉａｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：４５３−４６７）あらかじめ作製した。ペプチドの切断、脱保護、環化および精製を実施例１におけるように実施した。精製環状ペプチドは、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｃｙｓ−４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２を有する。このペプチドは、ＣＺＥで約９８％の純度を有していた。これをペプチドＮｏ．３３と称する。ＭＳ分析は、１５２５．６８Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１５２５．５８Ｄａの計算値に良好に匹敵する。
実施例１で述べた合成を、１つの変更を加えて、すなわちＮ末端のｐＣｌ−Ｐｈｅの代わりにｐＮＯ２−Ｐｈｅを使用して、反復した。ペプチドの切断、脱保護、環化および精製を実施例１におけるように実施した。精製環状ペプチドは、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を有する。このペプチドは、ＣＺＥで約９８％の純度を有していた。これをペプチドＮｏ．５と称する。ＭＳ分析は、１５９４．１７Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１５９４．６５Ｄａの計算値に良好に匹敵する。
実施例１で述べた初期合成を、１つの変更を加えて反復した。Ａｐｈ（Ｈｏｒ）を７位のＴｙｒの代わりに使用して、オクタペプチド樹脂：ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）７，Ｄ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）８，Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）９］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＭＢＨＡ樹脂を生成した。次に実施例２で述べたように反応を実施して、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｃｙｓ−４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｎａｌ−ＮＨ２を有する、ＤＯＴＡ−ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［Ｃｐａ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）７，Ｄ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）８］−ＳＲＩＦ−２Ｎａｌ−ＮＨ２（ペプチド３０）を生成した。
最終的な環状ＤＯＴＡ−ペプチドコンジュゲートの純度は、分析ＣＺＥによって約９８％純粋であると測定された。ＭＳ分析は、１７２２．５６Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１７２２．６５Ｄａの計算値に良好に匹敵する。
実施例５で述べた合成を、Ｃ末端の２ＮａｌをＤ−Ｔｙｒに置き換えて反復した。ペプチドの切断、脱保護、環化および精製を実施例１におけるように実施した。精製した環状ペプチドは、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｃｙｓ−４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を有する。このペプチドは、ＣＺＥで約９８％の純度を有していた。これをペプチドＮｏ．３１と称する。ＭＳ分析は、１６８８．８３Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１６８８．６４Ｄａの計算値に良好に匹敵する。
実施例４で述べた合成を、Ｃ末端の２ＮａｌをＤ−Ｔｙｒに置き換えて反復した。ペプチドの切断、脱保護、環化および精製を実施例１におけるように実施した。精製した環状ペプチドは、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を有する。このペプチドは、ＣＺＥで約９８％の純度を有していた。これをペプチドＮｏ．３と称する。ＭＳ分析は、１５６０．６３Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１５６０．８３Ｄａの計算値に良好に匹敵する。
実施例７で述べた合成を、２つの変更を加えて反復した。ＩＴｙｒを７位で使用し、Ｄ−Ｔｒｐを８位で使用して、オクタペプチド樹脂：ｄｅｓ−ＡＡ１，４，５，６，１１，１２，１３［ｐＮＯ２−Ｐｈｅ２，Ｄ−Ｃｙｓ３，ＩＴｙｒ７，Ｄ−Ｔｒｐ８，Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）９］−ＳＲＩＦ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＭＢＨＡ樹脂を生成した。
ペプチドをアミドとして樹脂から切断し、概して実施例２で述べたように反応を実施した後、式：（シクロ３−１４）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−ＩＴｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を有するペプチドを得た（ペプチド３２）。最終的な環状ＤＯＴＡ−ペプチドコンジュゲートの純度は、分析ＣＺＥによって約９８％純粋であると測定された。ＭＳ分析は、１６６７．７４Ｄａの［Ｍ＋Ｈ］＋質量を示し、これは１６６７．５２Ｄａの計算値に良好に匹敵する。
インビトロバイオアッセイ：様々なソマトスタチン類似体の作用を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞およびＣＣＬ３９細胞上で発現される単離されたクローン化受容体に結合するそれらの能力に関してインビトロで試験した。複数のソマトスタチン受容体サブタイプをコードする遺伝子の分子クローニングは、哺乳動物細胞におけるこれらの受容体の個別発現およびそれぞれの薬理学的プロフィールの特徴づけを可能にした。ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５と称される、５種類の受容体サブタイプがクローニングされた（Ｒａｙｎｏｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３：８３８−８４４，１９９３；Ｒａｙｎｏｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：３８５−３９２，１９９３）。これらの参考文献は、特定ＳＲＩＦ類似体が５種類の受容体型の１またはそれ以上に選択的に結合するか否か、また、それらが高いまたは低い親和性でそのような受容体型に結合するか否かを測定するために使用できる結合アッセイを述べている。各々の受容体サブタイプは、ＳＲＩＦの、異なるが重複する生理的作用を媒介し得る。結果として、たとえばＳＳＴＲ２受容体に選択的に結合する化合物は、他のＳＲＩＦ受容体によって媒介されるＳＲＩＦの別の生理的機能から生じる望ましくない作用を潜在的に及ぼすことなく、ＳＲＩＦの特定の生理的機能を調節するために使用できる。
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をハムＦ−１２培地で、およびＣＣＬ３９細胞をダルベッコ改変イーグル培地／ハムＦ−１２（１：１）混合物中で、それぞれ１０％胎仔ウシ血清、１００ Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加して、５％ＣＯ２を含む加湿空気中、３７℃で増殖させた。細胞を氷冷０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、その中にこすり取って、遠心分離によって収集し、同じ緩衝液中で回転子／固定子系を使用して均質化した。１２０ｇ、４℃で５分間の遠心分離後、上清を収集し、再び４８，０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。生じたペレットを氷冷トリス緩衝液に再懸濁し、微量遠心管に移して、２０，０００ｇ、４℃で１５分間遠心した。上清の除去後、膜ペレットを−８０℃で保存した。
受容体のオートラジオグラフィーを、膜ペレットの２０μｍ厚さの凍結切片に関して実施し、顕微鏡のスライドガラスに載せて、その後、−２０℃で保存した。試験化合物の各々について、５種類の受容体すべてに強い親和性で結合する万能ソマトスタチンリガンド、放射性リガンド１２５Ｉ−［Ｌｅｕ８，Ｄ−Ｔｒｐ２２，Ｔｙｒ２５］−ソマトスタチン２８を用いて完全な置換実験を実施した。漸増濃度の非標識ペプチドを０．１〜１０００ｎＭにわたって使用した。非標識ソマトスタチン２８を、対照として、同じ漸増濃度を使用して並行して試験した。当分野で公知のようにコンピュータ支援画像処理システムを使用してデータを定量化した後、ＩＣ５０値を計算した。
１００ｎＭの濃度で、ペプチドＮｏ．２８は、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ５へのＳＲＩＦ−２８放射性リガンドの結合にごくわずかな影響を及ぼした。これに対し、このペプチドはＳＳＴＲ２には選択的に結合し、約１．８ｎＭのＩＣ５０値でヒトＳＳＴＲ２への放射性リガンドの結合を置換した。
様々なクローン化ヒトＳＲＩＦ受容体への１２５Ｉ−［Ｌｅｕ８，Ｄ−Ｔｒｐ２２，Ｔｙｒ２４］ＳＲＩＦ−２８の放射性リガンド結合を阻害する一部のＳＲＩＦ類似体の効力を以下の表１に示し、ＩＣ５０値をナノモル濃度で提示する。括弧内の数字は特定結合試験を実施した回数を示す。
さらに、試験したが、表１で報告したペプチドはすべて、オクトレオチド誘導性インターナリゼーションに拮抗しつつ、細胞内への有意のインターナリゼーションを示さなかった。ペプチドＮｏ．２８、５、３０、３１、３および３２は、インビボで非常に良好な結合特性および卓越した腫瘍ターゲティング特性、すなわち４時間後および２４時間後のｓｓｔ２腫瘍への大量の取込み、および卓越した腫瘍対腎臓比を示した。前記は、過剰の非標識ペプチドによってブロックされ得る。
＜ヌードマウスにおけるＨＥＫ−ｓｓｔ２細胞の移植＞
動物をスイス法令（認可７８９）のガイドラインに従って飼育し、処置し、世話をした。胸腺欠損雌性ヌードマウスに、滅菌ＰＢＳ中に新鮮懸濁した１，０００万個のＨＥＫ−ｓｓｔ２細胞を皮下的に移植した。接種の１０〜１４日後、マウスは触知可能な固形腫瘍塊（腫瘍重量６０〜１５０ｍｇ）を示し、これらのマウスをインビボでの生体分布実験に使用した。
トランスフェクトした腫瘍が実際にｓｓｔ２だけを発現していることの確認を、サブタイプ選択的リガンドを使用したソマトスタチン受容体オートラジオグラフィーによってインビトロで試験した切除腫瘍試料において得た。
＜１１１Ｉｎ標識アンタゴニストおよびアゴニストのインビボ生体分布＞
マウスに対し、ＮａＣｌ溶液０．１ ｍｌ（０．９％、０．１％ＢＳＡを含む）中の１１１Ｉｎ放射性標識ペプチド１０ｐｍｏｌ（約０．１５〜０．２ＭＢｑ）を尾静脈に注射した。注射から４時間後または２４時間後に生体分布を検討した。対象器官を収集し、拭って乾燥させ、計量して、それらの放射能を測定し、グラム当たりの注入活性のパーセンテージ（％ＩＡ／ｇ）を計算した。
１つの実験では、１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．２８（５μＣｉ）を、試料群につき３〜４匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに注射した。２０００倍（ｍｏｌベース）の非標識化合物の存在は結合を阻害した。生体分布の結果を表２に提示する。
１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．１４（５μＣｉ）を、試料群につき３匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに注射した場合、以下の生体分布（表３）が認められた。
１７７Ｌｕ標識ペプチドＮｏ．１４（試料群につき３匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに５μＣｉ）に関する同様の実験は、腫瘍：器官におけるシグナルの比率として表した、以下の分布（表４）を示した。
比較すると、１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．３３は、試料群につき４匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２およびｓｓｔ３腫瘍を有するヌードマウスに５μＣｉを注射した後、以下の生体分布（表５）を示した。１０００倍（ｍｏｌベース）の非標識化合物の存在は結合を阻害した。
ｓｓｔ２腫瘍に関する生体分布を表６に示す。
１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．５は、試料群につき３〜４匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに５μＣｉを注射した後、以下の生体分布（表７）を示した。２０００倍（ｍｏｌベース）の非標識化合物の存在は結合を阻害した。
ペプチドＮｏ．３０をさらに詳細に検討した。１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．３０は、試料群につき４匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに５μＣｉを注射した後、以下の生体分布（表８）を示した。２０００倍過剰の非標識ペプチドはブロッキング効果を示した。
１７７Ｌｕ標識ペプチドＮｏ．３０は、試料群につき４匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに５μＣｉを注射した後、以下の生体分布（表９）を示した。
１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．３１は、試料群につき３〜４匹のマウスの割合で、ＨＥＫ−ｓｓｔ２腫瘍を有するヌードマウスに５μＣｉを注射した後、以下の生体分布（表１０）を示した。
同じプロトコールの下で、１１１Ｉｎ標識ペプチドＮｏ．３は表１１の分布を示した。
本発明のペプチドは、ＳＳＴＲ２に結合するためのより選択的なリガンドを提供するのみならず、標識ペプチド、たとえば放射性標識形態のペプチドＮｏ．２８の使用は、さらに一層有効なアンタゴニストについての薬剤スクリーニングを促進する。
出発物質。０．３〜０．４ミリ当量／ｇの能力を有するＭＢＨＡ樹脂を固相合成において使用した。側鎖保護を有するすべてのＢｏｃ−Ｎα−アミノ酸：Ｃｙｓ（Ｍｏｂ）、Ｌｙｓ（ε−２Ｃｌ−Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｙｒ（２Ｂｒ−Ｚ）およびＩＴｙｒ（３Ｂｒ−Ｂｚｌ）が、Ｂｏｃ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ−ＯＣＨ３）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ−ＯＨ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ／Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ，Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｊｉａｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｐｅｐ．Ｌｅｔｔ．，３：２１９−２２４，１９９６）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｇｌ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｓｙｐｎｉｅｗｓｋｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：６５９５−６６００，２０００）、Ｂｏｃ−５Ｆ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｂｏｃ−５Ｆ−ＤＴｒｐ−ＯＨを除き、商業的に入手可能であり（Ｂａｃｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ；Ｒｅａｎａｌ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）、前記の商業的に入手できなかったものは研究室において合成した。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸モノ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）・エステル・３ＣＨ３ＣＯＯＨ・ＨＰＦ６（ＤＯＴＡ−ＮＨＳ）は、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ，ＵＳＡ）より購入した。すべての試薬および溶媒はＡＣＳグレードであり、さらなる精製を行わずに使用した。
ペプチド合成。ペプチドを、手操作またはＣＳ−Ｂｉｏ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ ＣＳ５３６型のいずれかで固相アプローチによって合成した。樹脂の最初の置換に基づき３当量過剰のＢｏｃ−アミノ酸（１．２ｍｍｏｌ）を各々のカップリングのために使用した。ペプチドカップリングをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＤＩＣ／ＨＯＢｔ（１．２ｍｍｏｌ／１．８ｍｍｏｌ）によって１時間媒介し、定性的ニンヒドリン試験によって観測した（Ｋａｉｓｅｒ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４：５９５−５９８，１９７０）。Ｂｏｃ除去を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ＣＨ２Ｃｌ２、１〜２％エタンジチオールまたはｍ−クレゾール中６０％）で２０分間実施した。イソプロピルアルコール（１％ｍ−クレゾール）で洗浄し、続いてＴＦＡで処理して、その後トリエチルアミン（ＴＥＡ）溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％）、メタノール、トリエチルアミン溶液、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で連続的に洗浄して、一連の中和を完了した。１３のＮ末端のウレイド基（Ｃｂｍ）を樹脂上で導入した。完全に構築されたペプチドのＮ末端Ｂｏｃ基をＴＦＡで脱保護し、中和後、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（４ｍＬ）および最初の樹脂のグラム当たり３ｍＬの氷酢酸中のＮａＯＣＮ（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）でカルバモイル化を進行させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ニンヒドリン試験は完全な反応を示した。次に、完成したペプチドを脱保護し、スカベンジャーであるアニソール（１０％ ｖ／ｖ）および硫化メチル（５％ ｖ／ｖ）を含有するＨＦによって０℃で６０分間樹脂から切断した。ジエチルエーテルで沈殿させた粗ペプチドを、安定な橙色が出現するまでヨウ素（メタノール中の１０％溶液）を添加することにより、７５％酢酸（２００ｍＬ）中で環化した。４０分後、アスコルビン酸を添加して過剰のヨウ素をクエンチングした。
９の合成のために、未分割のＦｍｏｃ−Ｄ／Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ，Ｂｏｃ）−ＯＨを使用し、２つのジアステレオマーは標準的なＨＰＬＣ精製工程の間に容易に分離された（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ ａｎｄ Ｒｉｖｉｅｒ，Ｊ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，４０：２６５−３１７，１９９６）、２つのジアステレオマーの光学構成を、暫定的に、公知の光学構成のジアステレオマーとして別途に合成した類似体とのＨＰＬＣ溶出挙動の比較から推測した。簡単に述べると、７位にＦｍｏｃ−ＤＡｇｌ（Ｂｏｃ）−ＯＨをカップリングした後、側鎖保護Ｂｏｃ基を６０％ＴＦＡで除去し、洗浄して、中和し、ジクロロメタン中で膨潤させたペプチド樹脂０．９ｇ（０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）に、Ｄｏｄ−Ｃｌ（１３０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）をＤＩＥＰＡ（５００μＬ）と共に添加した。混合物を１時間振とうしてアルキル化を完了させた。樹脂を洗浄し、ＮＭＰ（１８ｍＬ）および酢酸（１００μＬ）中のホルムアルデヒド（２ｍＬ、３７％溶液）を添加した後、振とうした。５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を添加し、混合物を６０分間振とうした。ＴＦＡ（６０％）でＤｏｄ基を３０分間除去した後、塩化ベンゾイル（５００μＬ）を使用して側鎖の遊離第二級アミノ基をアシル化した（Ｋａｌｊｕｓｔｅ Ｋ．ａｎｄ Ｕｎｄeｎ，Ａ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，４２：１１８−１２４，１９９３）。ＮＭＰ中の２０％ピペリジンによる２回の連続する５分間および１５分間の処理でＮα−Ｆｍｏｃ保護基を除去し、続いて、ペプチドが完成するまで標準的な伸長プロトコールを実施した。ペプチドを切断し、脱保護して、環化した。ＨＰＬＣで、このＤ立体配置ジアステレオマーは、未分割アミノ酸で実施した合成からの先に溶出するジアステレオマーと共溶出し、そのため、より緩やかに溶出するペプチド（９）を、類似体を含むＬ−Ａｇｌ（ＮＭｅ，ベンゾイル）７と暫定的に同定した。
一般に、ＤＯＴＡ−ペプチドコンジュゲートの合成のために、Ｌｙｓ９の側鎖を、ＨＦ切断後も残るＦｍｏｃ保護基で保護した。無水ＤＭＦ（８００μＬ）中のＲＰ−ＨＰＬＣ精製した［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）９］ｓｓｔ２−アンタゴニスト（約２０μＭ）の溶液に、ＤＭＦ（１６０μＬ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４０μＬ、２４μＭ）中のＤＯＴＡ−ＮＨＳ−エステル（３８ｍｇ、４８μＭ）の溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行を分析ＨＰＬＣによって追跡した。反応の完了後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製を実施し、ＤＯＴＡ−［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）］９−ｓｓｔ２−アンタゴニストを生成した。Ｌｙｓ側鎖からのＦｍｏｃ保護基の除去を２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液で実施し、ＤＯＴＡ−ｓｓｔ２−アンタゴニストを得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製した。
ペプチドの精製。粗凍結乾燥ペプチドを、研究室において逆相３００Å Ｖｙｄａｃ Ｃ１８シリカ（粒径１５〜２０μｍ）を充填した、５×３０ｃｍカートリッジでの分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。ペプチドを、基線％Ｂから３分当たり１％Ｂの上昇の直線勾配を使用して（溶離液Ａ＝０．２５Ｎ ＴＥＡＰ ｐＨ２．２５、溶離液Ｂ＝６０％ＣＨ３ＣＮ、４０％Ａ）１００ｍＬ／分の流速で溶出した。すべてのペプチドを、基線％Ｂから１分当たり１％Ｂの上昇の直線勾配を使用して同じカートリッジで、溶離液Ａ＝水中０．１％ＴＦＡおよび溶離液Ｂ＝６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％Ａを用いて実施する２回目の精製工程に供した。精製の分析ＨＰＬＣスクリーニングを、Ｒｈｅｏｄｙｎｅインジェクター、２つのＷａｔｅｒｓ５０１型ポンプ、Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒ、Ｋｒａｔｏｓ ７５０ ＵＶ検出器およびＨｏｕｓｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄ−５０００ストリップチャートレコーダーに接続したＶｙｄａｃ Ｃ１８カラム（０．４６×２５ｃｍ、粒径５μｍ、孔径３００Å）で実施した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥に供した。
ＳＲＩＦ類似体の特徴づけ（図４）。最終ペプチドの純度を、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８カラム（０．２１×１５ｃｍ、粒径５μｍ、孔径３００Å）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３６２型およびＴｈｉｎｋ Ｊｅｔプリンターに接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ １０９０液体クロマトグラフで、０．１Ｍ ＴＥＡＰ ｐＨ２．５を溶離液Ａとし、６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％Ａを溶離液Ｂとして使用する直線勾配で実施した分析ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した。キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）分析を実施した。各々のペプチドは、ＨＰＬＣおよびＣＺＥによって＞９５％の純度を有することが認められた。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）をＡＢＩ−Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ ＤＥ−ＳＴＲ装置で測定した。この装置は、窒素レーザー（３３７ｎｍ）を２０Ｈｚの繰返し速度で使用する。適用した加速電圧は２０ｋＶであった。スペクトルを遅延引き出しモード（３００ｎｓ遅延）で記録した。すべてのスペクトルをポジティブリフレクターモードで記録した。スペクトルは１００レーザーショットの合計であった。マトリックスであるα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を０．３％トリフルオロ酢酸および５０％アセトニトリル中の飽和溶液として調製した。認められた各々のペプチドのモノアイソトピック（Ｍ＋Ｈ）＋値は、計算上の（Ｍ＋Ｈ）＋値と一致した。
試薬。すべての試薬は入手し得る最良のグレードであり、一般的な供給業者から購入した。［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド（Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，４９：２５９−２６，１９８４）はＮｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｃ．（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。Ｃｏｙ−１４（Ｒａｊｅｓｗａｒａｎ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１３０５−１３１１，２００１）を含むすべての他のペプチドはＳａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで合成された。ｓｓｔ２Ａ受容体に対するＲ２−８８抗体は、先に記述されているように生成し、広く特徴づけた（Ｇｕ，Ｙ．ａｎｄ Ｓｃｈｏｎｂｒｕｎｎ，Ａ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１１：５２７−５３７，１９９７）。二次抗体Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）はＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から、モノクローナル抗Ｔ７抗体はＮｏｖａｇｅｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から、ヤギ抗マウスＩｇＧホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体はＢｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＯＲ）から購入した；Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキットはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から、ホースラディッシュペルオキシダーゼに対する基質混合物（ＡＢＴＳ）はＢｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＯＲ）から、ラクトアルブミン加水分解物はＨｙＣｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）からであった。
細胞株。クローニングされた５種類のヒトｓｓｔｓを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１、ＣＣＬ３９細胞、およびＴ７エピトープ標識ヒトｓｓｔ２Ａ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞株（ＨＥＫ−ｓｓｔ２）を本明細書で述べたように増殖させた。すべての培養試薬はＧｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）からであった。
受容体オートラジオグラフィー。細胞膜ペレットを先に述べたように調製し、−８０℃で保存した。受容体オートラジオグラフィーを、膜ペレットの２０μｍ厚さの凍結切片（Ｍｉｃｒｏｍ ＨＭ ５００，Ｗａｌｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に関して実施し、顕微鏡のスライドガラスに載せて、その後−２０℃で保存した。試験化合物の各々について、１５，０００ｃｐｍ／１００μＬおよび０．１〜１０００ｎＭにわたる漸増濃度の非標識ペプチドを使用して、万能ＳＲＩＦ放射性リガンド［Ｌｅｕ８，Ｄ−Ｔｒｐ２２，１２５Ｉ−Ｔｙｒ２５］−ＳＲＩＦ−２８（１２５Ｉ−［ＬＴＴ］−ＳＲＩＦ−２８）（２，０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｎａｗａ，Ｗａｎｇｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）による完全な置換実験を実施した。対照として、非標識ＳＲＩＦ−２８を、同じ漸増濃度を使用して並行して試験した。切片を、内因性プロテアーゼを阻害するための１％ＢＳＡ、４０ｍｇ／Ｌバシトラシンおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２を含む１７０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．２）中、室温で２時間、１２５Ｉ−［ＬＴＴ］−ＳＲＩＦ−２８と共にインキュベートした。インキュベートした切片を、０．２５％ＢＳＡを含む低温の１７０ｍｍｏｌ／Ｌ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．２）中で５分間２回洗浄した。短時間蒸留水に浸して過剰の塩を除去した後、切片を迅速に乾燥させ、Ｋｏｄａｋ ＢｉｏＭａｘ ＭＲフィルムに１週間露光した。コンピュータ支援画像処理システムを使用してデータを定量化した後、ＩＣ５０値を計算した。組織等価リガンド濃度に交差較正した、既知量の同位体を含む組織標準品（オートラジオグラフィー［１２５Ｉ］マイクロスケール、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ，ＵＫ）を定量化のために使用した（Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３６：１８４６−１８５３，１９９５）。
免疫蛍光に基づくｓｓｔ２インターナリゼーションアッセイ。ｓｓｔ２特異的抗体Ｒ２−８８を使用して、免疫蛍光顕微鏡検査に基づくｓｓｔ２についてのインターナリゼーションアッセイをＨＥＫ−ｓｓｔ２に関して実施した。ＨＥＫ−ｓｓｔ２細胞を、ビヒクル単独で、１００ｎＭの濃度のｓｓｔ２アゴニスト［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドで、過剰（［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドの濃度の１００倍）の被検ＳＲＩＦ類似体の存在下に１００ｎＭの濃度の［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドで、または１０μＭの濃度の被検ＳＲＩＦ類似体単独で処理し、その後免疫蛍光顕微鏡検査のために処理した。
ｓｓｔ２インターナリゼーションに関する定量的アッセイ（ＥＬＩＳＡ）。受容体のインターナリゼーションを、細胞表面のＴ７エピトープで標識したヒトｓｓｔ２を定量するＥＬＩＳＡを用いて測定した。ＨＥＫ−ｓｓｔ２細胞をポリ−Ｄ−リシン（２０μｇ／ｍＬ）被覆２４穴プレートで増殖培地に接種し（２５０，０００細胞／穴）、３７℃、５％ＣＯ２で１日間培養した。アッセイの当日、細胞を１：３０００希釈のモノクローナル抗Ｔ７抗体と共に、５ｇ／Ｌラクトアルブミン加水分解物＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４を含有するＤＭＥＭ（ＤＭＥＭ−ＬＨ）中、室温で２時間インキュベートして、細胞表面受容体を標識した。ＤＭＥＭ−ＬＨで洗浄して非結合抗体を除去した後、指示されている濃度で添加したリガンドと共にまたはリガンドなしで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。プレートを氷浴に入れてインキュベーションを終了させた。次に細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中の３％パラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）で室温にて１０分間固定した。１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ；ＳＥＲＶＡ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有するＰＢＳと共に細胞を室温で６０分間インキュベートすることによって非特異的結合部位をブロックした。細胞を、次に、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中のヤギ抗マウスＩｇＧホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体（１：１０００）と共に室温で６０分間インキュベートした。ＰＢＳでさらに３回洗浄した後、ホースラディッシュペルオキシダーゼに対する基質混合物０．３ｍＬ（ＡＢＴＳ）を添加することによって抗体結合を測定した。室温で約３０分間インキュベートした後、ＯＤ４０５を測定した。リガンド処理後に細胞表面に残存するｓｓｔ２の量を、未処理細胞における吸光度のパーセンテージとして表した、処理細胞において測定された吸光度として計算した。ＨＥＫ２９３−ｓｓｔ２細胞を抗Ｔ７抗体なしでインキュベートした実験において非特異的吸光度を測定した。
各々のデータ点は、二重に実施した３回の実験の平均±ＳＥＭを表す。
カルシウム放出アッセイ。先に述べられているように（Ｍａｇｒｙｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：１８１−１９２，２００７；Ｍｉｃｈｅｌ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，１７：３５７８−３５９０，２００６）Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキットを使用して、ＨＥＫ−ｓｓｔ２において細胞内カルシウム放出を測定した。簡単に述べると、ＨＥＫ−ｓｓｔ２細胞をポリ−Ｄ−リシン（２０μｇ／ｍＬ）被覆９６穴プレートに接種し（２５，０００細胞／穴）、培地中、３７℃、５％ＣＯ２で１日間培養した。実験の当日、２．５ｍＭプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で細胞を洗浄し、次に、２．５ｍＭプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液中の１００μＬ／穴のＦｌｕｏ−４ＮＷ染料を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間、その後室温でさらに３０分間負荷した。被検ＳＲＩＦ類似体による刺激後の細胞内カルシウム動員を測定するため、染料負荷した細胞をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移した。細胞内カルシウム動員を、指示されている濃度の類似体の存在下に５２０ｎｍでの蛍光発光（λｅｘ＝４８５ｎｍ）を観測する、室温で６０秒間の反応速度で（ｉｎ ａ ｋｉｎｅｔｉｃ ｆｏｒ ６０ｓ）記録した。２５μＭイオノマイシンの添加後に最大蛍光（Ｆｍａｘ）を測定した。基線（対照）測定を、染料負荷した未処理細胞に関して実施した。データはＦｍａｘのパーセンテージ（％Ｆｍａｘ）として示している。すべての実験を三重で少なくとも３回反復した。
図４に示す類似体すべてを、Ｂｏｃ方式で、アミド結合形成のためにジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を使用し、Ｂｏｃ除去のためにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＭＢＨＡ樹脂上で手操作または自動で合成した。ペプチド樹脂をスカベンジャーの存在下にフッ化水素（ＨＦ）で処理して、完全に脱保護された粗線形ペプチドを遊離させた。酸性媒質中のヨウ素によってシステインの環化を媒介した。複数のＨＰＬＣ工程を使用して精製を行った。ＤＯＴＡを溶液中のＬｙｓ（Ｆｍｏｃ）９保護された類似体に連結した。ペプチドの純度をＨＰＬＣ、キャピラリーゾーン電気泳動および質量分析によって特徴づけた。認められた各々のペプチドのモノアイソトピック（Ｍ＋Ｈ）＋値は、計算上の質量（Ｍ）値と一致する。
それらのｓｓｔｓ結合特性を調べるため、ペプチドを、５種類のヒトｓｓｔｓを発現する細胞の膜ペレットからの凍結切片に結合する能力に関して試験した（図５）。試験化合物の各々について、０．１〜１０００ｎＭにわたる漸増濃度の非標識ペプチドを使用して、万能ＳＲＩＦ放射性リガンド［Ｌｅｕ８，Ｄ−Ｔｒｐ２２，１２５Ｉ−Ｔｙｒ２５］−ＳＲＩＦ−２８による完全な置換実験を実施した。非標識ＳＲＩＦ−２８を、対照として同じ漸増濃度を使用して並行して試験した。
オクトレオチド骨格（Ｈ−ＤＰｈｅ２−ｃ［Ｃｙｓ３−Ｐｈｅ７−ＤＴｒｐ８−Ｌｙｓ９−Ｔｈｒ１０−Ｃｙｓ１４］−Ｔｈｒ１５オール、ＳＲＩＦ番号づけ）の２位および３位のキラリティーを逆転させることは、ＳＲＩＦアゴニストをアンタゴニストに変換する鍵となる構造修飾であることが報告された。さらなる置換は、部分的に選択的なアンタゴニスト、アセチル−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２またはＨ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２を生じた。これらのアンタゴニストはｓｓｔ２に対して選択的に高い結合親和性を示し、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４およびｓｓｔ５にはより低い親和性を示すかまたは全く親和性を示さない。いずれの類似体もｓｓｔ１には結合しない。これらのリード化合物を使用して、これまでに報告されたものよりも親和性で（＞３倍）、よりｓｓｔ２選択的であるＳＲＩＦアンタゴニストを設計した（Ｂａｓｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０：７０９−７１５，１９９６；Ｈｏｃａｒｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１８６３−１８７１，１９９９）。
アセチル−ｐＮＯ２Ｐｈｅ２−ｃ［ＤＣｙｓ３−Ｔｙｒ７−ＤＴｒｐ８−Ｌｙｓ９−Ｔｈｒ１０−Ｃｙｓ１４］−ＤＴｙｒ１５−ＮＨ２（１）およびＨ−Ｃｐａ２−ｃ［ＤＣｙｓ３−Ｔｙｒ７−ＤＴｒｐ８−Ｌｙｓ９−Ｔｈｒ１０−Ｃｙｓ１４］−２Ｎａｌ１５−ＮＨ２（７）のようなアンタゴニストの類似体を合成し、結合親和性、受容体サブタイプ選択性、全体的親水性ならびにアゴニスムとアンタゴニスムへの種々の置換の影響を検討した。
１におけるＤＯＴＡによるＮ末端アセチル基の置換（ＩＣ５０＝ｓｓｔ２で３．６ｎＭ）は、ＩＣ５０＝１．５ｎＭでｓｓｔ２に結合する２を生じ、インビボターゲティングのための１１１Ｉｎ、９０Ｙまたは１７７Ｌｕによる放射性標識化に極めて重要なＤＯＴＡ部分が、ｓｓｔ２によって良好に耐容されることを示唆した（図５）。
２においてＤＴｒｐ８の代わりにＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）８を導入すると３を生じた（ＩＣ５０＝０．７５ｎＭ）。これらの２つの置換は累積的であり、そのため、その他の受容体のいずれに対しても測定可能な結合親和性を有さない、このシリーズで最も強力なｓｓｔ２アンタゴニストを生じることは注目に値する。２Ｎａｌ１５による３内のＤＴｙｒ１５のさらなる置換は、ｓｓｔ２に対して同様の結合親和性（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ）を有する５を生じた。５と同じ配列を有するが、そのＮ末端にＤＯＴＡを有さないペプチドである類似体４は、まだｓｓｔ２に卓越した結合親和性を有していたが（ＩＣ５０＝２．６ ｎＭ）、同時にｓｓｔ３にも測定可能に結合した（ＩＣ５０＝３８４ｎＭ）。Ａｐｈ（Ｈｏｒ）による７位のＴｙｒの置換は６を生じ、親４と比較した場合、ｓｓｔ２結合親和性および選択性には影響を及ぼさなかった（それぞれ、ＩＣ５０＝ｓｓｔ２で２．６および２．７ｎＭ、ｓｓｔ３で３８４ｎＭおよび４５１ｎＭ、その他の３つの受容体では結合親和性なし）（図５）。
Ｈ−Ｃｐａ２−ｃ［ＤＣｙｓ３−Ｔｙｒ７−ＤＴｒｐ８−Ｌｙｓ９−Ｔｈｒ１０−Ｃｙｓ１４］−２Ｎａｌ１５−ＮＨ２（７）も、ｓｓｔ２選択的アンタゴニストのための２番目のリード化合物として使用した。このアンタゴニストは、２６、９３および４８ｎＭの報告されている値と比較して、結合アッセイにおいてそれぞれｓｓｔ２／３／５で５．７、１１２および２１８ｎＭに等しいＩＣ５０値を有する。アッセイでは、７は、ｓｓｔ２で報告されたものよりも５倍強力であり、ｓｓｔ５では同じ倍数でより弱い。
７におけるＬｙｓ９のＮα−メチル化は８を生じ、ｓｓｔ２での結合親和性を５倍上昇させ（Ｋｉ＝それぞれ２６ｎＭおよび５．５１ｎＭ）、ｓｓｔ３またはｓｓｔ５での改善を伴わなかった（Ｋｉ＝約５０〜１００ｎＭ）が、ｓｓｔ２でそのような改善を示さない本明細書の結果はこの所見を裏付けず、その結果、さらなるｓｓｔ２選択的類似体の設計においてはこの置換を使用しなかった。その代わりに、７位の側鎖の配向を制約する目的でＬ−Ａｇｌ（ＮＭｅ，ベンゾイル）７を有する９を合成した。そのようなアミノグリシン誘導体（ｂｅｔｉｄｅｓ）の使用は、ｓｓｔ３選択的アンタゴニストの設計において利用されたことがあった。９は７と比較してｓｓｔ２に対する結合親和性を幾分（３倍）喪失したが、ｓｓｔ３およびｓｓｔ５に対しても同等に結合親和性を喪失した。この所見はさらに、７位が３つのｓｓｔ２，３，５すべてにとって決定的に重要であることを示唆する。実際に、Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ，ベンゾイル）７を有する１０はｓｓｔ２での結合親和性を喪失したが、ｓｓｔ３／４／５では７と同様の結合親和性を保持し、従って何らかの特定の受容体（この場合はｓｓｔ２）への結合の責任を担う残基／立体配座を同定するという目標の１つが達成された。
７において７位でＬｅｕによってＰｈｅを置換すると１１を生じ、１１はｓｓｔ２に対する結合親和性および選択性を１０倍喪失したが、Ａｐｈ（Ｃｂｍ）による置換は１２を生じ、１２は５つのｓｓｔ２で７と同様の結合親和性および選択性を示した。１２のＮ末端カルバモイル化は１３を生成し、１２と比較してｓｓｔ３／４での結合親和性をわずかに改善し、ｓｓｔ２に対する結合親和性を幾分喪失した。１２へのＤＯＴＡの付加は１４を生じ、そのｓｓｔ２結合親和性は１２と同様であり、ｓｓｔ２に対する選択性は上昇した。興味深いことに、ＤＯＴＡと、１５におけるβＡｌａおよび１６におけるＰｅｇのようなオクタペプチドとの間の、１４内のスペーサーの付加は、ｓｓｔ２結合親和性に関して予想外に有害であったが、ｓｓｔ３には有益であり、ｓｓｔ１／４／５では中立的であった（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４５：１７７６−１７８３，２００４；Ａｎｔｕｎｅｓ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，３４：９８２−９８３，２００７）。
２Ｎａｌ１５がｓｓｔ３、ｓｓｔ４およびｓｓｔ５結合ポケットに寄与し得るという所見から、１７（この残基を欠く）を合成し、親１２と比較した場合、同様の結合親和性を有することを認めた。１８におけるＣｈａ、１９におけるＡｐｈ（Ｈｏｒ）、２０におけるＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）および２１におけるＡｐｈ（Ｃｂｍ）のような異なる他の残基による１２内の２Ｎａｌ１５の置換は、ｓｓｔ２での親和性または選択性に著明な影響を及ぼさなかった。これは、Ｃ末端アミノ酸がそれぞれＤまたはＬ立体配置である２０（Ｄ立体配置およびＩＣ５０＝５．４ｎＭ）および２１（Ｌ立体配置およびＩＣ５０＝１５ｎＭ）に関してｓｓｔ２での結合親和性に３倍しか差がないという点で注目すべきである。これは、ＤＴｙｒ（１および２におけるように）または２Ｎａｌ（４および５におけるように）がどちらも等しく受け入れられるという先の所見を支持する。他方で、２２におけるようなグリシン−ＯＨによる２０の配列の伸長は、すべての受容体において親和性の有意の喪失を導く。
７（７位にＴｙｒを有する）の全体的親水性を調節するため、以下のカルバメート、（Ａｐｈ（Ｃｂｍ）７）１２、（Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）７）２３および（Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）７）２４を７位に導入した。これらの類似体に対する結合親和性は親７と差がなかったが、中性ｐＨのＨＰＬＣでのこれらの類似体の溶出の順序は、２４（ＲＴ＝３１．６分）が７（ＲＴ＝３４．８分）、１２（ＲＴ＝３１．９分）および２３（ＲＴ＝３４．２分）より親水性であり得ることを示唆する。親水性は、臨床的に適切な放射性リガンドについての極めて重要な判定基準であり得るので、臨床候補物を選択する場合に構造上の微妙な相違がこれらの類似体の１つに有利に働く可能性がある。１２、２３および２４がｓｓｔ２結合親和性および選択性に関して７を上回らないという事実は、残基７がｓｓｔ２薬理作用団への重要な寄与因子ではないという所見を裏付ける。
次に８位の置換の影響を検討した。５Ｆ−ＴｒｐはＴｒｐ８についての好ましい置換である可能性がある（Ｍｅｙｅｒｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７２３２６−２３３０，１９７８）。１２に導入した場合、２５および２６を生成し、３つのｓｓｔ２／３／５に対する結合親和性のわずかな改善が、５Ｆ−ＤＴｒｐを含有する２５に関しては予想どおりに、対応するＬ異性体を含有する２６については予想よりも低い度合で認められた。選択性の上昇は、しかしながら、どちらの類似体に関しても見られなかった。
２７を生じる、ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）８による７内のＤＴｒｐ８の置換がｓｓｔ２選択性に関して明らかに優れ、改善された結合親和性を伴うことが見出されたことは有意義であった。Ｎ末端のＤＯＴＡの付加によるさらなる誘導体化は、ｓｓｔ２への結合親和性の付加的な上昇および他のすべての受容体で５００倍超の選択性を有する２８を生じた。
Ａｐｈ（Ｈｏｒ）による２７および２８内のＴｙｒ７の置換は２９および３０を生成した。２９はｓｓｔ２での高い結合親和性を保持したが、同時にｓｓｔ３に対しても中等度の結合親和性を示した。ｓｓｔ３での結合親和性はＤＯＴＡの導入後に失われた（３０）。ＩＴｙｒによる２内のＴｙｒ７の置換は３２を生じ、その結合親和性はｓｓｔ２での２の親和性と同様であった。
次に、３０における２Ｎａｌ１５をＤＴｙｒ１５によって置換して３１を生成した。この実施例で提示する類似体のうちで、３１は（その親水性により、ＲＴ＝１３．２分）、結合アッセイにおいて等しく強力であり、選択性である３（ＲＴ＝１３．６分）、５（ＲＴ＝２６．１分）、２８（ＲＴ＝２６．７分）、２９（ＲＴ＝２７．７分）または３２（ＲＴ＝２５．０分）に比べて生体分布および最終的な臨床検討のための好ましい候補物であり得る。２９〜３１において認められるジペプチド配列−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−が、ターン構造を安定化し、作用期間を延長させるうえで重要な役割を果たすゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）（Ｆｅ−２００４８６）で認められるものと同一であることは注目に値する。
大局的にみると、この実施例で提示する最も親和性のあるＤＯＴＡ含有アンタゴニスト（３および３１）は、その他の４つのｓｓｔ２のいずれにおいても検出可能な結合親和性を伴わずにＳＲＩＦ−２８よりも３〜４倍高い結合親和性を有し、従って臨床使用のための潜在的な候補物である。
この実施例で試験した類似体はすべて、ヒトｓｓｔ２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞でのカルシウム放出アッセイにおいてアンタゴニストである。それらを単独で試験すると、１０μＭまではカルシウム放出には影響を及ぼさない。しかし、ｓｓｔ２アゴニスト［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドは、個々に適用した１００倍過剰の類似体の各々と競合的に拮抗し得る。図１は、カルシウム放出アッセイを使用してｓｓｔ２アンタゴニストの一部の拮抗特性を例示する。
類似体３、３１および３２のアンタゴニスト特性も、ヒトｓｓｔ２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞に関する免疫蛍光ベースのインターナリゼーションアッセイにおいて確認された（Ｃｅｓｃａｔｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４７：５０２−５１１，２００６）。図２は、対照アゴニスト［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドはｓｓｔ２インターナリゼーションを誘導し得るが、試験したｓｓｔ２選択的アンタゴニストは、単独で与えた場合１０μＭの濃度でも作用を及ぼさないことを示す。さらに、それらは［Ｔｙｒ３］−オクトレオチドによって誘導されるｓｓｔ２インターナリゼーションを妨げる。図３は、ＥＬＩＳＡインターナリゼーションアッセイにおける別の類似体（３２）のアンタゴニスト特性を示す。
結論として、この実施例で報告した類似体の大部分は、ｓｓｔ２に対してナノモル範囲で高い親和性結合を有し、しばしばｓｓｔ２に対する高い選択性も有する。最良の化合物は３および３１（１ｎＭ未満のＩＣ５０値）であり、次いで３２、５、２８、２および２９である。これらのアンタゴニストのすべてがＤＯＴＡ部分を含むので、それらすべてが特に興味深く、それらをインビボでの腫瘍ターゲティングのための候補物とする。
この実施例における特定類似体への言及は以下のとおりである：
（１）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
（２）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
（３）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
（４）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（５）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（６）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（７）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（８）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（９）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１０）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１１）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１２）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１３）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１４）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１５）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１６）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（１７）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
（１８）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
（１９）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
（２０）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
（２１）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
（２２）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
（２３）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（２４）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（２５）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（２６）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（２７）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（２８）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（２９）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（３０）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
（３１）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
（３２）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−ＩＴｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２。
さらなるペプチド類似体を合成し、様々な時点でＨＥＫｓｓｔ２におけるそれらの生体分布を測定するためにアッセイにおいて使用した。取込みデータを図６ＡおよびＢを示す。
類似体の名称は以下のとおりである：
ＪＲ１１：ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
ＬＭ３：ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
ＬＭ４：ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２。
本明細書において開示し、特許請求する組成物および方法はすべて、本開示に照らして過度の実験を必要とせずに作製し、実施することができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態に関して説明したが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書で述べた組成物および／または方法ならびに本明細書で述べた方法の工程または工程の順序に変化を適用し得ることは当業者に明白である。より具体的には、化学的または生理的に関連する特定の物質を本明細書で述べる物質の代わりに使用して、同じまたは類似の結果を達成し得ることは明らかである。当業者に明らかなすべてのそのような類似の置換基および修飾は、本発明の精神、範囲および概念内であるとみなされる。

Claims (17)

  1. （ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
    （ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
    （ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
    （ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
    （ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
    （ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
    から成る群から選択される、ＳＳＴＲ２に結合するソマトスタチンアンタゴニスト。
  2. 前記アンタゴニストが、ＳＳＴＲ２を発現する細胞に有意にインターナライズされず、かつ、オクトレオチドによって誘導されるＳＳＴＲ２のインターナリゼーションを低減する、請求項１に記載のソマトスタチンアンタゴニスト。
  3. キレート化剤、錯化剤、コンジュゲート剤または標識をさらに含む、請求項１に記載のソマトスタチンアンタゴニスト。
  4. 前記アンタゴニストが他の組織に比べて腫瘍によって優先的に取り込まれる、請求項１に記載のソマトスタチンアンタゴニスト。
  5. 前記アンタゴニストが他の組織に比べて腫瘍によって優先的に取り込まれる、請求項１に記載のソマトスタチンアンタゴニスト。
  6. 腫瘍細胞におけるアンタゴニストの取込みの腎細胞におけるアンタゴニストの取込みに対する比率が、投与の４時間後に測定して、少なくとも約２．０である、請求項１に記載のソマトスタチンアンタゴニスト。
  7. （ａ）ソマトスタチンアンタゴニストと、
    放射性核種と
    を含有する組成物を投与するステップと、
    （ｂ）前記放射性核種を検出するステップと
    を含み、前記ソマトスタチンアンタゴニストが、
    （ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
    （ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
    （ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
    （ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
    （ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
    （ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
    から成る群から選択される、がんを放射性画像化する方法。
  8. 前記ソマトスタチンアンタゴニストがＳＳＴＲ２に結合する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ソマトスタチンアンタゴニストがＳＳＴＲ２に選択的に結合する、請求項８に記載の方法。
  10. がんを治療するための薬剤を製造するための組成物の使用であって、前記組成物がソマトスタチンアンタゴニストおよび放射性核種を含有し、前記ソマトスタチンアンタゴニストが、
    （ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
    （ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
    （ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
    （ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
    （ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
    （ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
    から成る群から選択される、前記組成物の使用。
  11. 前記ソマトスタチンアンタゴニストがＳＳＴＲ２に選択的に結合する、請求項１３に記載の方法。
  12. がんの診断的放射性画像化のためのキットであって、
    （ａ）適切な容器中のソマトスタチンアンタゴニストと、ここで、前記ソマトスタチンアンタゴニストは、
    （ｉ）少なくとも１つの放射性核種で標識されているか、
    （ｉｉ）標識されておらず、標識のために少なくとも１つの放射性核種が適切な容器中で提供されるか、または
    （ｉｉｉ）標識されておらず、その後少なくとも１つの放射性核種で標識され得るか
    のいずれかであり、
    （ｂ）使用のための指示書と
    を含み、前記ソマトスタチンアンタゴニストが、
    （ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
    （ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
    （ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
    （ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
    （ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
    （ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
    から成る群から選択される、キット。
  13. 前記ソマトスタチンアンタゴニストがＳＳＴＲ２に選択的に結合する、請求項１２に記載のキット。
  14. がんの治療のためのキットであって、
    （ａ）適切な容器中のソマトスタチンアンタゴニストと、ここで、前記ソマトスタチンアンタゴニストが放射性核種で標識された後、前記アンタゴニストはがんの治療のための治療有効量で存在し、そして前記ソマトスタチンアンタゴニストは、
    （ｉ）少なくとも１つの放射性核種で標識されているか、
    （ｉｉ）標識されておらず、標識のために少なくとも１つの放射性核種が適切な容器中で提供されるか、または
    （ｉｉｉ）標識されておらず、その後少なくとも１つの放射性核種で標識され得る
    のいずれかであり、
    （ｂ）使用のための指示書と
    を含み、前記ソマトスタチンアンタゴニストが、
    （ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
    （ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
    （ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
    （ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
    （ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
    （ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
    から成る群から選択される、前記キット。
  15. 前記ソマトスタチンアンタゴニストがＳＳＴＲ２に選択的に結合する、請求項１４に記載のキット。
  16. がんを放射性画像化するかまたは治療するための化合物であって、前記化合物はソマトスタチンアンタゴニストに結合した放射性核種の有効量を含有し、前記アンタゴニストはＳＳＴＲ２に結合し、
    （ｉ）ＤＯＴＡ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｄ−Ａｇｌ（ＮＭｅ．ベンゾイル）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｖｉｉｉ）Ｃｂｍ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｉｘ）ＤＯＴＡ−βＡｌａ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘ）ＤＯＴＡ−Ｐｅｇ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；
    （ｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｃｈａ−ＮＨ２；
    （ｘｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＮＨ２；
    （ｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＮＨ２；
    （ｘｖｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−ＧｌｙＯＨ；
    （ｘｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＣＨ３）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｖｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（ＣＯＮＨ−ＯＨ）−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｉｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−５Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｉｉ）Ａｃ−ｐＮＯ２Ｐｈｅ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｉｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖ）Ｈ２Ｎ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−２Ｎａｌ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；
    （ｘｘｖｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−ｃ［ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−ＤＴｙｒ−ＮＨ２；および
    （ｘｘｖｉｉｉ）ＤＯＴＡ−Ｃｐａ−［ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＡｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］ＤＴｙｒ−ＮＨ２
    から成る群から選択される、前記化合物。
  17. 前記アンタゴニストがＳＳＴＲ２に選択的に結合し、ＳＳＴＲ２を発現する細胞に有意にインターナライズされず、かつ、オクトレオチドによって誘導されるＳＳＴＲ２のインターナリゼーションを低減する、請求項１６に記載の化合物。
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