PL231016B1 - Sposób asymetrycznej redukcji prochiralnych ketonów - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób asymetrycznej redukcji prochiralnych ketonów, charakteryzujący się tym, że w środowisku pozbawionym rozpuszczalnika keton o wzorze 1, gdzie: R1 i R2 oznacza niezależnie grupę: aromatyczną lub alifatyczną, w tym alkilową lub allilową, ewentualnie podstawioną podstawnikiem: alifatycznym, alkoksylowym, arylowym, alkoksylowym, aryloksylowym, nitrowym lub halogenkiem lub ich kombinacją, poddaje się reakcji z trietoksysilanem w obecności katalizatora w ilości od 0,05 do 0,3 mol%, będącego kompleksem Zn2+ z ligandem diaminowym L, będącym N,N'-dipodstawioną (R,R)-1,2-difenyloetylo-1,2-diaminą, korzystnie wybranych spośród związków o wzorze L1, L2, L3, uzyskując alkohol o wzorze 2.

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy metody asymetrycznej redukcji prochiralnych ketonów.

Synteza optycznie czystych alkoholi oraz ich pochodnych stanowi jedno z wyzwań stawianych współczesnej chemii organicznej. Stanowią one ważne bloki budulcowe do syntezy wielu związków biologicznie czynnych, co jest główną przyczyną niesłabnącego zainteresowania wydajną syntezą tych klas związków. Asymetryczna redukcja wiązania podwójnego tlen-węgiel (C=O) stanowi najprostsze, a zarazem najczęściej wybierane podejście syntetyczne do tego problemu.

Dotychczas opracowano wiele reakcji katalitycznych, skupiających się na efektywnej redukcji wspomnianego wiązania takich jak: uwodornienie, asymetryczny transfer wodoru, czy też hydrosililowanie.^[1-4] Spośród wymienionych metod redukcji dużą popularnością cieszy się reakcja uwodornienia. Stosowane w niej katalizatory cechuje wysoka skuteczność, połączona z niemal pełną kontrolą stereochemii produktów uwodornienia. Niestety głównym ograniczeniem tej metody jest konieczność stosowania wysokich ciśnień wodoru, będącego gazem wybuchowym i trudnym do przechowywania, gdyż przy dużym ciśnieniu szybko dyfunduje przez większość znanych materiałów. Alternatywę dla bezpośredniej addycji wodoru do wiązania C=O stanowi reakcja hydrosililowania, gdzie zastosowanie znajdują tanie, stabilne i łatwe do przechowywania silany będące nośnikami potrzebnego do redukcji wodoru. Warto też wymienić dodatkowe zalety tej metody takie jak nieodwracalność procesu redukcji, łagodne warunki prowadzenia reakcji oraz prostota prowadzenia całego procesu.

Reakcja hydrosililowania ketonów katalizowana jest chiralnymi kompleksami metali przejściowych, głównie z chelatowymi ligandami koordynującymi poprzez atomy azotu i fosforu. Spośród dostępnych danych literaturowych najlepsze rezultaty uzyskano dotychczas dla kompleksów metali z grupy platynowców.^[4] Konieczność syntezy skomplikowanych ligandów i uprzedniej aktywacji katalizatorów często wyklucza te metody z zastosowania ich na skalę przemysłową. W celu przezwyciężenia tych trudności, dotychczas stosowane kwasy Lewisa zastępowane są związkami innych metali przejściowych.

Szczególne korzystne jest stosowanie do asymetrycznej reakcji hydrosililowania ketonów zamiast drogich i toksycznych metali tańszego i bezpieczniejszego cynku.

W literaturze znanych jest kilka przykładów zastosowania chiralnych związków cynku w asymetrycznej redukcji ketonów. Pierwsze z opublikowanych prac poświęcone zastosowaniu katalizatorów bazujących na piroforycznym i niebezpiecznym w użyciu dietylocynku.^[5] Późniejsze próby zastąpienia dietylocynku stabilniejszym, bezpieczniejszym w użyciu i tańszym octanem cynku w dalszym ciągu nie pozwalały na otrzymanie pożądanych związków z bardzo wysoką enancjoselektywnością.^[6] Rozwiązaniem tego problemu była praca, w której opisano wykorzystanie octanu cynku z ligandami opartymi na (P,P)-1,2-difenyloetyleno-1,2-diaminie do redukcji ketonów.^[7]

Celem wynalazku jest dostarczenie ulepszonej metody redukcji ketonów opartej na ich hydrosililowaniu w obecności katalizatora będącego kompleksem cynku(II) z ligandem diaminowym, w szczególności umożliwieniu skrócenia czasu reakcji oraz zmniejszeniu wymaganej ilości katalizatora.

Nieoczekiwanie powyższy cel został osiągnięty w prezentowanym wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób asymetrycznej redukcji prochiralnych ketonów scharakteryzowany w załączonych zastrzeżeniach.

OMÓWIENIE WYNALAZKU

Istotą reakcji redukcji ketonów będącej przedmiotem wynalazku jest stosowanie w kompleksie katalizatora cynku(II), pochodnych ligandów diaminowych, będących WW-dipodstawioną (P,P)-1,2-difenyloetylo-1,2-diaminą, w reakcji hydrosililowania z pominięciem udziału rozpuszczalnika (solvent-free).

Przykładowe ligandy L2-L3 można otrzymać na drodze jednoetapowej syntezy chemicznej z komercyjnie dostępnej L1, co stanowi rozwiązanie problemu długiej syntezy ligandów i minimalizuje tym samym koszty produkcji. Dodatkowo duże powinowactwo cynku do azotu przyspiesza etap kompleksowania, dzięki czemu katalizator powstaje szybko i wykazuje wyższą stabilność w warunkach reakcji.

PL231 016 Β1

^pW^h —NH HN—

L3

Ph

Rysunek 1 Struktura ligandów diaminowych L2-L3 opartych na (RR)-1,2-difenyloetyleno-1,2-diaminie (L1).

Zgodnie z wynalazkiem zmodyfikowano warunki reakcji w porównaniu z metodologią opracowaną wcześniej przez autorów i służącą redukcji ketonów i irmint⁷·⁸) przeprowadzając reakcję w warunkach solvent-free. Zaproponowane katalizatory uzyskiwane in situ z soli cynku(ll), zwłaszcza Zn(OAc)2, oraz ligandów diaminowych, zwłaszcza L2 i L3, pozwoliły na całkowite wyeliminowanie Et2Zn i przeprowadzenie wydajnych reakcji z bardzo dobrą kontrolą stereochemii produktów. Możliwe dzięki temu było skrócenie czasu reakcji oraz ilości użytego katalizatora do 0.05-0.3 mol%. W stanie techniki brak jest przykładów przeprowadzenia enancjoselektywnej reakcji hydrosililowania z użyciem tak małych ilości katalizatora. Najmniejsze ilości katalizatora opartego na cynku (1-2 mol%) uzyskano dla kompleksów dietylocynku z Ugandami diaminowymiJ⁹] Uzyskane zgodnie z wynalazkiem dobre wydajności oraz wartości nadmiarów enancjomerycznych jednoznacznie potwierdziły wysoką efektywność katalityczną układu Zn(OAc)2-diamina zmniejszając niezbędną ilość katalizatora co najmniej dwudziestokrotnie w porównaniu ze stanem techniki.

PRZYKŁADY

Sposób redukcji ketonów według wynalazku wykorzystano do przeprowadzenia przykładowych redukcji różnych klas ketonów: arylowo-alkilowych, enonów, ynonów i dienonów (Tabele 1 i 2). Ilość katalizatora niezbędnego do reakcji silnie zależy od typu substratu i waha się w granicach 0.05-0.3 mol%. W przypadku ketonów niezbędne jest użycie dwukrotnego nadmiaru Uganda L2 w stosunku do octanu cynku. Rodzaj podstawników i typ substratu zazwyczaj nie ma znaczącego wpływu na enancjoselektywność produktu. Jedynie dla substratów zawierających dwa węgle sp² po obu stronach grupy karbonylowej oraz α-fenylopochodnej enonu zaobserwowano znaczący spadek stereoselekcji. Całkowite przereagowanie substratu następuje szybciej niż w przypadku opisanej przez autorów poprzednio metodologii.fi

Tabela 1. Wydajności i nadmiary enancjomeryczne (w nawiasie) produktów otrzymanych w reakcji asymetrycznego hydrosililowania ketonów arylo-alkilowych z wykorzystaniem octanu cynku i L2.

OH

81% (94%)

Cl OH

92% (90%)

RlTT

OH

79% (96%)^[aI

OH

Cl

94% (90%)

1) 0.05 mol% Zn(OAc)₂ 0.1 mol% L2 równ (EtO)₃SiH 25 °C, 6 h_

2) TBAF

OH

OMe OH

75% (96%)^[aI 85% (90%)

Cl

OH

93% (87%)

OH

79% (92%)^[a,bI

[a] 0.3 mol% kat. [b] Reakcja zaszła całkowicie po 10 h.

PL231 016 Β1

Tabela 2. Wydajności i nadmiary enancjomeryczne (w nawiasie) produktów otrzymanych w reakcji asymetrycznego hydrosililowania różnych ketonów z wykorzystaniem octanu cynku i L2.

1) 0.05-0.3 mol% kat. O 2 równ. (EtO)₃SiH °C, 16 h ^R1 ^R2 2) TBAF

OH

R₂

63% {81 %>I^{a b c}’ 95% {89%)^|dl

OH

Ph'

OH

Ph-^Y^Ph

93% (74%>^[al

91% (8%)^[cl 89%(20%)^to) ND^[°i

OH

Bn

67%, (89%}W

90% (81%)^

OH

88% (88%)^

80% {97%)^[0,fl 80% (83%j^Ib'^dl 90% (88%)^tb''’¹ [a] 0.3 mol% kat. [b] Czas reakcji 8 h. [c] Hydroliza z użyciem nas. K₂CO₃ w MeOH. [d] 1 mol% kat. [e] 0.2 mol% kat. [f] Hydroliza z użyciem 1M HCI.

Synteza przykładowego ligandu diaminowego

Syntezę optycznie czystych ligandów przeprowadzono zgodnie z literaturą!⁷] Do zawiesiny (1R,2R)-1,2-difenyloetyleno-1,2-diaminy (100 mg, 1 równoważnik) i K2CO3 (2.34 g, 4 równoważniki) w bezwodnym DMF (1 ml) dodano roztwór halogenku metyloarylowego (2 równoważniki) w bezwodnym DMF (1 ml). Reakcję prowadzono przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zakończono dodatkiem wody. Mieszaninę poreakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemyto kilkakrotnie wodą i nasyconym roztworem NaCI. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSCM, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym. Otrzymany produkt poddano analizie, a uzyskane wyniki sprawdzono pod kątem zgodności z danymi podanymi w stanie techniki.

Warunki asymetrycznej reakcji hydrosililowania ketonów

W atmosferze gazu obojętnego (argonu) i temperatury pokojowej zmieszano 0.05-0.3 mol% octan cynku i ligand (m.in. L1, L2, L3; stosunek octanu cynku i liganda wynosił 1:2) wraz z ketonem (1 równoważnik) oraztrietoksysilanem (2 równoważniki). Przebieg reakcji był monitorowany za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC. Po zaniku substratów na TLC mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i zakończono poprzez dodatek 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Całość mieszano jeszcze przez 5 min. po czym naniesiono na żel krzemionkowy i wymyto produkt reakcji wykorzystując do tego eluent heksan:octan etylu (6:1). Czystość optyczną uzyskanego alkoholu określono za pomocą chromatografii HPLC wyposażonej w kolumny z chiralnym wypełnieniem.

Przykład porównawczy dla asymetrycznej reakcji hydrosililowania ketonów w obecności rozpuszczalnika

W atmosferze gazu obojętnego (argonu) i temperatury pokojowej zmieszano 0.05 mol% octanu cynku oraz 0.1 mol% liganda L2 (stosunek octanu cynku i liganda wynosił 1:2), 0.5 mmol ketonu (acetofenonu) w 1 ml THF oraz trietoksysilan (2 równoważniki). Przebieg reakcji był monitorowany za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC. Nie zaobserwowano powstania produktu po 24 h prowadzonej reakcji.

Podsumowanie

W stanie techniki do asymetrycznej redukcji ketonów powszechnie stosuje się drogie metale przejściowe takie jak rod, ruten, iryd, czy platyna. Katalizatory zawierające wspomniane pierwiastki cechuje bardzo wysoka wydajność oraz stereoselektywność redukcji, ale ze względów praktycznych ich zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jest mocno ograniczone. Są one drogie i szkodliwe zarówno dla zdrowia jak i środowiska naturalnego nawet w skali ppm (part per milion), dlatego w trakcie produkcji leków muszą zostać całkowicie usunięte z końcowego produktu. Zwiększa to w znacznym stopniu koszty całej produkcji.

Opracowana metoda asymetrycznej redukcji, będąca przedmiotem wynalazku umożliwia efektywną i wysoce stereoselektywną syntezę chiralnych alkoholi. Stosowane w reakcji katalizatory cynkowe

PL231 016 Β1 są tańsze, nietoksyczne i bezpieczniejsze w użyciu niż obecnie stosowane kompleksy metali szlachetnych. Usunięcie rozpuszczalnika z reakcji pozwoliło znacząco zredukować ilość potrzebnego do aktywacji substratów katalizatora, w porównaniu do wcześniej opisanych przykładów (z 5 mol% do 0.05 mol%). Jest to wartość porównywalna z poziomem załadowania katalizatora dla reakcji z udziałem metali szlachetnych, spełniająca przemysłowe wymogi dla praktycznego zastosowania w produkcji. Ponieważ stosowany w reakcji octan cynku jest solą ogólnie dostępną i nietoksyczną (cynk jest ważnym mikroelementem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania ludzkiego organizmu) w znaczący sposób obniża to koszty prowadzenia reakcji oraz eliminuje potrzebę usuwania pozostałości tego metalu z otrzymanych produktów.

Niemniej główną przewagą stosowanego w korzystnej realizacji katalizatora nad podobnymi rozwiązaniami znanymi z literatury jest wykorzystanie taniego i bezpiecznego źródła cynku. Octanem cynku zastąpiono stosowane dotychczas związki metaloorganiczne takie jak dietylocynk lub dimetylocynk, które są wybuchowe i skrajnie łatwopalne w kontakcie z powietrzem lub śladową ilością wody.

Podobnie stosowany w reakcji chiralny Ugand - Λ/,Λ/'-dipodstawiona (R,R)-1,2-difenyloetylo-1,2-diamina jest łatwy do otrzymania w wyniku jednoetapowej syntezy z komercyjnie dostępnych związków.

Przedstawiona metodologia ze względu na wspomniane powyżej zalety nadaje się do zastosowania w przemysłowej syntezie znanych leków, w których strukturze są obecne centra stereogeniczne posiadające grupy hydroksylowe. Jako przykłady można tutaj wymienić: Salbutamol podawany chorym na astmę, Lariam będący lekiem przeciwmalarycznym, czy Arformoterol stosowany w chorobach dróg oddechowych (Schemat 1). Zastosowanie odkrytej reakcji hydrosililowania w produkcji wspominanych leków może znacząco obniżyć koszty ich produkcji oraz wyeliminować ryzyko zanieczyszczenia końcowego produktu toksycznymi odpadami.

Chiralne alkohole są szeroko rozpowszechnione w przyrodzie albowiem wiele cennych związków naturalnych posiada te grupy funkcyjne w istotnych z punktu biologicznego fragmentach swoich struktur. Zaprezentowana metoda pozwoli syntetyzować tego typu struktury w wydajny, bezpieczny oraz tani sposób, co bezpośrednio przełoży się na obniżenie kosztów pozyskiwania wielu substancji naturalnych.

malurd C'!orobii płuc

Schemat 1. Leki możliwe do otrzymania z wykorzystaniem sposobu redukcji według wynalazku.

Literatura:

[1] F. Foubelo, C. Najera, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry 2015, 26, 769-790; (b) F. Foubelo, M. Yus; Chem. Rec. 2015, 15, 907-924.

[2] J. Seayad, A. Tillack, H. Hartung, M. Beller, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 795-813; (b) T. Nugent, M. El-Shazly, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 753-819.

[3] M. Yoshimuraa, S. Tanakab, M. Kitamurab, Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3635-3640; (b) N. Fleury-Bregeot, V. de la Fuente, S. Castillón, C. Claver, ChemCatChem, 2010, 2, 1346-1371.

[4] B. Marciniec, (Ed.), in: Hydrosilylation: A Comprehensive Review on Recent Advances, Springer, Netherlands, 2009.

[5] D. Łowicki, S. Baś, J. Młynarski, Tetrahedron 2015, 71, 1339-1394; (b) S. Enthaler, ACS Catal. 2013, 3, 150-158.

[6] T. Inagaki, Y. Yamada, L. T. Phong, A. Furuta, J.-l. Ito, H. Nishiyama, Synlett 2009, 253256; (b) K. Jungę, K. Molier, B. Wendt, S. Das, D. Górdes, K. Thurow, M. Beller, Chem. Asian J. 2012, 7, 314-320; (c) S. Pang, J. Peng, J. Li, Y. Bai, W. Xiao, G. Lai, Chirality 2013, 25, 275-280; (d) D. Łowicki, A. Bezłada, J. Młynarski, Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 591-595.

PL231 016 Β1 [7] Μ. Szewczyk, F. Stanek, A. Bezłada, J. Młynarski, Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 3727-3731.

[8] A. Bezłada, M. Szewczyk, J. Młynarski, J. Org. Chem. 2016, 81, 336-342.

[9] H. Mimoun, J. Y. De Saint Laumer, L. Giannini, R. Scopelliti, C. Floriani, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6158-6166.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób asymetrycznej redukcji prochiralnych ketonów, znamienny tym, że w środowisku pozbawionym rozpuszczalnika keton o wzorze 1:

   O

   Ri^R₂ gdzie: R1 i R2 oznacza niezależnie grupę: aromatyczną lub alifatyczną, w tym alkilową lub allilową, ewentualnie podstawioną podstawnikiem: alifatycznym, alkoksylowym, arylowym, alkoksylowym, aryloksylowym, nitrowym lub halogenkiem lub ich kombinacją, poddaje się reakcji z trietoksysilanem w obecności katalizatora w ilości od 0,05 do 0,3 mol% będącego kompleksem Zn²⁺ z ligandem diaminowym L będącym Λ/,Λ/'-dipodstawioną (/?,/?)-1,2-difenyloetylo-1,2-diaminą, korzystnie wybranym spośród:

   Ph Ph

   W

   H₂N nh₂

   Ph Ph /—(

   NH HNPK Ph

   L3

   L1 uzyskując alkohol o wzorze 2:

   OH

   Ri R₂ gdzie R1 i R2 posiadają zdefiniowane powyżej znaczenie.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę o wzorze:

   Riir gdzie Ri oznacza: halogen, grupę nitrową lub grupę metoksylową.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2 oznacza niezależnie grupę: alkiloarylową składającą się z prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej grupy alkilowej C1-C6, ewentualnie nienasyconej, korzystnie podstawionej podstawnikiem arylowym, zwłaszcza fenylowym lub naftylowym, ewentualnie podstawionym halogenem, grupą nitrową lub grupą metoksylową.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator uzyskuje się poprzez zmieszanie w środowisku reakcji nieorganicznej soli cynku(ll), korzystnie octanu cynku(ll), z ligandem L w proporcjach molowych 1:2.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, zasadniczo do wyczerpania substratu.

   PL231 016 Β1
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję kończy się dodając 1M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że alkoholem o wzorze 2 jest związek wybrany spośród: