PL228684B1 - Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL228684B1 PL228684B1 PL415129A PL41512915A PL228684B1 PL 228684 B1 PL228684 B1 PL 228684B1 PL 415129 A PL415129 A PL 415129A PL 41512915 A PL41512915 A PL 41512915A PL 228684 B1 PL228684 B1 PL 228684B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- thiazolidine
- compound
- cells
- cho
- Prior art date
Links
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 3-formylphenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- RUZCTNSHSRPPSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1SC(=O)NC1=O RUZCTNSHSRPPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical class O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAWRKQVDLFINI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(=S)NN)C=C1 IEAWRKQVDLFINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMAUGAAAMRIDY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)acetic acid Chemical class OC(=O)C=C1SC(=O)NC1=O GZMAUGAAAMRIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AXFXXDWZWAJVEB-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=C1)C1CC(=NN1C(C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C1CC(=NN1C(C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 AXFXXDWZWAJVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOWVJINRJEVQE-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC=C1)C1CC(=NN1C(C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C1CC(=NN1C(C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)OC QZOWVJINRJEVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(12)OPIS PATENTOWY (i9)PL (n)228684 (13) B1 (51) Int.CI.
(21) Numer zgłoszenia: 415129 C07D 277/34 (2006.01)
A61K 31/426 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 04.12.2015
Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna
| (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, Lublin, PL | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.06.2017 BUP 12/17 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | NAZAR TROTSKO, Lublin, PL AGATA PRZEKORA, Lublin, PL GRAŻYNA GINALSKA, Lublin, PL MONIKA WUJEC, Lublin, PL |
| 30.04.2018 WUP 04/18 | (74) Pełnomocnik: rzecz, pat. Anna Bełz |
'st co
CM
CM
Ω.
PL 228 684 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), 3-(C6H5NHCSNHN=CH), 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), 2-(3-CI-CeH4- CONHN=CH), Ri oznacza H i OCH3, a Z oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie oraz 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-formylofenylu o wzorze 2. Przedmiotem wynalazku jest także sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna.
Nowotwory złośliwe stanowią jeden z najpoważniejszych problemów zdrowotnych na świecie. Są drugą, po chorobach serca, wiodącą przyczyną śmierci na świecie. Według World Cancer Report z 2014 roku w 2012 r. 8,2 miliona ludzi umarło z powodu chorób nowotworowych.
Choroby nowotworowe od wielu lat są główną przyczyną przedwczesnych zgonów. Rocznie umiera około 96 tys. osób (25% wszystkich zgonów), przy czym ogólna liczba zachorowań i zgonów na nowotwory złośliwe będzie systematycznie rosnąć, stając się w niedalekiej przyszłości pierwszą przyczyną zgonów przed 65 rokiem życia zarówno mężczyzn, jak i kobiet (Potrykowska A., Strzelecki Z., Szymborski J., Witkowski J. Zachorowalność i umieralność na nowotwory a sytuacja demograficzna Polski. Rządowa Rada Ludnościowa, Warszawa 2014).
Zgodnie z danymi Rządowej Rady Ludnościowej prezentującymi diagnozę sytuacji w polskiej onkologii, u mężczyzn najczęściej występowały nowotwory złośliwe płuca (20%), a wśród kobiet najczęściej rejestrowano zachorowania na nowotwór złośliwy piersi (23%).
Pomimo ogromnych wysiłków, mających na celu wdrożenia nowych strategii leczenia chemioterapeutykami, wyniki leczenia w większości przypadków są niezadowalające. W związku z tym istnieje pilna potrzeba znalezienia nowych klas substancji z selektywnym działaniem wobec komórek nowotworowych (Asati V., Mahapatra D.K., Bharti S.K. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 814-833).
Regulowanie proliferacji komórkowej i dróg apoptozy związanych ze śmiercią komórek znane jest jako istotne podejście do zrozumienia wielu różnych chorób, w tym nowotworów złośliwych (Reed J.C., Pellecchia M. Blood 2005, 106, 408-418). Dlatego identyfikacja regulatorów cyklu komórkowego i stymulatorów apoptozy stanowi atrakcyjną strategię do odkrywania potencjalnych środków przeciwnowotworowych (Cai S.X., Nguyen B, Jia S., Herich J., Guastella J., Reddy S., Tseng B., Drewe J., Kasibhatla S. J. Med. Chem. 2003, 46, 2474-481).
Związki heterocykliczne odgrywają ważną rolę w terapii nowotworów złośliwych. Wśród nich znajdują się również pochodne tiazolidyno-2,4-dionu.
W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie naukowców pochodnymi tiazolidyno-2,4-dionu ze względu na ich szerokie spektrum właściwości biologicznych. Potwierdzają to liczne prace przeglądowe na temat aktywności i mechanizmów działania tiazolidyno-2,4-dionów (Chadha N., Bahia M.S., Kaur M., Silakari O. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953-2974; Asati V., Mahapatra D.K., Bharti S.K. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 814-833; Jain V.S., Vora D.K., Ramaa C.S. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,1599-1620).
Spośród zaproponowanych mechanizmów działania przeciwnowotworowego pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu są indukcja apoptozy, zatrzymanie cyklu komórkowego i różnicowania komórek (Jain V.S., Vora D.K., Ramaa C.S. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,1599-1620).
5-pirazolino podstawione pochodne tiazolidyno-4-onu były badane pod kątem aktywności przeciwnowotworowej zgodnie z protokołem NCI. Najbardziej aktywnymi związkami były pochodne kwasu
2- (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octowego mianowicie 5-{2-[5-(2-hydroksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)-4,5-dihydro-1 H-pirazol-1-ylo]-2-oksoetylideno}-1,3-tiazolidyno-2,4-dion i 5-{2-[5-(2-hydroksyfenylo)-3-(naftalen-2-ylo)-4,5-dihydro-1H-pirazol-1-ylo]-2-oksoetylideno}-1,3-tiazolidyno-2,4-dion, które wykazały największą aktywność hamującą w stosunku do komórek białaczki (HL-60(TB)) oraz raka OUN (SF-295) (Havrylyuk D., Zimenkovsky B., Vasylenko O., Day C.W., Smee D.F., Grellier P., Lesyk R. Eur.
i. Med. Chem. 2013, 66, 228-237).
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), 3-(C6H5NHCSNHN=CH), 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), 2-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza H i OCH3, a Z oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie oraz 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-formylofenylu o wzorze 2. Związki te nie były opisane dotąd w literaturze ani pod względem ich budowy, ani aktywności farmakologicznej.
Związek o wzorze 2, gdzie R oznacza 3-CHO-C6H4, jest wykorzystywany jako substrat do syntezy związku o wzorze 1 o aktywności antynowotworowej.
Sposób otrzymywania pochodnych o wzorze 1, gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH),
3- (C6H5NHCSNHN=CH), 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), 2-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza H
PL 228 684 B1 i OCH3, a Z oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie według wynalazku polega na tym, że najpierw otrzymuje się związek o wzorze 2, gdzie R oznacza 3-CHO-C6H4 poprzez reakcję chlorku 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)acetylu z 3-hydroksybenzaldehydem w środowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecności bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1, a następnie związek o wzorze 2, gdzie R oznacza 2-CHO-C6H4, 3-CHO-C6H4, 4-CHO-C6H4 i 4-CHO-2-OCH3-C6H4 poddaje się reakcji z hydrazydem kwasu 3-chlorobenzoesowego o wzorze 3 lub związkiem o wzorze 4, gdzie R oznacza H lub CH3, przy czym reakcji ze wzorem 4 poddaje się tylko 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-formylofenylu o wzorze 2, a reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu.
Korzystnie, gdy otrzymane związki krystalizuje się z butanolu lub lodowatego kwasu octowego.
Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1 według wynalazku mogą być wykorzystane do zastosowania jako lek w leczeniu nowotworowym, a zwłaszcza w leczeniu nowotworów raka piersi, wątroby i płuc.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną w połączeniu z co najmniej 1 nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, która charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodne tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują aktywność antyproliferacyjną oraz cytotoksyczną w stosunku do komórek ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc (A549), komórek raka wątrobowo-komórkowego (HepG2) oraz komórek ludzkiego gruczolakoraka piersi (MCF-7). Otrzymane według wynalazku związki mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania nowych leków przeciwnowotworowych.
Stężenie hamujące proliferację komórek o 50% (IC50) znajduje się w granicach 1,59-124 pg/ml w stosunku do wszystkich badanych linii komórek nowotworowych (komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc-A549, komórki raka wątrobowokomórkowego - HepG2 i komórki ludzkiego gruczolakoraka piersi - MCF-7).
P r z y k ł a d I. Otrzymywanie 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 4-{[2-(3-chlorobenzoilo)hydrazynylideno]metylo}-2-metoksyfenylu
Do 0,0015 mola 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 4-formylo-2-metoksyfenylu i 0,0015 mola hydrazydu kwasu 3-chlorobenzoesowego dodano 5 ml bezwodnego etanolu i ogrzewano we wrzeniu 10 min. Po ochłodzeniu powstały osad odsączono i wysuszono. Krystalizowano z butanolu.
Wydajność 92%, t.t. 220-222°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,42-3,44 m (2H, CH-CH2); 3,85 s (3H, OCH3); 4,84-4,88 m (1H, CHCH2); 7,21 d, 7,31-7,34 m, 7,48-7,70 m, 7,87-7,90 m, 7,97 s (7H, Ar, J=8,1 Hz); 8,44 s (1H, CH=N); 12.00 s (1H, NHCO); 12,14 s (1H, NH, tiazolidyna).
13C NMR δ ppm (DMSO-d6): 36,1; 46,9; 56,4; 110,5; 121,1; 123,6; 127,0; 127,8; 131,0; 132,1; 133,8; 133,9; 135,9; 141,0; 148,1; 151,5; 162,2; 168,8; 172,7; 175,8.
P r z y k ł a d II. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymano pozostałe pochodne kwasu 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octowego o wzorze 1 (gdzie R oznacza 4-(3-CIC6H4-CONHN=CH) i 2-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), a R1 oznacza H i OCH3): 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octan 4-{[2-(3-chlorobenzoilo)hydrazynylideno]metylo}-2-metoksyfenylu
Wydajność 93%, t.t. 246-248°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,86 s (3H, OCH3); 7,09 s (1H, CH=); 7,30-7,38 m, 7,52-7,70 m, 7,88-7,90 m, 7,97 s (7H, Ar); 8,47 s (1H, CH=N); 12,02 s (1H, NHCO); 12,98 s (1H, NH, tiazolidyna).
13C NMR δ ppm (DMSO-d6): 56,5; 110,5; 115,8; 121,1; 123,6; 127,0; 127,8; 131,0; 132,1; 133,8; 134,2; 135,8; 140,6; 146,2; 148,0; 151,4; 162,2; 163,7; 166,6; 169,4.
2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octan
2-{[2-(3-chlorobenzoilo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 88%, t.t. 243-245°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,16 s (1H, CH=); 7,34-7,46 m, 7,52-7,68 m, 7,84-7,99 m (8H, Ar); 8,51 s (1H, CH=N); 11,94 s (1H, NHCO); 12,95 s (1H, NH, tiazolidyna).
13C NMR δ ppm (DMSO-d6): 116,5; 123,5; 126,6; 127,0; 127,5; 127,8; 131,0; 131,8; 132,0; 132,2; 133,8; 135,7; 143,1; 145,7; 148,9; 162,1; 164,3; 166,6; 169,3.
2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octan
4-{[2-(3-chlorobenzoilo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 93%, t.t. 278-279°C.
PL 228 684 B1
NMR δ ppm (DMSO-de): 7,08 s (1H, CH=); 7,37 d, 7,55-7,69 m, 7,82-7,91 m, 7,97 s (8H, Ar, J=8,4
Hz); 8,48 s (1H, CH=N); 12,00 s (1H, NHCO); 12,98 s (1H, NH, tiazolidyna).
13C NMR δ ppm (DMSO-d6): 116,7; 122,6; 127,0; 127,8; 128,9; 131,0; 132,1; 132,9; 133,8; 135,8;
145,4; 147,7; 151,7; 162,2; 164,1; 166,5; 169,4.
P r z y k ł a d III. Otrzymywanie 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 3-[{2-[(fenylo)karbamotioilo]hydrazynylideno}metylo]fenylu
Do 0,0015 mola 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 3-formylofenylu i 0,0015 mola 4-fenylo-3-tiosemikarbazydu dodano 7 ml bezwodnego etanolu i ogrzewano we wrzeniu 10 min. Po ochłodzeniu powstały osad odsączono i wysuszono. Krystalizowano z lodowatego kwasu octowego.
Wydajność 86%, t.t. 209-211 °C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,42-3,45 m (2H, CH-CH2); 4,84-4,88 m (1H, CH-CH2); 7,17-7,25 m, 7,36-7,56 m, 7,74-7,78 m (9H, Ar); 8,16 s (1H, CH=N); 10,17 s, 11,89 s (NHCSNH); 12,16 s (1H, NH, tiazolidyna).
13C NMR δ ppm (DMSO-d6): 36,4; 46,8; 120,3; 123,8; 126,0; 126,4; 126,7; 128,6; 130,4; 136,3; 139,5; 142,2; 151,0; 169,6; 172,7; 175,9; 176,7.
P r z y k ł a d IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III otrzymano 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-[{2-[(4-metylofenylo)karbamotioilo]hydrazynylideno}metylo]fenylu o wzorze 1 (gdzie R oznacza 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), a R1 oznacza H).
Wydajność 80%, t.t. 194-196°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,32 s (3H, CH3); 3,42-3,45 m (2H, CH-CH2); 4,83-4,87 m (1H, CH-CH2); 7,18 d, 7,39-7,51 m, 7,73-7,77 m (8H, Ar, J=8,4 Hz); 8,15 s (1H, CH=N); 10,10 s, 11,84 s (NHCSNH); 12,16 s (1H, NH, tiazolidyna).
13C NMR δ ppm (DMSO-d6): 21,1; 36,4; 46,8; 120,2; 123,7; 126,4; 126,6; 129,0; 130,4; 135,1; 136,3; 136,9; 142,0; 151,0; 169,6; 172,7; 175,9; 176,8.
P r z y k ł a d V. Otrzymywania 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-formylofenylu.
Do 0,03 mola chlorku 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)acetylu rozpuszczonego w bezwodnym 1,4-dioksanie dodano roztwór 0,03 mola 3-hydroksybenzaldehydu w bezwodnej pirydynie. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w ciągu 15 min potem pozostawiano na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dalej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i zakwaszono rozcieńczonym roztworem HCI do pH 3-4. Powstały osad odsączono, wysuszono na powietrzu. Krystalizowano z butanolu.
Wydajność 62%, t.t. 106-108°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,43-3,46 m (2H, CH-CH2); 4,83-4,88 m (1H, CH-CH2); 7,45-7,49 m, 7,64-7,70 m, 7,83-7,86 m (4H, Ar); 10,00 s (1H, CHO); 12,15 s (1H, NH).
P r z y k ł a d VI. Wpływ nowych związków na proliferację komórek nowotworowych i prawidłowych.
Eksperymenty wykonano z zastosowaniem prawidłowych ludzkich fibroblastów oraz następujących linii nowotworowych: komórek ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc (A549), komórek ludzkiego raka wątrobowo-komórkowego (HepG2) oraz komórek ludzkiego gruczolakoraka piersi (MCF-7). Komórki pozyskano z Amerykańskiej Kolekcji Hodowli Komórkowych (ATCC) i hodowano zgodnie z jej zaleceniami tj. w odpowiednim podłożu hodowlanym wzbogaconym o bydlęcą surowicę płodową (10%) oraz antybiotyki (penicylinę i streptomycynę). Komórki były przechowywane w inkubatorze w temperaturze 37°C i wilgotnej atmosferze 5% CO2 oraz 95% powietrza. Po namnożeniu hodowli i utworzeniu pojedynczej warstwy (tzw. monolayer) na dnie naczynia hodowlanego, komórki pasażowano z użyciem 0,25% roztworu trypsyny w EDTA.
Wpływ nowych związków na proliferację komórek nowotworowych i prawidłowych oznaczono metodą MTT. Metoda MTT została opracowana w celu określania żywotności komórek oraz badania ich proliferacji. Zasada testu opiera się na reakcji, która zachodzi w żywych, metabolicznie czynnych komórkach przy udziale mitochondrialnej dehydrogenazy bursztynianowej i polega na redukcji żółtej soli tetrazoliowej (MTT) do niebieskiego formazanu. W celu uwolnienia gromadzących się w komórkach kryształów formazanu używa się jonowego detergentu - buforu SDS-HCI o pH 7,4, który rozbija błonę komórkową i jednocześnie rozpuszcza kryształy barwnika. Intensywność barwy (gęstość optyczna) powstałego roztworu jest wprost proporcjonalna do ilości żywych komórek. Gęstość optyczną (OD) roztworu odczytuje się przy długości fali 570 nm za pomocą czytnika płytek 96-dołkowych.
W celu zbadania wpływu nowych związków na proliferację komórek linii prawidłowej oraz linii nowotworowych, zawiesinę komórek w pełnym podłożu hodowlanym doprowadzano do odpowiedniej
PL 228 684 Β1 gęstości (7 χ 104 kom./ml - BJ, 1 χ 105 kom./ml - A549, 1,5 x 105 kom./ml - HepG2, 2 χ 105 kom./ml MCF-7) tak, aby po 24-godzinnej inkubacji w 37°C otrzymać hodowlę w 70% konfluentną. Zawiesinę komórek rozlewano po 100 μΙ do dołków w płytce 96-dołkowej i po 24-godzinnej inkubacji w temp. 37°C delikatnie ściągano płyn hodowlany i dodawano do kolejnych rzędów po 100 μΙ/dołek pełnego podłoża hodowlanego z dodatkiem odpowiednich stężeń badanych związków i kontroli leku o aktywności przeciwnowotworowej - irynotekanu. Najwyższe testowane stężenie było równe 200 μg/ml, niższe stężenie przygotowano metodą podwójnych seryjnych rozcieńczeń. Roztwory robocze testowanych związków były przygotowane w DMSO, dlatego komórki były również poddane działaniu odpowiedniego stężenia DMSO - kontrola toksyczności samego rozpuszczalnika. Komórki, stanowiące kontrolę negatywną toksyczności, były inkubowane wyłącznie w pełnym podłożu hodowlanym. Po 48-godzinnej inkubacji w atmosferze 5% CO2 i temp. 37°C oznaczano wpływ nowych związków na proliferację komórek metodą MTT, dodając do dołków po 25 μΙ roztworu MTT w PBS o stężeniu 5 mg/ml. Po 3 godzinach inkubacji w temp. 37°C, do dołków dodawano po 100 μΙ buforu SDS-HCI i pozostawiano płytki na noc w inkubatorze. Następnego dnia dokonywano pomiaru gęstości optycznej niebiesko zabarwionego roztworu przy długości fali 570 nm za pomocą automatycznego czytnika do mikropłytek.
Za pomocą programu statystycznego GraphPad Prism 5.0 wyznaczono wartość IC50 dla badanych związków (stężenie związku, które hamuje proliferację komórek o 50%). Obliczono również tzw. indeks bezpieczeństwa nowych związków (SI) korzystając ze wzoru:
SI = IC50 linia prawidłowa (BJ) / IC50 linia nowotworowa
Im wyższe wartości SI (SI > 1), tym bezpieczniejszy (mniej toksyczny dla prawidłowych komórek) związek, natomiast im niższe wartości SI (SI < 1), tym związek bardziej toksyczny.
Wyniki
Wyniki w postaci IC50 (stężenia hamującego proliferację komórek o 50%) wyznaczonego w stosunku do poszczególnych nowotworowych linii komórkowych zebrano w tabeli 1.
Tabela 1
Aktywność przeciwnowotworową nowych pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu oraz Irynotekanu - użytego jako substancja wzorcowa
| \ Linie kom. | A549 | HepG2 | MCF-7 | SJ | |||
| IC50 [pg/ml] + SEM | SI [ICsoBJ/ICso] | IC50 [pg/ml] + SEM | SI [IC50BJ/IC50] | IC50 [pg/mi] + SEM | SI [ICsoBJ/ICso] | IC5o[pg/ml] ± SEM | |
| związek \. | |||||||
| 1 | χ | 117,2 +1,23 | 1,39 | 163,3 + 1,34 | |||
| Z | 48,39 ± 1,02 | 0,55 | 124 + 1,63 | 0,25 | 31,42 ±1,08 | ||
| 3 | 8,08 +1,05 | 1,24 | 3,86 + 1,07 | 2,60 | 1,59 ± 1,06 | 6,32 | 10,05 ± 1,18 |
| 4 | 26,96+1,02 | 0,42 | 11,35 + 1,05 | ||||
| 5 | 57,27 ± 1,19 | 1,43 | 48,33+1,07 | 1,69 | 72,02 ±1,10 | 1,13 | 81,62 ±1,11 |
| 6 | 31,31 + 1,66 | 0,8 | 15,18 ±1,25 | 1,66 | 34,18 ±1,12 | 0,74 | 25,16 ±1,52 |
| (rynotekan - kontrola | 39,69+1,20 | 0,97 | 14,79+1,24 | 2,62 | 21,08 +1,23 | 1,84 | 38,69 + 1,37 |
Objaśnienia skrótów: 1 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza OCH3, a Z oznacza pojedyncze wiązanie); 2 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza OCH3, a Z oznacza podwójne wiązanie); 3 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza 2-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza H, a Z oznacza podwójne wiązanie); 4 (gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza H, a Z oznacza podwójne wiązanie); 5 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza 3-(C6H5NHCSNHN=CH), R1 oznacza H, a Z oznacza pojedyncze wiązanie); 6 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), a R1 oznacza H, a Z oznacza pojedyncze wiązanie).
A549 - komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc
HepG2 - komórki raka wątrobowokomórkowego
MCF-7 - komórki ludzkiego gruczolakoraka piersi
PL 228 684 B1
BJ - prawidłowe ludzkie fibroblasty skóry
IC50 - stężenie hamujące proliferację komórek o 50%
SI - indeks bezpieczeństwa nowych związków
Jako związek referencyjny zastosowano Irynotekan. Jest to zarejestrowany lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów topoizomerazy I. Hamowanie topoizomerazy I przez Irynotekan powoduje powstawanie jednoniciowych uszkodzonych odcinków DNA, blokujących replikację DNA, które są odpowiedzialne za cytostatyczne działanie leku. Jest on stosowany głównie w chemioterapii raka jelita grubego, w szczególności, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Stosowany również w badaniach klinicznych w przypadkach raka płuc (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego), piersi, wątroby (wątrobowokomórkowego), jajnika, szyjki macicy, przełyku, żołądka, trzustki, nerki, międzybłoniaka oraz nowotworów złośliwych głowy i szyi.
Związek 1 opisany w przykładzie I charakteryzuje się niewielką aktywnością antyproliferacyjną wyłącznie w stosunku do komórek ludzkiego gruczolakoraka piersi MCF-7. Wartość IC50 wyznaczona dla komórek prawidłowych BJ jest znacznie większa niż wartość IC50 wyznaczona dla komórek nowotworowych MCF-7, w związku z czym związek 1 wykazuje stosunkowo wysoki indeks bezpieczeństwa (SI > 1). Niewielka zmiana w strukturze związku 1, mianowicie zmiana pojedynczego wiązania w pozycji 5 układu tiazolidyno-2,4-dionu na wiązanie podwójne (związek 2), powoduje poszerzenie spektrum aktywności dodatkowo w stosunku do komórek raka wątrobowokomórkowego (HepG2). Związek 4 opisany w przykładzie II będący analogiem pochodnej 2, w której jest brak grupy metoksylowej w układzie 4-formylofenylu, wykazuje aktywność antyproliferacyjną wyłącznie w stosunku do komórek raka wątrobowokomórkowego (HepG2) i nie wykazuje tej aktywności w stosunku do pozostałych badanych nowotworowych linii komórkowych. Związek 3, charakteryzujący się zmianą konfiguracji w układzie formylofenylu z 4-formylofenylu na 2-formylofenyl wykazuje silną aktywność antyproliferacyjną w stosunku do wszystkich badanych linii komórkowych i wysoki indeks bezpieczeństwa (SI > 1). Związek 3 wykazuje najwyższą aktywność antyproliferacyjną w stosunku do komórek ludzkiego gruczolakoraka piersi MCF-7. Wyznaczona z użyciem komórek MCF-7 wartość IC50 jest 13-krotnie mniejsza dla związku 3 niż dla Irynotekanu i wynosi 1,59 μg/ml, natomiast indeks bezpieczeństwa (SI) jest 3,4 razy wyższy niż dla substancji referencyjnej. Ponadto związek 3 wykazuje również bardzo niskie wartości IC50 (najniższe spośród badanych związków, jak i substancji referencyjnej) w stosunku do komórek ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc A549 (IC50=8,08 μg/ml) i komórek raka wątrobowokomórkowego HepG2 (IC50=3,86 μg/ml).
Pochodne 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 3-formylofenylu z układem 4- fenylo-3-tiosemikarbazydowym (związek 5 opisany w przykładzie III) i 4-(4-metylofenylo)-3-tiosemikarbazydowym (związek 6), podobnie jak związek 3, wykazują aktywność antyproliferacyjną w stosunku do wszystkich badanych nowotworowych linii komórkowych. Spośród tej grupy związków, pochodna 6 jest zdecydowanie bardziej aktywna od pochodnej 5, a najniższą wartość IC50 (15,18 μg/mL) oraz SI > 1 wykazuje w stosunku do komórek raka wątrobowokomórkowego (HepG2).
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza 4-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), 3-(C6H5NHCSNHN=CH), 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), 2-(3-CIC6H4-CONHN=CH), R1 oznacza H i OCH3, a Z oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie oraz 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-formylofenylu o wzorze 2.
- 2. Sposób otrzymywania pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1, gdzie R oznacza 4-(3-CIC6H4-CONHN=CH), 3-(C6H5NHCSNHN=CH), 3-(4-CH3-C6H5NHCSNHN=CH), 2-(3-CI-C6H4-CONHN=CH), R1 oznacza H i OCH3, a Z oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, znamienny tym, że najpierw otrzymuje się związek o wzorze 2, gdzie R oznacza 3-CHO-C6H4 poprzez reakcję chlorku 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)acetylu z 3-hydroksybenzaldehydem w środowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecności bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1, następnie związek o wzorze 2, gdzie R oznacza 2-CHO-C6H4, 3-CHO-C6H4, 4-CHO-C6H4 i 4-CHO-2-OCH3-C6H4 poddaje się reakcji z hydrazydem kwasu 3-chlorobenzoesowego o wzorze 3 lub związkiem o wzorze 4, gdzie R oznacza H lub CH3, przy czym reakcjiPL 228 684 Β1 ze wzorem 4 poddaje się tylko 2-(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 3-formylofenylu o wzorze 2, a reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymane związki krystalizuje się z butanolu lub lodowatego kwasu octowego.
- 4. Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1 do zastosowania jako lek w leczeniu nowotworowym.
- 5. Pochodne według zastrz. 4 do zastosowania w leczeniu nowotworów raka piersi, wątroby i płuc.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z co najmniej 1 nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodne tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL415129A PL228684B1 (pl) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL415129A PL228684B1 (pl) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL415129A1 PL415129A1 (pl) | 2017-06-05 |
| PL228684B1 true PL228684B1 (pl) | 2018-04-30 |
Family
ID=58793885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL415129A PL228684B1 (pl) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL228684B1 (pl) |
-
2015
- 2015-12-04 PL PL415129A patent/PL228684B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL415129A1 (pl) | 2017-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12559495B2 (en) | Purine diones as Wnt pathway modulators | |
| KR100736012B1 (ko) | 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도 | |
| EP2794596B1 (en) | Substituted benzylpyrazoles | |
| JP6240078B2 (ja) | 肝細胞癌を含む癌の阻害剤、および肝炎ウイルス複製の阻害剤としての置換アミノチアゾール | |
| EP2922857B1 (en) | Thioether derivatives as protein kinase inhibitors | |
| JP7050093B2 (ja) | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 | |
| WO1997002244A1 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives and drugs containing the same | |
| TWI771303B (zh) | 化合物及其於降低尿酸位準之用途(一) | |
| CA2761009A1 (en) | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor | |
| WO2005004818A2 (en) | Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents | |
| CZ20023693A3 (cs) | Piperazindionové sloučeniny, příprava a protinádorové využití | |
| CN103664932B (zh) | 一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物及其制备方法和对癌细胞微管蛋白聚合的抑制作用 | |
| CN101289444B (zh) | 一种嘧啶衍生物及其医药用途 | |
| WO2007037543A1 (ja) | ビアリールアミド誘導体 | |
| WO2013033862A1 (zh) | 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 | |
| Hranjec et al. | Synthesis and antitumor evaluation of some new substituted amidino-benzimidazolyl-furyl-phenyl-acrylates and naphtho [2, 1-b] furan-carboxylates | |
| CN108774218B (zh) | 1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
| PL228684B1 (pl) | Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| CN105130960B (zh) | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 | |
| CN103003270B (zh) | 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物 | |
| JP2013505922A (ja) | 新規アミノ酸誘導体、その製造法、及びｍｅｔファミリーによる発癌性シグナルの阻害剤としてのその治療的使用 | |
| CN108456165B (zh) | 磺酰脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110759900A (zh) | 噻吩类化合物的制备方法和用途 | |
| TWI883217B (zh) | 作為酪蛋白激酶1δ及/或類活化素受體激酶5之抑制劑之雜環化合物 |