PL221154B1 - Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierający - Google Patents
Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierającyInfo
- Publication number
- PL221154B1 PL221154B1 PL398731A PL39873112A PL221154B1 PL 221154 B1 PL221154 B1 PL 221154B1 PL 398731 A PL398731 A PL 398731A PL 39873112 A PL39873112 A PL 39873112A PL 221154 B1 PL221154 B1 PL 221154B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- halogen
- acetylamino
- tetrahydroacridin
- Prior art date
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- -1 3- [2- (acetylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl [10- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino) decyl] carbamate Chemical class 0.000 claims description 21
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002974 melatonin derivative Substances 0.000 claims description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 5
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 5
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QPAARLKPLQNQBS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C=C3C(N)CCCC3=NC2=C1 QPAARLKPLQNQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MHWCDVGCQXQJDP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-hydroxy-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical class COC1=CC=C2N(O)C=C(CCNC(C)=O)C2=C1 MHWCDVGCQXQJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję aktywną inhibitor cholinoesteraz. Nowe związki, w których układ melatoniny i układ tetrahydroakrydyny połączone są wiązaniem karbaminianowym, mogą znaleźć zastosowanie w łagodzeniu i/lub leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera.
Tło wynalazku
W zgłoszeniu patentowym P.395113, korzystającym z pierwszeństwa z dnia 3 czerwca 2011 roku, opisane zostały nowe związki o strukturze hybrydowej stanowiące pochodne melatoniny lub produktów jej utleniania połączone poprzez wiązanie karbaminianowe od strony tlenu układu fenolowego z układem akrydyny. Związki te charakteryzują się zdecydowanie wyższą aktywnością biologiczną w kierunku hamowania cholinoesteraz od wcześniej znanych pochodnych zawierających układ melatoniny lub produktów utleniania melatoniny oraz układy melatoniny i tetrahydroakrydyny połączone linkerem zawierającym wiązanie amidowe.
Obecnie zsyntetyzowano nowe związki o podobnej strukturze i stwierdzono, że wykazują one wysoką aktywność hamowania cholinoesteraz, podobnie jak związki opisane w zgłoszeniu P.395113.
Ujawnienie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej przedstawione wzorem ogólnym (I)
w którym
A oznacza grupę C9-C14-alkilową,
R1, R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; a
X oznacza grupę o wzorze (A):
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze (I) wykazują aktywność w kierunku hamowania cholinoesteraz, a dodatkowo posiadają właściwości antyoksydacyjne i zapobiegają agregacji Ap i (β-amyloidu), mogą zatem stanowić potencjalne leki o działaniu neuroochronnym.
W związku z powyższym , wynalazek obejmuje również zastosowanie związków o wzorze ogól12 nym (I), w którym X, A, R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak otępienie starcze, otępienie mózgowo-naczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie koncentracji uwagi i/lub neurodegeneratywna choroba otępienna z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) lub choroby prionowe, jak choroba Creutzfeldta-Jakoba lub choroba Gertsmanna-Strausslera-Scheinkera.
PL 221 154 B1
Jakkolwiek można rozważać podawanie choremu związków o wzorze ogólnym (I) per se, to generalnie będą one stosowane w postaci preparatu farmaceutycznego, odpowiednią dla danego przypadku drogą podawania.
Kolejny aspekt wynalazku stanowi zatem preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję 12 aktywną związek o wzorze ogólnym (I), w którym X, A, R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości. Jeszcze w innym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, przedstawionych wzorem ogólnym (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli;
w którym X, A, R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, lub jego preparatu lub jego jednostkowej postaci dawkowania do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Wynalazek obejmuje też sposób otrzymywania inhibitorów cholinoesteraz przedstawionych wzorem ogólnym (I),
w którym
A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C9-C14-alkilową,
R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; a
X oznacza grupę o wzorze (A):
polegający na tym, że aminową pochodną 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny o wzorze (III),
w którym A, R1 i R2 mają znaczenie jak we wzorze (I), poddaje się reakcji N-acylowania aktywnym estrem pochodnej melatoniny, korzystnie estrem p-nitrobenzoesowym o wzorze (II),
w którym X ma takie samo znaczenie jak dla wzoru (I).
PL 221 154 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający wskazaną liczbę atomów węgla.
Pod określeniem „fluorowiec” rozumie się pierwiastki chemiczne 17 (dawniej VIIA lub VII głównej) grupy układu okresowego - fluor, chlor, brom i jod.
Określenie „grupa C1-C3-alkoksylowa” oznacza grupę alkilową obejmującą 1 do 3 atomów węgla, przyłączoną do układu tetrahydroakrydyny poprzez atom tlenu.
Jedną z korzystnych farmakologicznie grup związków według wynalazku stanowią pochodne o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C9-C12-alkilową, a R1 i R2 jednocześnie stanowią atomy wodoru.
Inną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią pochodne o wzorze (I), w którym X 1 oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C9-C14-alkilową, R1 oznacza atom fluorowca podsta2 wiony w pozycji 6 albo 7 pierścienia 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.
W korzystnej odmianie, inhibitory acetylocholinoesteraz są przedstawione wzorem (I), w którym 1
X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C9-C12-alkilową, R1 oznacza atom chloru podstawio2 ny w pozycji 6 albo 7 pierścienia 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej:
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo[10-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)decylowy],
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo[12-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino]dodecylowy],
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{10-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]decylowy},
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{12-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]dodecylowy},
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{10-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]decylowy},
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etyIo]-1H-indol-5-ilo{12-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]dodecylowy}.
Związki przedstawione wzorem (1), w którym X stanowi grupę o wzorze (A), można otrzymać w reakcji N-acylowania aminowej pochodnej tetrahydroakrydyny o wzorze (III) aktywnym estrem pochodnej melatoniny, korzystnie estrem p-nitrobenzoesowym o wzorze (II), w którym X ma takie samo znaczenie jak dla wzoru (I), zgodnie z poniższym schematem 1.
Związki wyjściowe do syntezy związków o wzorze (I) można wytwarzać metodami znanymi specjalistom z tej dziedziny, opisanymi w literaturze dla tego typu pochodnych.
Związki wyjściowe - pochodne tetrahydroakrydyny o wzorze (III) można otrzymać metodami opisanymi w publikacjach Recanatini M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2007-2018 i Carlier, P.R. et al. J. Med, Chem. 1999, 42, 4225-4231, zgodnie z poniższym schematem 2. W pierwszym etapie wybrany 2-aminobenzonitryl kondensuje się z cykloheksanonem w obecności ZnCl2, a następnie otrzymaną pochodną 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny poddaje reakcji z diaminą o wzorze H2N-A-NH2, w którym A oznacza grupę C9-C14-alkilową.
PL 221 154 B1
Aktywne estry o wzorze (II), w którym X oznacza grupę o wzorze:
można otrzymać na przykład w reakcji estru p-nitrofenylowego kwasu chloromrówkowego z hydroksylową pochodną o wzorze (IV) stanowiącą prekursor odpowiednio związku (IIA) lub (IIB), w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina w rozpuszczalniku aprotonowym, np. tetrahydrofuranie, zgodnie ze schematem 3.
Schemat 3
Związki wyjściowe o wzorze (II) otrzymuje się w wyniku estryfikacji kwasu 4-nitrofenylomrówkowego hydroksy-pochodnymi melatoniny o wzorze (IVA):
Związek (IVA), N-acetyloserotoninę, otrzymać można przez selektywne N-acetylowanie serotoniny.
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci racemicznej, jako pojedyncze izomery optyczne lub ich mieszaniny. Wszystkie izomery i mieszaniny racemiczne takich związków są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Pojedyncze izomery optyczne lub enancjomery mogą być otrzymane metodami dobrze znanymi w sztuce, takimi jak chiralna wysokosprawna chromatografia cieczowa HPLC, rozdział enzymatyczny i z pomocnikiem chiralnym, lub mogą być syntetyzowane w sposób stereoselektywny.
PL 221 154 B1
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Pod określeniem „farmaceutycznie dopuszczalne sole rozumie się sole pochodzące od kwasów nieorganicznych i organicznych, dopuszczonych do stosowania u ludzi. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, adypinowy, askorbinowy, salicylowy, bursztynowy, winowy, octowy, cytrynowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy, benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, mogą być przydatne jako związki pośrednie w procesie otrzymywania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Szczególnie korzystne sole związków o wzorze (I) stanowią chlorowodorki.
Jak powiedziano powyżej, związki o wzorze (I) mogą byś stosowane, same lub w połączeniu z innymi substancjami farmakologicznie aktywnymi, w ilości terapeutycznie skutecznej, w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak otępienie starcze, otępienie mózgowonaczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie koncentracji uwagi i/lub neurodegeneratywna choroba otępienna z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) lub choroby prionowe, jak choroba Creutzfeldta-Jakoba lub choroba Gertsmanna-Strausslera-Scheinkera, u chorych, u których została zdiagnozowana choroba.
Określenie „leczenie” obejmuje zahamowanie stanu, zaburzenia lub schorzenia, czyli powstrzymanie, zredukowanie lub opóźnienie rozwinięcia się choroby lub jej nawrotu lub jej przynajmniej jednego objawu klinicznego, albo zniesienie choroby, tj. spowodowanie cofnięcia się stanu, zaburzenia lub schorzenia bądź przynajmniej jednego z jej objawów klinicznych.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku, która, podana osobnikowi w celu leczenia stanu, zaburzenia lub schorzenia, jest wystarczająca, aby wpływać na to leczenie, „Terapeutycznie skuteczna ilość” będzie różna, w zależności od konkretnego wybranego związku, a także od drogi podawania, choroby i stopnia jej zaawansowania, oraz wieku, wagi, stanu fizycznego i wrażliwości osobnika mającego podlegać leczeniu, i może być ustalona przez lekarza prowadzącego na podstawie jego wiedzy i przeprowadzonych badań klinicznych.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku o wzorze (I) może być podawana w postaci dawki pojedynczej lub jako dawki podzielone podawane w odpowiednich odstępach, na przykład jako dwie, trzy, cztery lub większa ilość dawek dziennie. Jeśli związki są podawane w postaci o przedłużonym uwalnianiu lub jako depot, mogą być stosowane rzadziej niż raz dziennie.
Preparat farmaceutyczny, oprócz substancji aktywnej, może zawierać znane dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, odpowiednie dla danej postaci farmaceutycznej, nie wywierające własnego działania farmakologicznego i nie wchodzące w niepożądane reakcje z substancją aktywną.
Preparat farmaceutyczny może być odpowiedni do podawania drogą doustną, doodbytniczo, do nosa, miejscowo (w tym podpoliczkowo i podjęzykowo), przezskórnie lub pozajelitowo (w tym domięśniowo, podskórnie i dożylnie) lub drogą wziewną. Dobór i ilość nośników i substancji pomocniczych zależna jest od postaci i drogi podawania środka. W celu wytworzenia odpowiedniej postaci leku wykorzystuje się techniki dobrze znane specjalistom, obejmujące połączenie składnika aktywnego z ciekłymi lub stałymi nośnikami i ewentualnie pozostałymi substancjami pomocniczymi.
Badania biologiczne
Aktywność biologiczną związków o wzorze ogólnym (I) w kierunku inhibicji cholinoesteraz oznaczano metodą ElImana (Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Anders, B.; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95).
Jest to metoda pomiaru aktywności inhibitorów cholinoesteraz opierająca się na fakcie, że acetylo/butyrylocholinoesteraza łączy się z inhibitorem, który uniemożliwia hydrolizę acetylo/butyrylocholiny. Inhibitor powoduje spadek aktywności enzymu w różnym stopniu (IC50) w zależności od stężenia AChEI/BChEl. Niezwiązany z inhibitorem enzym jest zdolny do hydrolizy tioacetylo/tiobutyrylocholiny. Ilość zhydrolizowanej ASCh/BSCh oznacza się pośrednio poprzez badanie produktu reakcji z DTNB (kwasem 5,5-ditio-bis-2-nitrobenzoesowym). Metoda ta sprowadza się zatem do spektrofotometrycznego pomiaru ilości produktu reakcji tiocholiny z DTNB. Wartość IC50 odpowiada stężeniu inhibitora, dla którego następuje 50% spadek aktywności enzymu.
Enzymy pozyskiwane są z ludzkiej krwi: AChE z błony erytrocytów, a BChE z osocza. Substancję odniesienia stanowi bufor fosforanowy o pH 8 (brak inhibicji; aktywność enzymu -100%).
PL 221 154 B1
Wyniki oznaczeń zebrano w Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Związek nr (przykład) | IC50 AChE [nM] | IC50 BChE [nM] | Selektywność IC50(AChE)/IC50(BChE) |
| 14 (przykł. 1) | 1,18 ± 0,12 | 0,28 ± 0,04 | 4,2 |
| 15 (przykł. 2) | 3,8 ± 0,16 | 0,24 ± 0,08 | 15,8 |
| 16 (przykł. 3) | 1,43 ± 0,02 | 1,64 ± 0,14 | 0,9 |
| 17 (przykł. 4) | 7,00 ± 0,72 | 0,78 ± 0,16 | 9 |
| 18 (przykł. 5) | 8,10 ± 0,70 | 1,20 ± 0,16 | 6,7 |
| 19 (przykł. 6) | 25,60 ± 1,30 | 1,31 ± 0,04 | 19,5 |
Powyższe wyniki wskazują, że nowe związki o wzorze (I), w których układ melatoniny lub produktów jej utleniania i układ tetrahydroakrydyny połączone są poprzez linker alkilokarbaminianowy, wykazują wysoką aktywność w kierunku hamowania cholinoesteraz i mogą znaleźć zastosowanie jako potencjalne leki do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo[10-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)decylowy] [związek 14]
A. Ester 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo-4-nitrofenylowy kwasu węglowego
Do N-acetyloserotoniny (0,9 g, 4 mmol) dodano 0,92 ml (8 mmol) N-metylomorfoliny, a następnie ester p-nitrofenylowy kwasu chloromrówkowego (1,61g, 8 mmol) rozpuszczony w THF. Reakcję prowadzono przez 0,5 h, w atmosferze argonu. Rozpuszczalnik odparowano. Oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, metanol/chlorek metylenu). Otrzymano 0,92 g (wyd. 60%) krystalicznego, żółtego produktu o temperaturze topnienia 153-156°C.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 9,34 (br.s, 1H, NH); 8,28 (m, 2H, Harom); 7,48 (m, 2H, Harom); 7,36 (m, 2H, Harom); 7,07 (m, 2H, Harom); 5,72 (br. s, 1H, NH); 3,55 (m, 2H, CH2); 2,92 15 (m, 2H, CH2); 1,93 (s. 3H, COCH3);
13C NMR (50 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,61; 155,66; 152,23; 145,67; 144,60; 134,73; 127,85; 125,56; 124,20; 121,99; 115,39; 113,57; 112,19; 110,46; 40,09; 25,39; 23,52;
MS EI(+)(m/z): 406 [M+Na]+;
HR MS EI(+) (m/z): obIiczone dIa C19H17N3O6Na ([M+Na]+) 406,1015; znaIezione 406,1010.
B. Pochodną takryny III (R1, R2=H, A=(CH2)10) (168 mg, 0,48 mmoI) rozpuszczono w THF, dodano 58,6 mg (0,48 mmoI) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP), a następnie 91,9 mg (0,24 mmol) aktywnego estru otrzymanego w etapie A, rozpuszczonego w THF. Reakcję prowadzono przez 1 h, w atmosferze argonu. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii koIumnowej (SiO2, eter/chIoroform/metanol). Otrzymano 99 mg (wyd. 70%) związku tytułowego w postaci oleju.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 9,05 (br. s, 1H, NHindol); 7,93 (m, 2H, Harom); 7,53 (m, 1H, Harom); 7,33 (m, 1H, Harom); 7,22 (m, 2H, Harom); 6,88 (m, 2H, Harom); 5,91 (br. s, 1H, NHCOO); 5,30 (br. s, 1H, NHCOCH3); 4,03 (br. s, 1H, NH); 3,45 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,05 (br. s, 2H); 2,79 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,69 (br. s, 2H); 1,90 (m, 7H); 1,60 (m, 4H); 1,29 (br. s, 12H).
PL 221 154 B1 13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,60; 158,42; 156,13; 151,14; 147,41; 144,43; 134,29; 128,56; 128,52; 127,75; 123,74; 123,74; 123,15; 120,25; 116,50; 115,81; 112,94; 111,81; 111,09; 49,65; 41,45; 39,97; 33,99; 31,91; 30,00; 29,54; 29,51; 29,44; 29,34; 27,02; 26,87; 25,27; 24,91; 23,41; 23,19; 22,89.
HR MS EI(+) (m/z): obIiczone dIa C36H48N5O3 ([M+H]+) 598,3757; wyznaczone 598,3773.
P r z y k ł a d 2
Karbaminian 3-[2-(acetyIoamino)etyIo]-1 H-indoI-5-iIo[12-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yIo-amino)dodecyIowy] [związek 15]
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)12 (115 mg; 0,3 mmol), otrzymano 84 mg związku tytułowego z wydajnością 89%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,88 (br. s, 1H, NHindol); 7,94 (m, 2H, Harom); 7,54 (m, 1H, Harom); 7,34 (m, 1H, Harom); 7,22 (m, 2H, Harom); 6,91 (s, 1Harom); 6,89 (dd, J1=8,6Hz, J2=2,0 Hz, 1Harom); 5,80 (br. s, 1H, NHCOO); 5,20 (t, J=5,9Hz, 1H, NHCOCH3); 3,98 (br. s, 1H, NH); 3,47 (m, 4H); 3,23 (m, 2H); 3,06 (br. s, 2H); 2,82 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,70 (br. s, 2H); 25 1.91 (m, 7H); 1,62 (m, 4H); 1,27 (br. s, 16H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,52; 158,52; 156,04; 151,11; 147,55; 144,53; 134,31; 128,68; 128,52; 127,80; 123,74; 123,66; 123,15; 120,32; 116,63; 115,88; 113,08; 111,80; 111,15; 49,71; 41,49; 39,96; 34,10; 31,96; 30,05; 29,66; 29,66; 29,66; 29,66; 29,50; 29,42; 27,08; 26,92; 25,30; 24,93; 23,47; 23,21; 22,94.
HR MS EI(+) (m/z): obIiczone dIa C38H52N5O3 ([M+H]+) 626,4070; wyznaczone 626,4079.
P r z y k ł a d 3
Karbaminian 3-[2-(acetyIoamino)etyIo]-1 H-indoI-5-iIo{10-[(7-chIoro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]decylowy} [związek 16]
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=7-CI, R2=H, A=(CH2)10 (116 mg; 0,3 mmol), otrzymano 81 mg związku tytułowego z wydajnością 85%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,66 (br. s, 1H, NHindol); 7,94 (m, 1H, Harom); 7,82 (m, 1H, Harom); 7,46 (m, 1H, Harom); 7,23 (m, , 2H, Haram); 6,92 (m, 2H, Harom); 5,74 (br. t, 1H, NHCOO); 5,17 (t, J=5,0Hz, 1H, NHCOCH3); 3,91 (br. s, 1H, NH); 3,47 (m, 4H); 3,26 (m, 2H); 3,03 (br. s, 2H); 2,84 (t, J=7,0Hz, 2H); 2,69 (br. s, 2H); 1.90 (m, 7H); 1,62 (m, 4H); 1,30 (br. s, 12H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,46; 159,02; 155,99; 150,28; 146,16; 144,59; 134,28; 130,55; 129,21; 129,16; 127,82; 123,60; 122,37; 121,09; 116,85; 116,74; 113,22; 111,77; 111,20; 49,69; 41,48; 39,97; 34,22; 31,96; 30,05; 29,59; 29,56; 29,47; 29,38; 27,04; 26,91; 25,34; 24,88; 23,52; 23,13; 22,88.
HR MS EI(+) (m/z): obIiczone dIa C36H47N5O3CI ([M+H]+) 632,3367; wyznaczone 632,3380.
P r z y k ł a d 4
Karbaminian 3-[2-(acetyIoamino)etyIo]-1 H-indoI-5-iIo{12-[(7-chIoro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yIo)amino]dodecyIowy} [związek 17]
PL 221 154 B1
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=7-Cl,
R2=H, A=(CH2)12 (138 mg; 0,33 mmol), otrzymano 88 mg związku tytułowego z wydajnością 80%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,65 (br. s, 1H, NHmO; 7,94 (d, J=2,0 1H, Harom); 7,82 (d, J=9,0Hz, 1H, Harom); 7,47 (dd, J1=9,2 Hz, J2=2,2Hz, 1H, Harom); 7,24 (m, 2H, Harom); 6,92 (m, 2H, Harom); 5,72 (br, s, 1H, NHCOO); 5,14 (br. t, J1=5,7Hz, 1H, NHCOCH3); 3,90 (br. s, 1H, NH); 3,48 (m. 4H); 3,27 (m, 2H); 3,03 (br. s, 2H); 2,85 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,69 (br. s, 2H); 1,90 (m, 4H); 1,28 (br. s, 16H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,44; 159,00; 155,96; 150,28; 146,15; 144,60; 134,28; 130,55; 129,20; 129,17; 127,83; 123,58; 122,37; 121,08; 116,82; 116,76; 113,26; 111,75; 111,21; 49,72; 41,51; 39,97; 34,22; 31,98; 30,08; 29,68; 29,63; 29,51; 29,45;28,29; 27,07; 26,96; 25,35; 24,88; 23,53; 23,13; 22,88.
HR MS EI(+) (m/z): obliczone dlaC38H51N5O3Cl([M+H]+) 660,3680; wyznaczone 660,3691.
P r z y k ł a d 5
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{10-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]dodecylowy} [związek 18]
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=6-Cl, R2=H, A=(CH2)10 (163 mg; 0,42 mmol), otrzymano 81 mg związku tytułowego z wydajnością 61%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,74 (br. s, 1H, NHindol); 7,90 (m, 2H, Harom); 7,26 (m, 2H, Harom); 7,22 (m, 1H, Harom); 6,90 (m, 2H, Harom); 5,77 (br. s, 1H, NHCOO); 5,22 (t, J=5,6Hz, 1H, NHCOCH3); 3,98 (br. s, 1H, NH); 3,47 (m, 4H); 3,26 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,82 (t, J=6,8Hz, 2H); 2,66 (br. s, 2H); 1.89 (m, 7H); 1,61 (m, 4H); 1,29 (br. s, 12H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,52; 159,74; 156,05; 151,07; 148,38; 144,56; 134,29; 134,12; 127,82; 127,68; 124,89; 124,33; 123,63; 118,58; 116,67; 115,85; 113,15; 111,78; 111,17; 49,79; 41,46; 39,96; 34,21; 31,96; 30,03; 29,56; 29,55; 29,45; 29,36; 27,02; 26,88; 25,31; 24,74; 23,49; 23,11; 22,84.
HR MS EI(+) (m/z): obliczone dla C36H46N5O3CINa ([M+Na])+ 654,3187; wyznaczone 654,3185.
P r z y k ł a d 6
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{12-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]dodecylowy} [związek 19]
PL 221 154 B1
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=6-Cl, R2=H, A=(CH2)12 (104 mg; 0,25 mmol), otrzymano 59 mg związku tytułowego z wydajnością 72%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,29 (br, s, 1H, NK^); 7,90 (m, 1H, Harom); 7,29 (m, 2H, Harom); 7,25 (m, 2H, Harom); 6,97 (m, 2H); 5,61 (br. s, 1H, NHCOO); 5,08 (br. t, J=7,2Hz, 1H, NHCOCH3); 3,96 (br. s, 1H, NH); 3,52 (m, 4H); 3,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,89 (t, J=6,6 Hz, 2H); 2,66 (br. s, 2H); 1.92 (m, 7H); 1,62 (m, 4H); 1,27 (br. s, 16H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170,45; 163,52; 158,35; 150,70; 147,42; 144,75; 134,30; 134,27; 127,86; 127,76; 124,88; 124,38; 123,53; 120,63; 118,60; 116,94; 113,51; 111,74; 111,33; 49,85; 41,49; 39,99; 34,24; 31,99; 30,09; 29,67; 29,61; 29,58; 29,50; 29,44; 29,13; 27,08; 26,94; 25,40; 24,76; 23,58; 23,15; 22,87.
HR MS EI(+) (m/z): obliczone dla C38H51N5O3Cl ([M+H]+) 660,3680; wyznaczone 660,3674.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej przedstawione wzorem ogólnym (I) w którymA oznacza grupę C9-C14-alkiIową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; aX oznacza grupę o wzorze (A):oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole,
- 2. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1, przedstawione wzorem (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C9-C12-alkilową, a R1 i R2 jednocześnie oznaczają atomy wodoru.
- 3. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1, przedstawione wzorem (I), w którym X oznacza 1 grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C9-C14-alkilową, R1 oznacza atom fluorowca podstawiony 2 w pozycji 6 albo 7 pierścienia 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.
- 4. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 3, przedstawione wzorem (I), w którym X oznacza 1 grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C9-C12-alkilową, R1 oznacza atom chloru podstawiony w pozycji 26 albo 7 pierścienia 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.
- 5. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo[10-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)decylowy],Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo[12-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino]dodecylowy],Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{10-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]decylowy},PL 221 154 B1Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{12-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]dodecylowy},Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo{10-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]decylowy},Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etyIo]-1H-indol-5-ilo{12-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]dodecylowy}.
- 6. Zastosowanie inhibitorów cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, przedstawionych wzorem ogólnym (I) w którymA oznacza grupę C9-C14-alkilową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; aX oznacza grupę o wzorze (A):oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym zaburzenia neurodegeneracyjne obejmują otępienie starcze, otępienie mózgowo-naczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie koncentracji uwagi i/lub neurodegeneratywną chorobę otępienną z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) lub choroby prionowe, jak choroba Creutzfeldta-Jakoba lub choroba Gertsmanna-Scheinkera.
- 8. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera inhibitor cholinoesteraz o strukturze hybrydowej przedstawionej wzorem ogólnym (I) w którymA oznacza grupę C9-C14-alkilową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; aX oznacza grupę o wzorze (A):PL 221 154 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 9. Sposób otrzymywania inhibitorów cholinoesteraz przedstawionych wzorem ogólnym (I), w którymA oznacza grupę C9-C14-alkiIową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; aX oznacza grupę o wzorze (A):znamienny tym, że aminową pochodną 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny o wzorze (III), w którym A, R1 i R2 mają znaczenie jak we wzorze (I), poddaje się reakcji N-acylowania aktywnym estrem pochodnej melatoniny, korzystnie estrem p-nitrobenzoesowym o wzorze (II), w którym X ma takie samo znaczenie jak dla wzoru (I).
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398731A PL221154B1 (pl) | 2012-04-04 | 2012-04-04 | Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierający |
| EP20120730282 EP2714658B1 (en) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Novel hybrid cholinesterase inhibitors |
| PCT/PL2012/000038 WO2012165981A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Novel hybrid cholinesterase inhibitors |
| PL12730282T PL2714658T3 (pl) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej |
| ES12730282.6T ES2539178T3 (es) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Nuevos inhibidores híbridos de colinesterasa |
| US14/087,744 US8841453B2 (en) | 2011-06-03 | 2013-11-22 | Hybrid cholinesterase inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398731A PL221154B1 (pl) | 2012-04-04 | 2012-04-04 | Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierający |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398731A3 PL398731A3 (pl) | 2013-10-14 |
| PL221154B1 true PL221154B1 (pl) | 2016-02-29 |
Family
ID=49304570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398731A PL221154B1 (pl) | 2011-06-03 | 2012-04-04 | Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierający |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221154B1 (pl) |
-
2012
- 2012-04-04 PL PL398731A patent/PL221154B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398731A3 (pl) | 2013-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4671123B2 (ja) | 新規三環性複素環化合物 | |
| JP3176935B2 (ja) | ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド | |
| TWI630194B (zh) | 雙環止痛化合物 | |
| CN103145705B (zh) | β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| US9073874B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthioureas and N,N′-diarylureas-androgen receptor antagonists, anticancer agent, method for preparation and use thereof | |
| HUT75878A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations | |
| JP3708957B2 (ja) | （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
| JPWO2005080334A1 (ja) | 新規ヘテロ環化合物 | |
| NO312241B1 (no) | Tetrahydrokinolinderivater som EAA-antagonister, anvendelse derav, samt fremgangsmåte for fremstilling og farmasöytisksammensetning derav | |
| WO2018089651A1 (en) | Phenyl and pyridinyl hydroxamic acids | |
| US8748422B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist | |
| CN1211974A (zh) | 喹啉－2－(1h)－酮 | |
| EP2714658B1 (en) | Novel hybrid cholinesterase inhibitors | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| WO2004002484A1 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 | |
| JP2014532629A (ja) | Ｋｃｎｑカリウムチャネル作動薬として使用できる新規な化合物、その製造方法および用途 | |
| PL221154B1 (pl) | Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierający | |
| EP3625230A1 (en) | Prodrugs for the treatment of disease | |
| US5830902A (en) | Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring | |
| CN100572365C (zh) | 用作抗癫痫药的1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉-1-酮衍生物及其可药用盐 | |
| JP5773888B2 (ja) | 癌治療に用いられるメチレンジオキシベンゾ［ｉ］フェナントリジン誘導体 | |
| CN106061951A (zh) | 苯并咪唑及其在结核病治疗中的用途 | |
| WO2023077049A1 (en) | Methods of preparing 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds | |
| KR20150111356A (ko) | 화합물 | |
| PL219106B1 (pl) | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej |