PL219106B1 - Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej - Google Patents
Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowejInfo
- Publication number
- PL219106B1 PL219106B1 PL395113A PL39511311A PL219106B1 PL 219106 B1 PL219106 B1 PL 219106B1 PL 395113 A PL395113 A PL 395113A PL 39511311 A PL39511311 A PL 39511311A PL 219106 B1 PL219106 B1 PL 219106B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- tetrahydroacridin
- indol
- carbamate
- Prior art date
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- -1 1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino Chemical group 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 10
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 9
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 8
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MDDPDCMFNCKKIW-UHFFFAOYSA-N [3-(2-acetamidoethyl)-1H-indol-5-yl] carbamate Chemical compound C1=C(OC(N)=O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MDDPDCMFNCKKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002974 melatonin derivative Substances 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HCEVPGGYVOVUOK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diacetyl-7-hydroxy-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-8b-yl) acetate Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=C(O)C=C2C2(OC(=O)C)C1N(C(C)=O)CC2 HCEVPGGYVOVUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- XTEOGDXTYCWCSJ-UHFFFAOYSA-N [3,4-diacetyl-7-(4-nitrophenoxy)carbonyloxy-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-8b-yl] acetate Chemical compound C1=C2C3(OC(=O)C)CCN(C(C)=O)C3N(C(C)=O)C2=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XTEOGDXTYCWCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBVMMONYFBGOE-UHFFFAOYSA-N [3-(2-acetamidoethyl)-1h-indol-5-yl] n-[2-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(NCCNC(=O)OC3=CC=C4NC=C(C4=C3)CCNC(=O)C)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 MBBVMMONYFBGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej. Nowe związki, w których układ melatoniny lub produktów jej utleniania i układ tetrahydroakrydyny połączone są wiązaniem karbaminianowym, mogą znaleźć zastosowanie w łagodzeniu i/lub leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera.
Tło wynalazku
Choroba Alzheimera to najczęściej występujące schorzenie otępienne u osób starszych. W ostatnich latach dwudziestego wieku na chorobę Alzheimera cierpiało około 15 milionów ludzi (Hebert L.E., Scherr P.A., Beckett L.A. et al.; J. Am. Med Assoc. 1995, 273, 1354-1359), a WHO szacuje, że jeśli obecna tendencja się utrzyma, to w 2020 roku chorych będzie dwukrotnie więcej (Dufouil C., Alperovitch A.; Rev. Prat. 2005, 55, 1869-1878). Symptomy tej choroby to zakłócenia w sferze czynności poznawczych, zwłaszcza zaś postępujący zanik pamięci.
Mimo bardzo intensywnych prac badawczych, dotychczas nie znaleziono skutecznej terapii przyczynowej, a leczenie koncentruje się na łagodzeniu objawów choroby. Najczęściej stosowana obecnie strategia terapeutyczna opiera się na założeniu, że zwiększenie ilości neuroprzekaźnika, jakim jest acetylocholina, prowadzi do lepszego wykorzystania pozostałych przy życiu neuronów, co z kolei spowalnia postęp choroby. Cel ten może zostać osiągnięty przez zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (Bartus R.T., Dean R.L., Beer B. et al.; Science 1982, 217, 408-417). W ostatnich latach okazało się, że butyrylocholinoesteraza także bierze udział w kontroli neurotransmisji. W zdrowym mózgu acetylocholinoesteraza odpowiada za 80% całkowitej aktywności cholinesterycznej, jednak u osób cierpiących na chorobę Alzheimera jej aktywność spada do około 60% początkowej wartości, gdy tymczasem rola butyrylocholinoesterazy wzrasta (Greig N.H., Utsuki T., Yu Q.S.; Curr. Med. Res. Opin. 2001, 17, 159-165). Wydaje się zatem, że znacznie lepsze efekty terapeutyczne może przynosić strategia ukierunkowana na hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy bądź też obu enzymów jednocześnie.
W mózgu chorego na chorobę Alzheimera powstają złogi β-amyloidowe (Αβ) i splątki neurofibrylame, czemu towarzyszy neurodegeneracja - postępujący proces zwyrodnienia i obumierania neuronów. W złogach β-amyloidu oraz splątkach neurofibrylarnych znajdują się znaczne ilości cholinoesteraz, a w szczególności butyrylocholinoesterazy (Guillozet A.L. Smiley J.F., Mash D.C. et al.; Ann. Neurol. 1997, 42, 909-918). Może ona brać udział w tworzeniu się blaszek i splątków oraz dodatkowo wzmagać ich toksyczność, aktywując mikroglej i hydrolizując acetylocholinę (Greig N.H., Utsuki T., Yu Q.S.; Curr. Med. Res. Opin. 2001, 77, 159-165).
Zatem hamowanie aktywności cholinoesteraz może nie tylko usprawniać funkcjonowanie uszkodzonego systemu cholinergicznego, ale także przeciwdziałać jego dalszej degeneracji.
Znane inhibitory cholinoesteraz stosowane w objawowym leczeniu choroby Alzheimera stanowią wycofana już z obrotu z powodu działań niepożądanych takryna, oraz nowsze, mniej toksyczne leki o tym samym mechanizmie działania, jak donepezil, rywastygmina i galantamina. Leki te różnią się swoistością działania; donepezil blokuje wyłącznie acetylocholinoesterazę, a nie działa na butyrylocholinoesterazę, podczas gdy np. rywastygmina działa na obydwa enzymy, tym samym wykazując większą skuteczność.
W ciągu ostatnich dziesięciu lat poszukiwania nowych inhibitorów cholinoesteraz poszerzyły się o grupę tzw. leków hybrydowych, związków łączących w swojej budowie znany lek lub jego kopię, bądź też fragmenty różnych leków. W efekcie połączenia, struktury hybrydowe wykazują często znacznie większą aktywność w porównaniu do ich prekursorów „niehybrydowych”, a nawet obserwuje się synergizm ich działania.
Z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 2004/032929 znane są związki zawierające w swej strukturze pierścień tetrahydroakrydyny, zachowujące się jak inhibitory acetylocholinoesterazy o dwucentrowej zdolności wiążącej, szczególnie użyteczne do leczenia zaburzeń poznawczych, takich jak otępienie starcze, otępienie mózgowo- naczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie niedoboru koncentracji i/lub neurodegeneratywna choroba otępienna z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, ALS lub choroby prionowe, jak choroba Creutzfeldt-Jakoba lub choroba Gertsmann-Straussler-Scheinher'a. Wśród ujawnionych związków są między innymi struktury zawierające pierścień tetrahydroakrydyny, którego
PL 219 106 B1 grupa aminowa połączona jest z pierścieniem benzenowym indanonu lub indanodionu za pośrednictwem linkera alkilowego zawierającego ewentualnie grupy aminowe lub amidowe.
Kolejny ważny czynnik sprzyjający chorobom neurodegeneracyjnym stanowi stres oksydacyjny. Stąd korzystną rolę w leczeniu może odgrywać stosowanie związków posiadających właściwości antyoksydacyjne (Floyd R.A., Hensley K., Neurobiol Aging 2002; 23; 795-807). Takim pochłaniaczem wolnych rodników o ustalonym działaniu jest wewnątrzpochodna melatonina (Reiter R.J. et al. Acta Biochim Pol 2003; 50; 1129-1146).
Koncepcję połączenia układów melatoniny (N-acetylo-5-metoksytryptaminy) i tetrahydroakrydyny wykorzystali w swych pracach Rodrigues-Franco M.I. i współpracownicy (J. Med Chem. 2006, 49, 459-462 oraz ChemMedChem 2009, 4, 828-841), opracowując „hybrydowe” związki zawierające wiązanie amidowe. Związki te, stanowiące estry 2-(1H-indol-3-ylo)etylowe kwasu 1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)alkilo]-karbaminowego, ujawnione także w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 2005/005413, wykazują aktywność w kierunku inhibicji cholinoesteraz, a dodatkowo posiadają właściwości antyoksydacyjne i zapobiegają agregacji Αβ (^-amyloidu), działają więc neuroprotekcyjnie.
W dotychczas opublikowanych pracach twórców niniejszego wynalazku (Siwicka A., Molęda Z.,
Wojtasiewicz K., Zawadzka A., Maurin J.K., Panasiewicz M., Pacuszka T., Czarnocki Z.; J. Pineal. Research. 2008, 45, 40-49 oraz Molęda Z., Wojtasiewicz K., Panasiewicz M., Czarnocki Z.; J. Pineal. Research. 2010, 49, 55-59) wykazano, że pochodne fenylo- i alkilo-karbaminianowe melatoniny oraz produktów jej utleniania tlenem singletowym wykazują aktywność w kierunku inhibicji cholinoesteraz.
Idea wykorzystania sposobu podstawienia melatoniny lub produktów jej utleniania poprzez wiązanie karbaminianowe od strony tlenu układu fenolowego doprowadziła obecnych twórców do otrzymania nowych związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku. Związki te charakteryzują się zdecydowanie lepszą aktywnością biologiczną w kierunku hamowania cholinoesteraz od dotychczas znanych pochodnych zawierających układ melatoniny lub produktów utleniania melatoniny oraz układy melatoniny i tetrahydroakrydyny połączone linkerem zawierającym wiązanie amidowe.
Ujawnienie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej przedstawione wzorem ogólnym (I)
w którym
A oznacza grupę C2-C8-alkilową,
R1, R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; a
X oznacza grupę o wzorze (A) lub (B):
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 219 106 B1
Związki o wzorze (I) wykazują aktywność w kierunku hamowania cholinoesteraz, a dodatkowo posiadają właściwości antyoksydacyjne i zapobiegają agregacji Αβ (β-amyloidu), mogą zatem stanowić potencjalne leki o działaniu neurochronnym.
W związku z powyższym, wynalazek obejmuje również zastosowanie związków o wzorze ogól12 nym (I), w którym X, A, R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak otępienie starcze, otępienie mózgowo-naczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie niedoboru koncentracji i/lub neurodegeneratywna choroba otępienna z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, ALS lub choroby prionowe, jak choroba Creutzfeldt-Jakoba lub choroba Gertsmann-Straussler-Scheinher'a.
Jakkolwiek można rozważać podawanie choremu związków o wzorze ogólnym (I) per se, to generalnie będą one stosowane w postaci preparatu farmaceutycznego, odpowiednią dla danego przypadku drogą podawania.
Kolejny aspekt wynalazku stanowi zatem preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję 12 aktywną związek o wzorze ogólnym (I), w którym X, A, R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Jeszcze inny aspekt wynalazku stanowi sposób leczenia chorego obejmujący podawanie osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze ogólnym (I), w którym X, A, R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, Iub jego preparatu Iub jego jednostkowej postaci dawkowania.
Wynalazek obejmuje też sposób otrzymywania inhibitorów cholinoesteraz przedstawionych wzorem ogólnym (I),
w którym
A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C8-alkilową,
R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; a
polegający na tym, że aminową pochodną 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny o wzorze (III),
PL 219 106 B1
w którym A, R1 i R2 mają znaczenie jak we wzorze (I), poddaje się reakcji N-acylowania aktywnym estrem pochodnej melatoniny lub produktu jej utleniania, korzystnie estrem p-nitrobenzoesowym o wzorze (II),
w którym X ma takie samo znaczenie jak dla wzoru (I).
Estry p-nitrobenzoesowe o wzorze (II), w którym X oznacza grupę o wzorze (A) lub (B), są związkami nowymi i są również objęte niniejszym wynalazkiem.
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowane w niniejszym opisie określenie „grupa C2-C8-alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 2 do 8 atomów węgla.
Pod określeniem „fluorowiec” rozumie się pierwiastki chemiczne 17 (dawn. VIIA lub VII głównej) grupy układu okresowego - fluor, chlor, brom i jod.
Określenie „grupa C1-C3-alkilowa” oznacza grupę alkilową obejmującą 1 do 3 atomów węgla. Określenie „grupa C1-C3-alkoksylowa” oznacza grupę alkilową obejmującą 1 do 3 atomów węgla, przyłączoną do układu tetrahydroakrydyny poprzez atom tlenu.
Jedną z korzystnych farmakologicznie grup związków według wynalazku stanowią pochodne 12 o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, a R1 i R2 jednocześnie stanowią atomy wodoru, czyli związki które można opisać poniższym wzorem (IA)
Inną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią pochodne o wzorze (lA), w którym 1
X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, R1 oznacza atom fluorowca podsta2 wiony w pozycji 6 pierścienia 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.
Jeszcze bardziej korzystną grupę związków według wynalazku stanowią pochodne o wzorze 1 (lA), w którym X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, R1 oznacza atom chlo2 ru podstawiony w pozycji 6 pierścienia tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.
Kolejną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią pochodne o wzorze (I), w któ12 rym X oznacza grupę o wzorze (B), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, a R1 i R2 jednocześnie stanowią atomy wodoru, czyli związki które można opisać poniższym wzorem (IB)
PL 219 106 B1
Szczególnie korzystne związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej:
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etyIo]-1H-indol-5-ylo[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylowy],
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)etylowy],
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksyIowy],
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{7-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]heptylowy},
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]etylowy},
Octan 1,8-diacetylo-5-({[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b]indol-3a(1H)-ylowy,
Octan 1,8-diacetylo-5-({[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b]indol-3a(1H)-ylowy.
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)propylowy]
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)butylowy]
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylowy]
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[8-(1,2,3,4-tetrahydroakiydyn-9-yloamino)oktylowy]
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{7-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]heptylowy}
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{2-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]etylowy}
Związki przedstawione wzorem (I), w którym X stanowi grupę o wzorze (A) lub (B), można otrzymać w reakcji N-acylowania aminowej pochodnej tetrahydroakrydyny o wzorze (III) aktywnym estrem pochodnej melatoniny lub produktu jej utleniania, korzystnie estrem p-nitrobenzoesowym o wzorze (II), w którym X ma takie samo znaczenie jak dla wzoru (I), zgodnie z poniższym schematem 1.
PL 219 106 B1
Związki wyjściowe do syntezy związków o wzorze (I) można wytwarzać metodami znanymi specjalistom z tej dziedziny, opisanymi w literaturze dla tego typu pochodnych.
Związki wyjściowe - pochodne tetrahydroakrydyny o wzorze (III) można otrzymać metodami opisanymi w publikacjach Recanatini M. et al. J Med. Chem. 2000, 43, 2007-2018 i Carlier, P. R. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 4225-4231, zgodnie z poniższym schematem 2. W pierwszym etapie wybrany 2-aminobenzonitryl kondensuje się z cykloheksanonem w obecności ZnCl2, a następnie otrzymaną pochodną 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny poddaje reakcji z diaminą o wzorze H2N-A-NH2, w którym A oznacza grupę C2-C8-alkilową.
Aktywne estry o wzorze (II), w którym X oznacza grupę o wzorze:
można otrzymać na przykład w reakcji estru p-nitrofenylowego kwasu chlorowęglowego z hydroksylową pochodną o wzorze (IV) stanowiącą prekursor odpowiednio związku (IIA) lub (IIB), w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina w rozpuszczalniku aprotonowym, np. tetrahydrofuranie, zgodnie ze schematem 3.
Związki wyjściowe o wzorze (II) otrzymuje się w wyniku estryfikacji kwasu 4-nitrofenylowęglowego hydroksy-pochodnymi melatoniny lub produktu jej utleniania o wzorach (IVA) i (IVB), odpowiednio:
PL 219 106 B1
Hydroksy-pochodne melatoniny o wzorach (IVA) i (IVB) można wytwarzać zgodnie z procedurą opisaną w publikacjach J. Pineal. Research. 2008, 45, 40-49 oraz J. Pineal. Research. 2010, 49, 55-59. Związek (IVA), N-acetyloserotoninę, otrzymać można przez selektywne N-acetylowanie serotoniny. Pochodne stanowiące produkty utleniania melatoniny o wzorach (IVB) wytwarza się w wyniku indukowanej tlenem singletowym cyklizacji pochodnej (IVA), po uprzednim zabezpieczeniu funkcji hydroksylowej za pomocą grupy tert-butylodimetylosililowej (TBDMS). Reakcję cyklizacji korzystnie prowadzi się w metanolu z dodatkiem pirydyny w temperaturze -78°C w obecności tetrafenyloporfiryny - katalizatora procesu utleniania, a następnie acetyluje się produkt utleniania we wrzącym bezwodniku octowym w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, po czym usuwa się grupy zabezpieczające za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie.
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci racemicznej, jako pojedyncze izomery optyczne lub ich mieszaniny. Wszystkie izomery i mieszaniny racemiczne takich związków są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Pojedyncze izomery optyczne lub enancjomery mogą być otrzymane metodami dobrze znanymi w sztuce, takimi jak chiralna wysokosprawna chromatografia cieczowa HPLC, rozdział enzymatyczny i z pomocnikiem chiralnym, lub mogą być syntetyzowane w sposób stereoselektywny.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Pod określeniem „farmaceutycznie dopuszczalne sole” rozumie się sole pochodzące od kwasów nieorganicznych i organicznych, dopuszczonych do stosowania u ludzi. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, adypinowy, askorbinowy, salicylowy, bursztynowy, winowy, octowy, cytrynowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy, benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, mogą być przydatne jako związki pośrednie w procesie otrzymywania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Szczególnie korzystne sole związków o wzorze (I) stanowią chlorowodorki.
Jak powiedziano powyżej, związki o wzorze (I) mogą byś stosowane, same lub w połączeniu z innymi substancjami farmakologicznie aktywnymi, w ilości terapeutycznie skutecznej, w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak otępienie starcze, otępienie mózgowo-naczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie niedoboru koncentracji i/lub neurodegeneratywna choroba otępienna z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, ALS lub choroby prionowe, jak choroba Creutzfeldt-Jakoba lub choroba Gertsmann-Straussler-Scheinher'a, u chorych, u których została zdiagnozowana choroba.
Określenie „leczenie” obejmuje zahamowanie stanu, zaburzenia lub schorzenia, czyli powstrzymanie, zredukowanie lub opóźnienie rozwinięcia się choroby lub jej nawrotu lub jej przynajmniej jednego objawu klinicznego, albo zniesienie choroby, tj. spowodowanie cofnięcia się stanu, zaburzenia lub schorzenia bądź przynajmniej jednego z jej objawów klinicznych.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku, która, podana osobnikowi w celu leczenia stanu, zaburzenia lub schorzenia, jest wystarczająca, aby wpływać na to leczenie. „Terapeutycznie skuteczna ilość” będzie różna, w zależności od konkretnego wybranego związku, a także od drogi podawania, choroby i stopnia jej zaawansowania, oraz wieku, wagi, stanu fizycznego i wrażliwości osobnika mającego podlegać leczeniu, i może być ustalona przez lekarza prowadzącego na podstawie jego wiedzy i przeprowadzonych badań klinicznych.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku o wzorze (I) może być podawana w postaci dawki pojedynczej lub jako dawki podzielone podawane w odpowiednich odstępach, na przykład jako dwie,
PL 219 106 B1 trzy, cztery lub większa ilość dawek dziennie. Jeśli związki są podawane w postaci o przedłużonym uwalnianiu Iub jako depot, mogą być stosowane rzadziej niż raz dziennie.
Preparat farmaceutyczny, oprócz substancji aktywnej, może zawierać znane dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, odpowiednie dla danej postaci farmaceutycznej, nie wywierające własnego działania farmakologicznego i nie wchodzące w niepożądane reakcje z substancją aktywną.
Preparat farmaceutyczny może być odpowiedni do podawania drogą doustną, doodbytniczo, do nosa, miejscowo (w tym podpoliczkowo i podjęzykowo), przezskórnie lub pozajelitowo (w tym domięśniowo, podskórnie i dożylnie) lub drogą wziewną. Dobór i ilość nośników i substancji pomocniczych zależna jest od postaci i drogi podawania środka. W celu wytworzenia odpowiedniej postaci leku wykorzystuje się techniki dobrze znane specjalistom, obejmujące połączenie składnika aktywnego z ciekłymi lub stałymi nośnikami i ewentualnie pozostałymi substancjami pomocniczymi.
Preparat farmaceutyczny w postaci odpowiedniej do podawania doustnego może być sporządzany w postaci stałej jak tabletki, kapsułki, kapsułki skrobiowe, tabletki powlekane lub tabletki dojelitowe, a także w postaci proszku lub granulek; lub w postaci ciekłej. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać tradycyjne substancje pomocnicze, takie jak substancje wiążące, wypełniacze, substancje zwilżające, rozsadzające lub zwilżające. Ciekłe preparaty doustne mogą być w postaci na przykład zawiesin wodnych lub olejowych, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, lub mogą występować jako suchy proszek do odtwarzania wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Preparaty ciekłe mogą zawierać tradycyjne dodatki, takie jak środki dyspergujące, środki emulgujące, nośniki niewodne (które mogą obejmować oleje jadalne) lub środki konserwujące.
W przypadku kapsułek substancję czynną łączy się z nośnikiem i otrzymaną kompozycją napełnia się żelatynowe kapsułki. Kapsułki mogą mieć postać kapsułek żelatynowych miękkich lub twardych, różniących się składem masy żelatynowej do ich wytwarzania. W skład masy żelatynowej w przypadku kapsułek miękkich wchodzą plastyfikatory, takie jak glicerol, sorbitol; środki konserwujące, takie jak kwas benzoesowy i jego sole lub hydroksybenzoesany alkilowe; środki barwiące i smakowe. Wypełnienie kapsułek ma postać roztworu olejowego, zawiesiny lub emulsji. Odpowiednie nośniki obejmują na przykład olej rycynowy, olej kokosowy, olej z oliwek, olej palmowy, olej kukurydziany, olej arachidowy, syntetyczne i naturalne trój glicerydy kwasów tłuszczowych, nienasycone kwasy tłuszczowe średniołańcuchowe, modyfikowane kwasy tłuszczowe długołańcuchowe, estry glikoli, polietylenoglikole i inne. Odpowiednie substancje pomocnicze stanowią substancje powierzchniowo czyrme, na przykład lecytyna, mono- i diglicerydy, estry kwasów tłuszczowych polioksyetylenosorbitanu.
Preparat farmaceutyczny w postaci odpowiedniej do podawania drogą pozajelitową (w tym domięśniowo, podskórnie i dożylnie) może mieć postać zawiesiny gotowej do podania, postać liofilizatu do odtwarzania ex tempore bądź też koncentratu do sporządzania wlewów dożylnych. Preparaty takie mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania w ampułkach, wstępnie napełnianych strzykawkach, wlewach o małej objętości lub wielodawkowych pojemnikach z dodatkiem substancji konserwującej i mogą zawierać nośniki, środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Nośniki odpowiednie do podawania preparatu farmaceutycznego drogą dożylną obejmują na przykład wyjałowione roztwory wodne, takie jak roztwór soli fizjologicznej, roztwory węglowodanów, np. glukozy, mannitolu, dekstrozy, laktozy i roztwory wodne buforów, na przykład buforu fosforanowego. Ponadto preparat może zawierać inne substancje pomocnicze, tradycyjnie stosowane w celu zapewnienia izoosmotyczności, przeciwutleniacze, substancje konserwujące i inne. Alternatywnie, substancja aktywna może być w postaci proszku, otrzymanego przez wyodrębnianie wyjałowionego proszku w warunkach aseptycznych lub przez liofilizację z roztworu, do odtwarzania przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. wyjałowioną, pozbawioną substancji pirogennych wodą.
Do stosowania miejscowo na skórę, związki według wynalazku mogą być sporządzane w postaci maści, kremów lub Iotionów, a szczególnie jako plastry transdermalne. Plastry transdermalne mogą zawierać substancje ułatwiające przenikanie, takie jak linalol, karwakrol, tymol, cytral, mentol lub t-anetol. Maści i kremy mogą, na przykład, być sporządzane na bazie wodnej lub olejowej z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Lotiony mogą być sporządzane na bazie wodnej lub olejowej i z reguły zawierają także jeden lub większą ilość środków emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, zawieszających, zagęszczających lub koloryzujących.
Związki zgodnie z wynalazkiem mogą być też podawane do nosa jako ciekłe aerozole lub zdyspergowane proszki lub w postaci kropli. Krople mogą być sporządzane na bazie wodnej lub niewodnej, zawierającej ponadto jeden lub większą ilość środków dyspergujących, solubilizujących lub zawieszających.
PL 219 106 B1
Związki mogą być również podawane drogą wziewną z urządzenia wdmuchującego, nebulizatora lub opakowania ciśnieniowego lub dowolnymi innymi środkami dostarczania rozpylonego aerozolu, ewentualnie wyposażonymi w zawór dostarczający odmierzoną ilość substancji czynnej. Opakowania ciśnieniowe mogą zawierać odpowiedni gaz wytłaczający, taki jak dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny przydatny gaz. Alternatywnie, do dostarczania drogą wziewną lub przez wdmuchiwanie, związki zgodne z wynalazkiem mogą być w postaci kompozycji suchego proszku, na przykład sproszkowanej mieszanki związku i odpowiedniego sproszkowanego nośnika, takiego jak laktoza lub skrobia. Kompozycje proszków mogą występować w jednostkowych postaciach dawkowania, na przykład w kapsułkach lub nabojach, opakowaniach żelatynowych lub blistrach, z których proszek może być podawany przy pomocy inhalatora lub inhalatora wziewnego.
Badania biologiczne
Aktywność biologiczną związków o wzorze ogólnym (I) w kierunku inhibicji cholinoesteraz oznaczano metodą Ellmana (Ellman, G. L.; Courtney, K. D.; Anders, B.; Featherstone, R. M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95).
Jest to metoda pomiaru aktywności inhibitorów cholinoesteraz opierająca się na fakcie, że acetylo/butyrylocholinoesteraza łączy się z inhibitorem, który uniemożliwia hydrolizę acetylo/butyrylocholiny. Inhibitor powoduje spadek aktywności enzymu w różnym stopniu (IC50) w zależności od stężenia AChEI/BChEI. Niezwiązany z inhibitorem enzym jest zdolny do hydrolizy tioacetylo/tiobutyrylocholiny. Ilość zhydrolizowanej ASCh/BSCh oznacza się pośrednio poprzez badanie produktu reakcji z DTNB (kwasem 5,5-ditio-bis-2-nitrobenzoesowym). Metoda ta sprowadza się zatem do spektrofotometrycznego pomiaru ilości produktu reakcji tiocholiny z DTNB. Wartość IC50 odpowiada stężeniu inhibitora, dla którego następuje 50% spadek aktywności enzymu.
Enzymy pozyskiwane są z ludzkiej krwi; AChE z błony erytrocytów, a BChE z osocza. Substancję odniesienia stanowi bufor fosforanowy o pH 8 (brak inhibicji; aktywność enzymu - 100%).
Wyniki oznaczeń zebrano w Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Związek/przykład nr | IC50 AChE [nM] | IC50 BChE [nM] | Selektywność IC50(AChE)/IC50(BChE) |
| 1 | 33,77±2,74 | 0,25±0,02 | 135,1 |
| 2 | 1096,67±25,25 | 4,28±1,93 | 256,2 |
| 3 | 178,38±16,29 | 2,04±0,22 | 87,4 |
| 4 | 7,7±0,73 | 0,38±0,07 | 20,3 |
| 5 | 20,05±5,82 | 34,5±7,55 | 0,6 |
| 7 | 36,81±2,87 | 3,15±0,83 | 11,7 |
| 8 | 269,68±19,40 | 58,17±9,62 | 4,6 |
| 9 | 377,54±42,36 | 15,49±2,84 | 24,4 |
| 10 | 186,44±11,18 | 2,07±0,5 | 90,1 |
| 11 | 4,61±0,32 | 0,25±0,03 | 18,4 |
| 12 | 39,88±9,19 | 0,88±0,06 | 45,3 |
| 13 | 328Q,6±451,45 | 8,20±0,78 | 400,1 |
Związki według wynalazku wykazują znacznie większą aktywność biologiczną w kierunku inhibicji cholinoesteraz, zwłaszcza butyrylocholinoesterazy, niż związki opisane w dotychczasowych doniesieniach literaturowych. Wartości IC50 pochodnych zawierających układ melatoniny i takryny opisanych w literaturze (Rodrigues-Franco M.I. et al; ChemMedChem 2009, 4, 828-841 oraz Rodrigues-Franco M.I. et al; J. Med Chem. 2006, 49, 459-462) wynoszą od 0,008 nM do 40 nM pod względem inhibicji AChE oraz od 2,5nM do 175 nM pod względem inhibicji BChE. Związki według wynalazku charakteryzują się wysoką selektywnością działania, wyrażającą się wysokimi współczynnikami IC50 hamowania acetylocholinesterazy względem IC50 hamowania butyrylocholinoesterazy ([IC50(AChE)]/[IC50(BChE)]).
PL 219 106 B1
Powyższe wyniki wskazują, że nowe związki o wzorze (I), w których układ melatoniny lub produktów jej utleniania i układ tetrahydroakrydyny połączone są poprzez wiązanie karbaminianowe, wykazują aktywność w kierunku hamowania cholinoesteraz i mogą znaleźć zastosowanie jako potencjalne leki do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylowy]
A. Ester 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylowy 4-nitrofenylowy kwasu węglowego
Do N-acetyloserotoniny (0,9 g; 4 mmol) dodano 0,92 ml (8 mmol) N-metylomorfoliny, a następnie ester p-nitrofenylowy kwasu chlorowęglowego (1,61 g 8 mmol) rozpuszczony w THF. Reakcję prowadzono przez 0,5 h, w atmosferze argonu. Rozpuszczalnik odparowano. Oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, metanol/chlorek metylenu). Otrzymano 0,92 g (wyd. 60%) krystalicznego, żółtego produktu o temperaturze topnienia 153-156°C.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 9,34 (br.s, 1H, NH); 8,28 (m, 2H, Harom); 7,48 (m, 2H, Harom); 7,36 (m, 2H, Harom); 7,07 (m, 2H, Harom); 5,72 (br.s, 1H, NH); 3,55 (m, 2H, CH2); 2,92 (m, 2H, CH2); 1,93 (s, 3H, COCH3); 13C NMR (50 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,61; 155,66; 152,23; 145,67; 144,60; 134,73; 127,85; 125,56; 124,20; 121,99; 115,39; 113,57; 112,19; 110,46; 40,09; 25,39; 23,52; MS EI(+)(m/z): 406 [M+Na]+; HR MS EI(+)(m/z): obIiczone dIa C19H17N3O6Na ([M+Na]+) 406,1015; znaIezione 406,1010.
B. Karbaminian 3-[2-(acetyIoamino)etyIo]-1H-indoI-5-yIo[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yIoamino)heptyIowy]
Pochodną takryny III (R1, R2=H, A=(CH2)7) (100 mg, 0,32 mmoI) rozpuszczono w THF, dodano 39,2 mg (0,35 mmoI) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP), a następnie 61 mg (0,16 mmoI) aktywnego estru otrzymanego w etapie A, rozpuszczonego w THF. Reakcję prowadzono przez 1 h, w atmosferze argonu. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, eter/chIoroform/metanoI). Otrzymano 9,8 mg (wyd. 11%) związku tytułowego w postaci oleju.
1H NMR (500 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,56 (s, 1H); 7,96 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,34 (dt, Ji=1,0 Hz, J2=8,5^, 1H); 7,27 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,91 (dd, J1=2Hz, J2=8,5Hz, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,11 (t, J=5,8Hz, 1H); 3,98 (br. s, 1H, NH); 3,49 (m, 4H); 3,25 (td, J1=7,0Hz, J2=13,5Hz, 2H); 3,06 (s, 2H); 2,86 (t, J=6,8Hz, 2H); 2,71 (s, 2H); 1,91 (m, 4H); 1,90 (s, 3H); 1,36 (m, 6H); NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,23; 158,49; 155,77; 150,80; 147,48; 144,47; 134,11; 128,69; 128,31; 127,68; 123,63; 123,39; 122,87; 120,27; 116,58; 115,95; 113,14; 111,56; 111,02; 49,44; 41,18; 39,80; 34,03; 31,68; 29,78; 28,95; 26,81; 26,58; 25,18; 24,81; 23,33; 23,06; 22,79; MS EI(+)(m/z): 556 [M+H]+; HR MS EI(+)(m/z): obIiczone dIa C33H42N5O3 ([M+H]+) 556,3288; znaIezione 556,3279.
P r z y k ł a d 2
Karbaminian 3-[2-(acetyIoamino)etyIo]-1H-indoI-5-yIo[2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yIoamino)etyIowy]
PL 219 106 B1
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)2 (170 mg; 0,7 mmol), otrzymano 51 mg związku tytułowego z wydajnością 30%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ (ppm): 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,78 (dd, Ji=8,5Hz, J2=0,5Hz, 1H); 7,56 (td, Ji=7,0Hz, J^^z, 1H); 7,37 (td, Ji=8,0Hz, J,=1,0Hz, 1H); 7,27 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,19 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,73 (dd, J1=8,5Hz, J2=2,0Hz, 1H); 3,72 (t, J=6,0Hz, 2H); 3,45-3,40 (m, 4H); 2,98 (t, J=6,0Hz, 2H); 2,88 (t, J=7,5Hz, 2H); 2,78 (t, J=6,0Hz, 2H) 1,91-1,88 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD), δ (ppm): 173,25; 159,17 158,96; 153,15; 147,75; 145,37; 135,82; 129,86; 128,95; 127,85; 125,01; 125,01; 124,34 121,28; 117,21; 116,80; 113,64; 112,46; 111,64; 49,85; 42,86; 41,49; 34,13; 26,16; 26,13 24,08; 23,62; 22,61; MS EI(+)(m/z): 486 [M+H]+; HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C28H32N5O3 ([M+H]+) 486,2505; znalezione 486,2509.
Chlorowodorek karbaminianu 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[2-(1,2,3,4tetrahydroakrydyn-9-yloamino)etylowego] - temp. topn. 163-166°C.
P r z y k ł a d 3
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksylowy]
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A2(CH2)6 (174 mg, 0,58 mmola), otrzymano 25 mg związku tytułowego z wydajnością 16%.
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ (ppm): 8,13 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,76 (dd, J1=8,5 Hz, J2=0,5Hz, 1H); 7,57 (td, J1=6,5Hz, J2=1,0Hz, 1H); 7,38 (td, J1=8,5Hz, J2=1,5Hz, 1H); 7,27 (dd, J1=8,5Hz, 0,5Hz, 1H); 7,23 (dd, ^=2,0^, ^0,5^, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,80 (dd, J,=8,5Hz, J2=2,0Hz, 1H); 3,59 (t, J=6,0Hz, 2H); 3,14 (t, J=7,5Hz, 2H); 3,16 (t, J=7,0Hz, 2H); 2,97 (t, J=6,5Hz, 2H); 2,87 (t, J=7,0Hz, 2H); 2,73 (t, J=5,5Hz, 2H); 1,92-1,85 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 1,72-1,67 (m, 2H); 1,57-1,52 (m, 2H); 1,431,38 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD), δ (ppm): 173,41; 158,72; 158,35; 154,01; 147,10; 145,68; 135,92; 130,41; 129,14; 127,13; 125,08; 125,07; 124,83; 120,96; 117,05; 116,51; 113,80; 112,57; 111,83; 49,74; 41,89; 41,71; 33,74; 32,31; 30,91; 27,67; 27,60; 26,28; 26,12; 24,11; 23,62; 22,76; MS EI(+)(m/z): 543 [M+H]+; HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C32H40N5O3 ([M+H]+) 542,3131; znalezione 542,3137.
P r z y k ł a d 4
Karbaminian 3-[2-(acetyIoamino)etyIo]-1H-indol-5-yIo{7-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]heptylowy}
PL 219 106 B1
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=6-Cl,
R2=H, A=(CH2)2 (270 mg, 0,78 mmola), otrzymano 165 mg związku tytułowego z wydajnością 72%.
1H NMR (500 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,89 (s, 1H); 7,89 (d, J=7,0Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,23 (m, 4H), 6,89 (s, 1H); 6,87 (d, J=2,0Hz, 1H); 5,85 (t, J=5,5Hz, 1H); 5,28 (t, J=5,5Hz, 1H) 4,06 (br.s, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,24 (m, 2H); 3,01 (s, 2H); 2,81 (t, J=6,5Hz, 2H); 2,64 (s, 2H) 1,88 (s, 6H); 1,60 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,47; 159,40; 156,04 151,12; 149,53; 147,95; 144,45; 134,25; 127,74; 127,30; 124,82; 124,36; 123,61; 118,39 116,50; 115,75; 113,00; 111,72; 111,03; 49,57; 41,26; 39,93; 33,92; 31,72; 29,87; 28,99 26,85; 26,65; 25,25; 24,64; 23,38; 22,98; 22,67; MS EI(+)(m/z): 590 [M+H]+; HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C33H41CIN5O3 ([M+H]+) 590,2898; znalezione 590,2894.
P r z y k ł a d 5
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1 H-indol-5-ylo{2-[(6-chIoro-1,2,3,4-tetrałiydroakrydyn-9-
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=6-Cl, R2=H, A=(CH2)2 (100 mg, 0,36 mmola), otrzymano 65 mg związku tytułowego z wydajnością 70%.
1H NMR (200 MHz, CD3OD), δ (ppm): 8,12 (m, 1H, Harom); 7,75 (m, 1Η, Harom); 7,32 (m, 1H, Harom); 7,28 (m, 1H, Harom); 7,18 (m, 1H, Harom); 7,26 (s, 1H, Harom); 6,70 (dd, J1=10,0Hz, J2=1,9Hz, 1H); 3,75 (t, J=6,0Hz, 2H); 3,44 (m, 4H); 2,94 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 1,89 (s, 7H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 173,24; 160,43; 158,99; 153,28; 148,44; 145,32; 135,82; 135,59; 128,94; 126,55; 126,46; 125,31; 125,01; 119,47; 117,21; 116,75; 113,63; 112,46; 111,61; 49,68; 42,86; 41,48; 34,26; 26,14; 26,10; 23,97; 23,51; 22,61.
MS EI(+)(m/z): 521 [M+H]+; HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C28H31CIN5O3 ([M+H]+) 520,2115; znalezione 520,2115.
P r z y k ł a d 6
Octan 1,8-diacetylo-5-({[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b)]indol-3a(1 H)-ylowy
A. Octan 1,8-diacetylo-5-{[(4-nitrofenyIoksy)karbonyl]oksy}-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b]indol-3a(1 H)-yIowy
PL 219 106 B1 mg (0,28 mmol) octanu 1,8-diacetylo-5-hydroksy-2,3,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3a-(1H)-ylowego rozpuszczono w 62 μΐ (0,56 mmol) N-metylomorfoliny oraz niewielkiej ilości THF, następnie dodano 112,9 mg (0,56 mmol) estru p-nitrofenolowego kwasu chloro węglowego. Reakcję prowadzono przez 3 dni w atmosferze argonu. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, cykloheksan/chlorek metylenu/metanol). Otrzymano 16 mg związku tytułowego (wydajność 12%).
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,33 (m, 2H, Harom); 8,14 (m, 1H, Harom); 7,52 (m, 2H, Harom); 7,46 (m, 1H, Harom), 7,28 (m, 1H, Harom), 6,36 (s, 1H, CH); 3,77 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,62 (s, 3H, COCH3); 2,43 (m, 1H); 2,10 (s, 3H, COCH3); 2,05 (s, 3H, COCH3).
MS ESI(+)(m/z); 506 [M+Na]+; HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C23H21N3O9Na ([M+Na]+) 506,1175; znalezione 506,1163.
B. Octan 1 ,8-diacetylo-5-({[7-(1 ,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b)]indol-3a(1H)-ylowy
Pochodną takryny III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)7 (20,6 mg, 0,066 mmola) rozpuszczono w THF, dodano 8 mg (0,066 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Następnie dodano ester aktywny otrzymany w etapie A (16 mg, 0,033 mmola) rozpuszczony w THF. Reakcję prowadzono przez 23 h, w atmosferze argonu. Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2 eter/chlorek metylenu/metanol). Otrzymano 4,3 mg związku tytułowego z wydajnością 20% (4,3 mg).
MS ES(+)(m/z): 656 [M+H]+.
P r z y k ł a d 7
Octan 1,8-diacetylo-5-({[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b]indol-3a(1H)-ylowy
Postępując analogicznie jak w przykładzie 6, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)6 (24 mg, 0,082 mmola), otrzymano 20,2 mg związku tytułowego z wydajnością 78%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,05 (m, 1Η, Harom); 7,95 (m, 1H, Harom); 7,52 (m, 1H, Harom); 7,38 (m, 2H, Harom); 7.10 (m, 1H, Harom); 6,49 (πι, 1H, Harom); 6,32 (s, 1H); 5,14 (br. t, 1H, NH); 4,04 (br. s, 1H, NH); 3,69 (m, 1H); 3,51 (m,2H); 3,24 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,60 (s, 3H, COCH3); 2,39 (m, 2H); 2,07 (s, 3H, COCH3); 2,02 (s, 3H, COCH3); 1,92 (m, 4H,); 1,62 (m, 4H); 1,42 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 171,57; 170,37; 169,84; 158,43; 154,78; 151,05; 149,79; 141,95; 129,38; 128,66; 128,66; 124,16; 123,91; 123,02; 120,27; 119,68; 118,67; 117,11; 116,00; 90,02; 80,30; 49,51; 46,83; 41,29; 39,24; 36,09; 34,03; 31,86; 29,97; 26,76; 26,67; 24,98; 23,75; 23,22; 22,91; 21,55.
HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C36H44N5O6 ([M+H]+) 642,3292; znalezione 642,3294.
P r z y k ł a d 8
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)propylowy]
PL 219 106 B1
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H,
A=(CH2)3 (74 mg; 0,29 mmol), otrzymano 44,7 mg związku tytułowego z wydajnością 60%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,62 (s, 1H, NHmd0/); 8,00 (d, J=8,2Hz, 1H, Harom); 7,90 (dd, Ji=8,4Hz, J2=0,8Hz, 1H, Harom); 7,53 (m, 1H, Harom); 7,32 (m, 1H, Harom); 7,25 (d, J=8,8Hz, 1H, Harom); 7,26 (s, 1H, Harom); 6,97 (d, J=2,5Hz, 1H, Harom); 6,90 (dd, J1=8,8Hz, J2=2,2HZ, 1H, Harom); 5,83 (br. s, 1H, NHCOO); 5,43 (br. s, 1H, NHCOCH3); 4,48 (br. s, 1H, NH); 3,48 (m, 7H); 3,05 (m, 2H); 2,84 (t, J=7,0Hz, 2H); 2,72 (m, 2H); 1.91 (m, 8H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD), δ (ppm): 170,53; 158,89; 156,60; 150,54; 147,56; 144,51; 134,35; 128,87; 128,55; 127,87; 124,13; 123,68; 122,75; 120,65; 116,96; 116,65; 113,31; 111,84; 111,16; 45,96; 40,01; 38,81; 34,19; 31,85; 25,39; 25,31; 23,53; 23,24; 22,97.
HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C29H34N5O3 ([M+H]+) 500,2662; znalezione 500,2659.
P r z y k ł a d 9
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1 H-indol-5-ylo[4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)butylowy]
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)4 (118 mg; 0,44 mmol), otrzymano 105 mg białego krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 95-98°C z wydajnością 93%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,79 (s, 1H, NHindo/); 7,92 (m, 1H, Harom); 7,54 (m, 1H, Harom); 7,34 (m, 1H, Harom); 7,22 (m, 2H, Harom); 6,91 (m, 1H, Harom); 6,87 (dd, J1=8,8Hz, J2=2,2Hz, 1H, Harom); 5,93 (t, J=5,8Hz, 1H, NHCOO); 5,34 (t, J=6,2Hz, 1H, NHCOCH3); 4,00 (br. s, 1H, NH); 3,46 (m, 4H); 3,28 (m, 2H); 3,05 (br. s, 2H); 2,82 (t, J=6,9Hz, 2H); 2,70 (br. s, 2H); 1.89 (m, 7H); 1,68 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD), δ (ppm): 170,59; 158,80; 156,14; 150,72; 147,61; 144,46; 134,31; 128,83; 128,55; 127,82; 124,00; 123,69; 122,90; 120,54; 116,57; 116,57; 113,15; 111,81; 111,12; 49,15; 41,10; 40,01; 34,17; 29,08; 27,64; 25,34; 25,07; 23,47; 23,21; 22,94. HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C30H36N5O3 ([M+H]+) 514,2818; znalezione 514,2808.
P r z y k ł a d 10
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1 H-indol-5-ylo[5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylowy]
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)5 (125 mg; 0,44 mmol), otrzymano 89,6 mg białego krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 89-92°C z wydajnością 77%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 9,16 (s, 1H, NHindo/); 7,91 (m, 2H, Harom); 7,52 (m, 1H, Harom); 7,29 (m, 1H, Harom); 7,20 (s, 1H, Harom); 7,17 (d, J=8,9Hz, 1H, Harom); 6,80 (m, 2H, Harom); 6,04 (t, J=5,8Hz, 1H, NHCOO); 5,43 (t, J=6,0Hz, 1H, NHCOCH3); 4,00 (br. s, 1H, NH); 3,40 (m, 4H); 3,23 (m, 2H); 3,03 (br. s, 2H); 2,74 (t, J=6,9Hz, 2H); 2,65 (br. s, 2H); 1.85 (m, 7H); 1,50 (m, 6H).
PL 219 106 B1 13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,67; 158,67; 156,26; 150,93; 147,53; 144,36 134,29; 128,64; 128,51; 127,74; 123,84; 123,72; 123,04; 120,41; 116,42; 116,24; 112,88 111,81; 111,03; 49,41; 41,11; 39,97; 34,08; 31,41; 29,83; 25,23; 24,96; 24,20; 23,36; 23,15 22,88.
HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C31H38N5O3 ([M+H]+) 528,2975; znalezione 528,2975.
P r z y k ł a d 11
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)oktylowy]
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1, R2=H, A=(CH2)8 (162 mg; 0,50 mmol), otrzymano 109 mg białego krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 67-70°C z wydajnością 77%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 9,02 (br. s, 1H, NHindol); 7,93 (m, 2H, Harom); 7,55 (m, 1H, Harom); 7,33 (m, 1H, Harom), 7,22 (m, 2H, Harom); 6,88 (m, 2H, Harom); 5,89 (br. s, 1H, NHCOO); 5,28 (br. s, 1H, NHCOCH3); 4,88 (br. s, 1H, NH); 3,45 (m, 4H); 3,23 (m, 2H); 3,05 (br. s, 2H); 2,79 (t, J=6,8 Hz, 2H); 2,69 (br. s, 2H); 1.88 (m, 7H); 1,59 (m, 4H); 1,32 (br. s, 8H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,56; 158,63; 156,11; 151,03; 147,64; 144,47; 134,30; 128,75; 128,48; 127,78; 123,75; 123,70; 123,10; 120,38; 116,54; 116,01; 112,99; 111,81; 111,10; 49,62; 41,42; 39,98; 34,17; 31,92; 29,99; 29,36; 29,27; 26,97; 26,77; 25,29; 24,96; 23,43; 23,22; 22,95.
HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C34H44N5O3 ([M+H]+) 570,3444; znalezione 570,3439.
P r z y k ł a d 12
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{7-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]heptylowy}
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=7-Cl, R2=H, A=(CH2)2 (172,5 mg; 0,5 mmol), otrzymano 130,1 mg kremowego krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 80-82°C z wydajnością 88%.
1H NMR (200 MHz. CDCI3), δ (ppm): 8,82 (br. s, 1H, NHindol); 7,94 (m, 2H, Harom); 7,46 (m, 1H, Harom); 7,23 (m, 2H, Harom); 6,89 (m, 2H, Harom); 5,84 (br. s, 1H, NHCOO); 5,23 (t, J=5,6Hz, 1Η, NHCOCH3); 3,92 (br. s, 1H, NH); 3,46 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,82 (t, J=6,2Hz, 2H); 2,68 (br. s, 2H); 1,89 (m, 7H); 1,61 (m, 4H); 1,37 (br. s, 6H).
13C NMR (50 MHz. CDCI3), δ (ppm): 170,56; 159,06; 156,08; 150,24; 149,77; 146,12 144,50; 134,29; 130,52; 129,21; 127,79; 123,65; 122,32; 121,11; 116,97; 116,61; 113,09 111,79; 111,14; 49,58; 41,38; 39,97; 34,17; 31,85; 29,96; 29,13; 26,95; 26,78; 25,30; 24,87 23,46; 23,08; 22,84.
HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C33H40CIN5O3 ([M+H]+) 590,2898; znalezione 590,2897; znalezione 500,2898.
P r z y k ł a d 13
Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{2-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino] etylowy}
PL 219 106 B1
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze związku III, gdzie R1=7-Cl, R2=H, A=(CH2)2 (102,5 mg; 0,37 mmol), otrzymano 87,1 mg kremowego krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 118-123° 90%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8,45 (br. s, 1H, NHindol); 7,89 (m, 2Η, Harom); 7,48 (m, 1H, Harom); 7,26 (m, 2H, Harom); 7,00 (d, J=2,2Hz, 1H, Harom); 6,91 (dd, J1=8,8Hz, J2=2,2Hz, 1H, Harom), 5,83 (m, 1H, NHCOO); 5,56 (m, 1H, NHCOCH3); 4,43 (m, 1H, NH); 3,65 (m, 2H); 3,51 (m,4H); 3,01 (m, 2H); 2,87 (m, 2H); 1,89 (m, 7H); 1,79 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCI3), δ (ppm): 170,52; 159,34; 149,76; 146,09; 144,45; 138,81; 134,38; 130,68; 129,61; 129,34; 127,87; 123,70; 122,00; 121,26; 117,93; 116,64; 113,40; 111,86; 111,17; 49,62; 42,42; 39,97; 34,21; 25,44; 25,11; 23,55; 23,11; 22,85.
HR MS EI(+)(m/z): obliczone dla C28H30CIN5O3 ([M+H]+) 520,2115; znalezione 520,2108.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej przedstawione wzorem ogólnym (I) w którymA oznacza grupę C2-C8-alkilową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową, a X oznacza grupę o wzorze (A) lub (B):oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1 przedstawione wzorem (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, a R1 i R2 jednocześnie stanowią atomy wodoru.
- 3. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1 przedstawione wzorem (I), w którym X oznacza 1 grupę o wzorze (A), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, R1 oznacza atom fluorowca podstawiony w po2 zycji 6 albo 7 pierścienia tetrahydroakrydyny, a R2 oznacza atom wodoru.PL 219 106 B1
- 4. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 3, przedstawione wzorem (I), w którym R1 oznacza atom chloru podstawiony w pozycji 6 pierścienia tetrahydroakrydyny, a pozostałe podstawniki mają znaczenie określone w zastrzeżeniu 3.
- 5. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1 przedstawione wzorem (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (B), A oznacza grupę C2-C8-alkilową, a R1 i R2 jednocześnie stanowią atomy wodoru.5. Inhibitory cholinoesteraz według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej:Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylowy],Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-yIo[2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)etylowy],Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksylowy],Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{7-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]heptylowy},Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indoI-5-ylo{2-[(6-chIoro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]etylowy},Octan 1,8-diacetylo-5-({[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b]indol-3a(1H)-ylowy,Octan 1,8-diacetylo-5-({[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yIoamino)heksylo]karbamoil}oksy)-2,3,8,8a-tetrahydropirolo[2,3-b]indol-3a(1H)-ylowy.Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)propylowy]Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-yło[4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)butylowy]Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylowy]Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo[8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)oktyIowy]Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{7-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]heptylowy}Karbaminian 3-[2-(acetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ylo{2-[(7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-ylo)amino]etylowy}
- 6. Zastosowanie inhibitorów cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, przedstawionych wzorem ogólnym (I) w którymA oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C8-alkilową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową; aX oznacza grupę o wzorze (A) lub (B);PL 219 106 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczaInych soIi do wytwarzania Ieku do zapobiegania i/Iub Ieczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym zaburzenia neurodegeneracyjne obejmują otępienie starcze, otępienie mózgowo-naczyniowe, łagodne upośledzenie poznawcze, zaburzenie niedoboru koncentracji i/lub neurodegeneratywną chorobę otępienną z anomalnymi agregacjami białkowymi, zwłaszcza chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, ALS Iub choroby prionowe, jak chorobaCreutzfeIdt-Jakoba Iub choroba Gertsmann-StraussIer-Scheinher'a.
- 8. Preparat zawierający jako substancję aktywną inhibitor cholinoesteraz o strukturze hybrydowej przedstawionej wzorem ogólnym (I) w którymA oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C8-alkilową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fIuorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową, a lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.
- 9. Sposób otrzymywania inhibitorów cholinoesteraz przedstawionych wzorem ogólnym (I),PL 219 106 B1 w którymA oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C8-alkilową,R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C3-alkilową ewentualnie podstawioną atomami fluorowca lub grupę C1-C3-alkoksylową, aX oznacza grupę o wzorze (A) lub (B):znamienny tym, że aminową pochodną 1,2,3,4-tetrahydroakrydyny o wzorze (III), w którym A, R1 i R2 mają znaczenie jak we wzorze (I), poddaje się reakcji N-acylowania aktywnym estrem pochodnej melatoniny lub produktu jej utleniania, korzystnie estrem p-nitrobenzoesowym o wzorze (II), w którym X ma takie samo znaczenie jak dla wzoru (I).
- 10. Nowe związki, które stanowią estry p-nitrobenzoesowe o wzorze (II), w którym X oznacza grupę o wzorze (A) lub (B);PL 219 106 B1Rysunki
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395113A PL219106B1 (pl) | 2011-06-03 | 2011-06-03 | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej |
| EP20120730282 EP2714658B1 (en) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Novel hybrid cholinesterase inhibitors |
| PCT/PL2012/000038 WO2012165981A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Novel hybrid cholinesterase inhibitors |
| PL12730282T PL2714658T3 (pl) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej |
| ES12730282.6T ES2539178T3 (es) | 2011-06-03 | 2012-05-29 | Nuevos inhibidores híbridos de colinesterasa |
| US14/087,744 US8841453B2 (en) | 2011-06-03 | 2013-11-22 | Hybrid cholinesterase inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395113A PL219106B1 (pl) | 2011-06-03 | 2011-06-03 | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395113A1 PL395113A1 (pl) | 2012-12-17 |
| PL219106B1 true PL219106B1 (pl) | 2015-03-31 |
Family
ID=47392225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395113A PL219106B1 (pl) | 2011-06-03 | 2011-06-03 | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL219106B1 (pl) |
-
2011
- 2011-06-03 PL PL395113A patent/PL219106B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395113A1 (pl) | 2012-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101815716B (zh) | 作为11-β羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂的螺环 | |
| JP3176935B2 (ja) | ドーパミンリセプタサプタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド | |
| US9492440B2 (en) | Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| FR2696176A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JP3708957B2 (ja) | （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
| JP6141331B2 (ja) | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ阻害剤としての１ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物 | |
| EP2714658B1 (en) | Novel hybrid cholinesterase inhibitors | |
| KR100879636B1 (ko) | 세로토닌 ５―ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 퀴나졸린유도체 함유 약제 조성물 | |
| CN102746292A (zh) | 环化的小檗碱衍生物及其制备方法和用途 | |
| US20070191417A1 (en) | Quinoline 3-amino chroman derivatives | |
| KR20140105598A (ko) | [1,2,4]트리아졸로피리딘 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이의 용도 | |
| HUP0400833A2 (hu) | Benzo[g]kinolin-származékok glaukoma és miopia kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP7765835B2 (ja) | 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬 | |
| PL219106B1 (pl) | Nowe inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej | |
| ES2235475T3 (es) | 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa. | |
| JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
| US20200062738A1 (en) | Anti-cancer stemness drugs | |
| CN117362200A (zh) | 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用 | |
| WO2023077049A1 (en) | Methods of preparing 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds | |
| US20070135445A1 (en) | Bicyclic Indolyl Derivatives and Methods for Their Use as Serotonergic Agents | |
| PL221154B1 (pl) | Inhibitory cholinoesteraz o strukturze hybrydowej, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny je zawierający | |
| WO2021200934A1 (ja) | 抗マラリア薬 | |
| CN102452990B (zh) | 神经毒性低的高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2009040693A (ja) | アダマンチルウレア誘導体 | |
| KR20220008474A (ko) | 새로운 퀴논-인돌리진 하이브리드 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 |