PL218846B1

PL218846B1 - Nowy 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawon i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL218846B1
Application number: PL397630A
Authority: PL
Inventors: Edyta Kostrzewa-Susłow; Tomasz Janeczko; Ewelina Szliszka; Joanna Bronikowska
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2015-02-27
Also published as: PL397630A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawon, o wzorze 2, przedstawiony na rysunku, i sposób jego wytwarzania.

Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.

Flawonoidy są związkami bardzo rozpowszechnionymi w przyrodzie, występują w soku komórkowym kwiatów i liści, w owocach, nasionach, korze i drewnie. Są substancjami roślinnymi o charakterze barwników, których podstawowy szkielet składa się z 15 atomów węgla. Tworzą układ heterocykliczny z atomem tlenu. W zależności od stopnia utlenienia pierścienia heterocyklicznego flawonoidy dzieli się na: chalkony, flawony, flawonole, flawanony, dihydrochalkony, proantocyjanidyny, katechiny, flawon-3,4-diole, izoflawonoidy, aurony i antocyjaniny.

Badania in vitro potwierdzają przeciwnowotworową aktywność flawonoidów i ich pochodnych. Ponadto flawonoidy pobudzają naturalne mechanizmy odpowiedzi przeciwnowotworowej. Taką właśnie naturalną cząsteczką przeciwnowotworową jest ligand czynnika martwicy nowotworu (TRAIL). TRAIL jest białkiem błonowym typu II należącym do rodziny TNF posiadającym zdolność indukowania apoptozy w komórkach nowotworowych. Działanie tego ligandu związane jest z obecnością określonych receptorów śmierci na komórce nowotworowej.

Brak jest doniesień literaturowych na temat otrzymania 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawonu.

Istotą wynalazku jest nowy 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawon, o wzorze 2, przedstawiony na rysunku.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania nowego 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawonu.

Sposób, według wynalazku, polega na tym, że 5,6,7-trihydroksyflawon, o wzorze 1, rozpuszczony w tetrahydrofuranie (THF), poddaje się estryfikacji, w pozycje 6-OH i 7-OH, za pomocą chlorku benzoilu w obecności pirydyny.

Korzystne jest, gdy reakcję estryfikacji prowadzi się przy ciągłym mieszaniu reagentów, w temperaturze 291-295 K.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania chlorku benzoilu w obecności pirydyny, następuje reakcja estryfikacji w pozycje 6-OH i 7-OH 5,6,7-trihydroksyflawonu. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, znanym sposobem, przez ekstrakcję octanem etylu.

Zaletą sposobu, według wynalazku, jest otrzymanie 6,7-dibenzoiloksy-5-hydro-ksyflawonu jako jedynego produktu reakcji z wydajnością 93,70%, w temperaturze pokojowej.

W przeprowadzonej serii eksperymentów oceniano efekt cytotoksycznego działania związku, będącego przedmiotem wynalazku, w skojarzeniu z TRAIL w stosunku do komórek raka gruczołu krokowego (LNCaP). Cytotoksyczność oceniano poprzez pomiar aktywności dehydrogenazy mitochondrialnej (test MTT). Cytotoksyczność 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawonu mediowana TRAIL, w stosunku do komórek nowotworowych, wynosiła około 63%.

W badaniach z wykorzystaniem komórek makrofagowych RAW 264.7, związek będący przedmiotem wynalazku hamował także wybuch oddechowy, co może wskazywać na potencjalną jego rolę przeciwzapalną.

Wyniki badań z zastosowaniem 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawonu i rekombinowanego TRAIL wskazują na potencjalny jego wpływ na końcowy efekt cytotoksyczny.

Nowy związek, będący przedmiotem wynalazku, może zostać wykorzystany jako składnik preparatów farmaceutycznych stosowanych w chemoprewencji, a także w hamowaniu procesu kancerogenezy i procesu zapalnego, w zakresie reakcji wolnorodnikowych.

Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d. Do 60.00 mg (0.25 mmola) 5,6,7-trihydroksyflawonu (bajkaleina) rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu (THF) dodaje się 0.05 ml (0.62 mmola) pirydyny oraz 0.05 ml (0.58 mmola) chlorku benzoilu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Postęp reakcji kontroluje się przy użyciu TLC, w układzie rozwijającym heksan:octan etylu, 7:3. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 5 ml octanu etylu i przemywa 0.5M roztworem kwasu solnego, do uzyskania odczynu kwaśnego (pH około 5). Warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną dodatkowo ekstrahuje się octanem etylu (3x5 ml). Połączone roztwory octanowe przemywa się solanką do uzyskania odczynu obojętnego i suszy bezwodnym MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 99.54 mg czystego 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawonu, co stanowi 93.70% wydajności teoretycznej.

PL 218 846 B1

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:

T.t. = 180-183°C;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 6,67 (1H, s, H-8), 7,43 (5H, m, protony pierścienia aromatycznego E); 7,55 (5H, m, H-2', H-3', H-4', H-5', H-6'); 7,79 (1H, s, H-3); 8,11 (5H, m, protony pierścienia aromatycznego D), 13,01 (1H, s, 5-OH).

Claims

1. Nowy 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyflawon, o wzorze 2 przedstawiony na rysunku.

2. Sposób wytwarzania 6,7-dibenzoiloksy-5-hydroksyfIawonu, o wzorze 2, znamienny tym, że 5,6,7-trihydroksyflawon, o wzorze 1, rozpuszczony w roztworze tetrahydrofuranu (THF), poddaje się estryfikacji, w pozycje 6-OH i 7-OH, za pomocą chlorku benzoilu, w obecności pirydyny.

3. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że proces estryfikacji prowadzi się przy ciągłym mieszaniu.

4. Sposób, według zastrz. 2, znamienny tym, że proces estryfikacji prowadzi się w temperaturze 291-295 K.