PL219168B1

PL219168B1 - Nowy 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawon i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL219168B1
Application number: PL397635A
Authority: PL
Inventors: Edyta Kostrzewa-Susłow; Tomasz Janeczko; Ewelina Szliszka; Joanna Bronikowska
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2015-03-31
Also published as: PL397635A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksylawon o wzorze 2 przedstawionym na rysunku i sposób jego wytwarzania.

Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.

Flawonoidy są to związki o charakterze barwników pochodzenia roślinnego, mające strukturę składającą się z 15 atomów węgla. Tworzą układ heterocykliczny z atomem tlenu.

Flawony są powszechnie obecne w przyrodzie, występują np. w soku komórkowym kwiatów i liści, w owocach, nasionach, korzeniach i drewnie. Wykazują one dużą aktywność biologiczną, działają: przeciwzapalnie, przeciwdrobnoustrojowo (przeciwwirusowo, przeciwbakteryjnie, przeciwgrzybicznie, przeciwpierwotniakowo), antyoksydacyjnie, immunomodulująco, antyalergicznie.

Liczne badania, zarówno in vivo, jak i in vitro potwierdzają, że szereg, zarówno naturalnych, jak i syntetycznych flawonów wykazuje właściwości przeciwnowotworowe. Cząsteczką pochodzenia naturalnego, endogennego jest ligand czynnika martwicy nowotworu (TRAIL), który należy do rodziny TNF. TRAIL posiada zdolność indukowania apoptozy w komórkach nowotworowych, nie będąc toksycznym w stosunku do prawidłowych komórek.

Coraz częściej poszukuje się nowych związków, które mogą nasilać cytotoksyczność indukowaną TRAIL, a tym samym hamować proliferację i indukować apoptozę w komórkach nowotworowych.

Brak jest doniesień literaturowych na temat otrzymania 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawonu.

Istotą wynalazku jest nowy 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawon o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania nowego 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawonu.

Sposób, według wynalazku, polega na tym, że 5,6,7-trihydroksyflawon (bajkaleina), rozpuszczony w tetrahydrofuranie (THF), poddaje się estryfikacji, w pozycje 6-OH i 7-OH, za pomocą chlorku 4-metoksybenzoilu, w obecności pirydyny.

Korzystne jest, gdy reakcję estryfikacji prowadzi przy ciągłym mieszaniu reagentów, w temperaturze 291-295K.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania chlorku 4-metoksybenzoilu w obecności pirydyny, następuje reakcja estryfikacji w pozycje 6-OH i 7-OH trihydroksyflawonu. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej, znanym sposobem, przez ekstrakcję octanem etylu.

Zaletą sposobu, według wynalazku, jest otrzymanie w temperaturze pokojowej di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawonu, jako jedynego produktu reakcji, z wydajnością 92,00%.

Związek ten nasila cytotoksyczne działanie TRAIL w stosunku do komórek nowotworowych, zwiększając tym samym podatność na zaprogramowaną śmierć tych komórek (apoptozę), np cytotoksyczność mediowana TRAIL, oznaczona testem MTT, w przypadku raka gruczołu krokowego wynosiła około 55% zabitych komórek nowotworowych.

W badaniach z wykorzystaniem komórek makrofagowych RAW 264.7, związek będący przedmiotem wynalazku, hamował także wybuch oddechowy, co może wskazywać na potencjalną jego rolę przeciwzapalną.

Związek ten może zostać wykorzystany jako preparat lub jeden ze składników farmaceutycznych wspomagających działanie przeciwzapalne oraz chemoprewencyjne, które ma na celu wspomaganie naturalnych mechanizmów odporności przeciwnowotworowej.

Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d

Do 60,00 mg (0,25 mmola) 5,6,7-trihydroksyflawonu (bajkaleina) rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu (THF) dodaje się 0,05 ml (0,62 mmola) pirydyny oraz 0,05 ml (0,58 mmola) chlorku

4-metoksybenzoilu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Postęp reakcji kontroluje się przy użyciu TLC, w układzie rozwijającym heksan:octan etylu, 7:3. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 5 ml octanu etylu i przemywa 0,5M roztworem kwasu solnego, do uzyskania odczynu kwaśnego (pH około 5). Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną dodatkowo ekstrahuje się octanem etylu (3 x 5 ml). Połączone roztwory octanowe przemywa się solanką do uzyskania odczynu obojętnego i suszy bezwodnym MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalPL 219 168 B1 nika otrzymuje się 109,99 mg czystego 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawonu, co stanowi 92,00% wydajności teoretycznej.

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:

T. t. = 85-96°C;

¹H NMR (CDCl3) δ: 3,75 (3H, s, CH3-O-4”); 3,84 (3H, s, CH3-O-4'”); 6,82 (1H, s, H-8); 7,16 (2H, m, H-3”', H-5'”); 7,35 (2H, m, H-2''', H-6'''); 7,60 (5H, m, H-2', H-3', H-4', H-5', H-6'); 7,68 (1H, s, H-3);

7,77 (2H, m, H-3”, H-5”); 7,96 (2H, m, H-2”, H-6”); 13,05 (1H, s, 5-OH).

Claims

1. Nowy 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyflawon o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.

2. Sposób wytwarzania 6,7-di-(4-metoksybenzoiloksy)-5-hydroksyfIawonu o wzorze 2, znamienny tym, że 5,6,7-trihydroksyflawon o wzorze 1, rozpuszczony w tetrahydrofuranie (THF), poddaje się estryfikacji w pozycje 6-OH i 7-OH, za pomocą chlorku 4-metoksybenzoilu, w obecności pirydyny.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że proces estryfikacji prowadzi się przy ciągłym mieszaniu reagentów.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że proces estryfikacji prowadzi się w temperaturze 291-295K.