PL218285B1

PL218285B1 - Sposób otrzymywania nowych dimetoksylowych pochodnych (E)-2-amino-4-nitrostilbenów

Info

Publication number: PL218285B1
Application number: PL399887A
Authority: PL
Inventors: Hanna Krawczyk; Joanna Jakubowska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2012-07-10
Filing date: 2012-07-10
Publication date: 2014-10-31
Also published as: PL399887A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych dimetoksylowych pochodnych (E)-2-amino-4-nitrostilbenów o wzorze ogólnym 1,

gdzie R, oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową lub grupę 2,4-dimetoksyfenylową.

Stilben i jego pochodne, stilbenoidy takie jak resweratrol czy pterostilben znajdują szerokie zastosowania dzięki swoim unikalnym właściwościom. Naturalnego pochodzenia pterostilben ((E)-3,5-dimetoksy-4'-hydroksystilben) jest silnym przeciwutleniaczem występującym w dużych ilościach w jagodach oraz winogronach. Jest on analogiem resweratrolu ((E)-3,4',5-trihydroksystilben, transresweratrol), stilbenu, którego czynność biologiczna została w znacznym stopniu poznana [Harper, C.E., Patel, B.B., Wang, J.,Arabshahi, A., Eltoum, I.A., and Lamartiniere, C.A. Carcinogenesis (2007) 28, 1946-1953; Tozer, G. Nature Reviews Cancer (2005) 5, 432; Silan, C. Biological & Pharmaceutical Bulletin, (2008) 31, 897; Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, et al. ANTICANCER RES (2004)24, 2783]. Pterostilben posiada zbliżone właściwości do resweratrolu, ale jego przyswajalność jest kilkukrotnie wyższa niż pochodnej trihydroksylowej [ McCormack, D., McFadden, D., Journal of Surgical Research, e1-e9 (2011)].

Pterostilben i resweratrol mają podobne właściwości farmakologiczne, jednak pterostilben posiada kilka zalet w stosunku do resweratrolu. Pod względem chemicznym związki te rozróżnia posiadanie przez pterostilben dwóch grup metoksylowych i jednej grupy hydroksylowej, resweratrol natomiast posiada trzy grupy hydroksylowe. Te dwie grupy metoksylowe powodują, że pterostilben jest bardziej lipofilowy, co skutkuje zwiększeniem wchłaniania i wychwytu komórkowego. Cecha ta pozwala na osiągnięcie stopnia przyswajalności na poziomie 95%. Czas półtrwania wynosi 105 minut [Remsberg, C, Yάnez, J. and Ohgami, Y., et al. Phytother Res, 22 (2008), p. 169].

Właściwości biologiczne pterostilbenu są ciągle badane. Do tej pory stwierdzono jego pozytywny wpływ na apoptozę komórek nowotworowych, w tym komórek nowotworowych tworzących się w takich narządach jak: trzustka, piersi, okrężnica, wątroba, płuca, prostata, żołądek i pęcherz czy w skórze. Pterostilben korzystnie wpływa też na hamowanie rozwoju białaczki. Jest on również silnym antyoksydantem, czynnikiem przeciwzapalnym, przeciwgrzybiczym, zapobiegającym insulinooporności, regulującym zawartość cukru i kwasów tłuszczowych we krwi. Pterostilben ma również pozytywny wpływ na stan naczyń wieńcowych i na hamowanie procesu starzenia komórek [ McCormack, D., McFadden, D., Journal of Surgical Research, e1-e9 (2011)].

Nowe pochodne metoksystilbenów z różnymi grupami funkcyjnymi są w chwili obecnej tematem wielu badań pod kątem zastosowania jako potencjalne czynniki hamowania rozwoju różnych rodzajów raka pęcherza moczowego, raka piersi, raka okrężnicy, nowotworu płuc i trzustki.

Szybka, tania i prosta metoda otrzymywania nowych dimetoksylowych pochodnych (E)-2-amino-4-nitrostilbenów o wzorze 1 bez użycia stężonego kwasu solnego, może być przydatna w konstruowaniu pochodnych pterostilbenu, które z kolei mogą znaleźć zastosowanie jako czynniki hamowania rozwoju wyżej wymienionych nowotworów.

Nieoczekiwanie okazało się, że nowe dimetoksylowe pochodne (E)-2-amino-4-nitrostilbenów o wzorze ogólnym 1,

PL 218 285 B1

gdzie R oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową lub grupę 2,4-dimetoksyfenylową można otrzymać w reakcji odpowiedniego (E)-2,4-dinitrostilbenu o wzorze ogólnym 2,

gdzie R ma podane powyżej znaczenie z azydkiem sodu, w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze 90-130°C, korzystnie 120°C. Zaletą tej metody jest fakt, że reakcję przeprowadza się z łatwo dostępnych reagentów, reakcja przebiega selektywnie tylko z jedną z grup nitrowych tzn. z grupą w pozycji orto i że nie stosuje się stężonego kwasu solnego i katalizatorów. Ponadto w przypadku reakcji grup nitrowych z azydkiem sodu dochodzi do substytucji grupy nitrowej grupą azydkową. Podstawiona grupa azydkowa ulega redukcji do grupy aminowej. Nowa metoda redukcji przebiega selektywnie i w jednym etapie.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. W kolbie dwuszyjnej o pojemności 25 ml umieszczono 0,56 g (1,7 mmol) (E)-3',4'-dimetoksy-2,4-dinitrostilbenu, 0,19 g (2,95 mmol) NaN3, po czym dodano 15 ml DMF. Wprowadzono element magnetyczny i włączono mieszanie. Zaobserwowano całkowite rozpuszczenie się reagentów. W kolbie zamontowano chłodnicę zwrotną i termometr, po czym reagenty ogrzewano w temperaturze 120°C przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono na wyparce próżniowej z pompą me mbranową. Analiza TLC wykazała wyraźnie obecność nowego produktu o współczynniku opóźnienia Rf = 0,46 (tolu en/m etanol 10:1). Mieszaninę rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent - toluen/metanol 10:1). Otrzymano 2-amino-3',4'-dimetoksy-4-nitrostilben w postaci jasnoczerwonego proszku o t.t. = 137°C. Stopień przereagowania 82%.

(E)-2-amino-3',4'-dimetoksy-4-nitrostilben o wzorze 1: ¹H NMR (DMSOd6, 500 MHz) δ [ppm]: 7,69 (1H, d, J5,6=8,5 Hz, H⁶); 7,56 (1H, d, J3,5=2,5 Hz, H³); 7,41 (1H, d, J2',6'=2,0 Hz, H^2'); 7,40 (1H, dd, H⁵); 7,32 (1H, układ AB, Jap= 16 Hz, H); 7,22 (1H, układ AB, H^p); 7,21 (1H, dd, J5'₆=8,5 Hz, H⁶'); 7,01 (1H, d, H⁵'); 6,07 (2H, s (poszerzony), -NH2); 3,88 (3H, s, H^3'); 3,82 (3H, s, H^4').

¹³C NMR (DMSOd6, 500 MHz) δ [ppm]: 150.10(C4'); 149.86(C3'); 147.72(C4); 147,70(C2); 132.38(C^P); 130.94(C1'); 128.75(C1); 126.61 (C6); 121.83(C6'); 121.00(C^a); 112.59(C5'); 111.57 (C5); 110.43 (C2'); 109.84 (C3); 56.52 (C3'-OCH3); 56.45(C4'-OCH3).

HRMS (ESI TOF, MeOH): 323.1008 obliczono dla C16H16N2O4Na (M+Na)+ znaleziono 323.0996.

P r z y k ł a d 2. W kolbie dwuszyjnej o pojemności 25 ml umieszczono 0,53 g (1,6 mmol) 2',4',dimetoksy-2,4-dinitrostilbenu, 0,18 g (2,72 mmol) NaN3, po czym dodano 15 ml DMF. Wprowadzono element magnetyczny i włączono mieszanie. Zaobserwowano całkowite rozpuszczenie się reagentów.

W kolbie zamontowano chłodnicę zwrotną i termometr, po czym reagenty ogrzewano w temperaturze

120°C przez 20 godzin. Następnie mieszaninę zatężono na wyparce próżniowej z pompą membrano4

PL 218 285 B1 wą. Analiza TLC wykazała wyraźnie obecność nowego produktu o współczynniku opóźnienia Rf = 0,61 (toluen/metanol 10:1). Mieszaninę rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent - toluen/metanol 10:1). Otrzymano 2-amino-2',4'-dimetoksy-4-nitrostilben w postaci ciemnoczerwonego proszku o 117°C. Stopień przereagowania 80%.

(E)-2-amino-2',4'-dimetoksy-4-nitrostilben o wzorze 2: ¹H NMR (DMSOd6, 500 MHz) δ [ppm]: 7,79 (1H, d, J5',6''=9.5 Hz, H^6'); 7.60 (1H, d, J5,6=8,5 Hz H⁶); 7.56 (1H, d, J3,5=2,5 Hz, H³); 7,41 (1H, dd, H⁵); 7.38 (1H, układ AB, Ja,_p=16 Hz, H^p); 7.26 (1H, układ AB, H); 6.64 (1H, d, J3·,5=2,0 Hz, H³'); 6.63 (1H, dd, H^5'); 5.96 (2H, s (poszerzony), -NH2); 3.89 (3H, s, H^2'); 3.84 (3H, s, H^4').

¹³C NMR (DMSOd6, 500 MHz) δ [ppm]: 161.78(C4·); 158.78(C2·); 147.65(C4); 147.63(C2); 129.50(C1); 128.41(C6'); 126.56(C6); 126.32(C^P); 121.06 (C“); 119.33(C1'); 111.81(C5); 109.86 (C3); 106.75(C5'); 99.16(C3'); 56.59 (C2'-OCH3); 56.28(C4'-OCH3).

HRMS (ESI TOF, MeOH): 323.1008 obliczono dla C16H16N2O4Na (M+Na)+ znaleziono

Claims

1. Sposób otrzymywania nowych dimetoksylowych pochodnych (E)-2-amino-4-nitrostilbenów o wzorze ogólnym 1.

gdzie R, oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową lub grupę 2,4-dimetoksyfenylową, znamienny tym, że poddaje się reakcji (E)-2,4-dinitrostilben o wzorze ogólnym 2 gdzie R ma podane powyżej znaczenie z azydkiem sodu, w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze 90-130°C.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 120°C.