PL218058B1 - Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu - Google Patents

Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu

Info

Publication number
PL218058B1
PL218058B1 PL391086A PL39108610A PL218058B1 PL 218058 B1 PL218058 B1 PL 218058B1 PL 391086 A PL391086 A PL 391086A PL 39108610 A PL39108610 A PL 39108610A PL 218058 B1 PL218058 B1 PL 218058B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dipalmitoyl
acid
glycero
androst
phospho
Prior art date
Application number
PL391086A
Other languages
English (en)
Other versions
PL391086A1 (pl
Inventor
Damian Smuga
Małgorzata Smuga
Czesław Wawrzeńczyk
Original Assignee
Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Przyrodniczy We Wrocławiu filed Critical Univ Przyrodniczy We Wrocławiu
Priority to PL391086A priority Critical patent/PL218058B1/pl
Publication of PL391086A1 publication Critical patent/PL391086A1/pl
Publication of PL218058B1 publication Critical patent/PL218058B1/pl

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-e-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu o wzorze 3 przestawionym na rysunku.
Związek ten może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako potencjalny nutraceutyk.
Znany jest sposób otrzymywania 3-β-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu na drodze estryfikacji kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatyfowego z dehydroepiandrosteronem (DHEA), z użyciem chlorku kwasu mezytylenosulfonowego (J. R. Williams i J. C. Boehm, Steroids, 1995, 60, s. 333-336), a także z użyciem, jako odczynnika sprzęgającego, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (G. W. Oertel i P. Benes J., Steroid Biochem., 1972, 3 (6), s. 903-905).
Dehydroepiandrosteron jest wytwarzany przez korę nadnerczy wraz z metabolitem - estrem siarczanowym DHEA-S. Jest on jednym z kluczowych hormonów u ludzi i ssaków. Związek ten jest również syntezowany de novo w mózgu, gdzie pełni funkcję neuroaktywnego neurosteroidu (N. A. Compagnone, S. H. Mellon, Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, s. 1-56).
DHEA określany jest jako „super hormon, który pomaga w zwalczaniu otyłości, rozbudowie masy mięśniowej, zapobiega nowotworom, chorobom serca, cukrzycy insulinoniezależnej, hamuje procesy starzenia, zapobiega lub opóźnia postęp choroby Alzheimera oraz Perkinsona, poprawia libido, wzmacnia system immunologiczny, a także pomaga w leczeniu układowego tocznia rumieniowatego (J. Williams, Lipids, 2000, 35, s. 325-331., P. Celec, L. Starka Physiol. Res. 2003, 52, s. 397-407).
Znanych jest szereg różnych pochodnych dehydroepiandrosteronu, między innymi: siarczan, sulfatyd, estry kwasów tłuszczowych. Związki te charakteryzują się wyższą aktywnością niż wolna forma DHEA. Fosfatyd 3-β-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu jest bardziej efektywnym inhibitorem enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niż wolna forma DHEA (G. W. Oertel i P. Benes, J. Steroid Biochem., 1972, 3 (6), s. 903-905).
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3-β-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu o wzorze 3 przedstawionym na rysunku, z substratu, którym jest kwas 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowy.
Istota wynalazku polega na tym, że sól monopirydyniową albo sól monosodową kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego, wzór 1, gdzie X+ jest kationem pirydyniowym albo sodowym, poddaje się estryfikacji z dehydroepiandrosteronem, wzór 2, z udziałem odczynnika sprzęgającego w pirydynie, którym jest chlorek kwasu p-toluenosulfonowego albo chlorku kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego.
Korzystniej jest, gdy stosunek molowy soli monopirydyniowej albo soli monosodowej kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego do dehydroepiandrosteronu wynosi co najmniej 2:1.
Sposób według wynalazku przedstawiony jest dokładniej w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1
Sól monosodową kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego (250 mg, 0,52 mmol) rozpuszcza się w mieszaninie chloroform:metanol:woda (5:4:1% objętościowych), nanosi na kolumnę DOWEX 50WX8 (forma H+) i wymywa tą samą mieszaniną. Po odparowaniu rozpuszczalników, kwas fosfatydowy rozpuszcza się w mieszaninie chloroform:metanol:woda:pirydyna (3:3:1:1% objętościowych), nanosi na kolumnę DOWEX 50W X8 (forma pirydyniowa) i wymywa tą samą mieszaniną rozpuszczalników. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a suchą pozostałość odparowuje się trzykrotnie z toluenem. Otrzymany związek liofilizuje się z benzenu. Otrzymuje się 363 mg kwasu 1,2-di-O-palmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego w postaci soli monopirydyniowej (0,50 mmol, wydajność 96%).
Otrzymany związek (52 mg, 0,08 mmol) miesza się z DHEA (46 mg, 0,16 mmol) i osusza się przez trzykrotne odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem z mieszaniną bezwodnych rozpuszczal3 ników chlorek metylenu:benzen (1:1% objętościowych) (3 x 5 cm3). Następnie, mieszaninę rozpuszcza 3 się w 1 cm3 bezwodnej pirydyny, dodaje się, jako odczynnik sprzęgający, chlorek kwasu 3 p-toluenosulfonowego (46 mg, 0,24 mmol) rozpuszczony w 1 cm3 bezwodnej pirydyny i miesza przez 3 godzin, w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Po tym czasie dodaje się 0,1 cm3 wody destylowanej i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol w gradiencie 98:2 90:10% objętościowych). Otrzymany produkt rozpuszcza się w mieszaninie chloPL 218 058 B1 roform:metanol:woda (5:4:1% objętościowych), nanosi na kolumnę DOWEX 50W X8 (forma NH4+) i wymywa się tą samą mieszaniną rozpuszczalników.
Otrzymuje się 3-e-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-on w formie soli amonowej (wzór 3) (47 mg, 0,05 mmol) z wydajnością 63% (w przeliczeniu na kwas 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowy w formie soli pirydyniowej). Czystość związku (98%) określono za pomocą HPLC (detektor Corona CAD; kolumna Thermo Betasil DIOL 150 x 2,1 mm; 5 μm, eluent: heksan:2-propanol:l% HCOOH + 0,1% Et3N w wodzie, w gradiencie: 0 min. 40:56:4; 3 min. 40:56:4; 7 min. 40:52:8; 18 min. 40:52:8; 25 min. 40:50:10; 25.5 min. 40:56:4; 35 min. 40:56:4).
Dane spektroskopowe otrzymanego związku są następujące:
1H NMR (600 MHz, CDCl3:MeOD 2:1 v/v) δ 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 6H, 2 x CH3-16 od kwasu), 0,91 (s, 3H, CH3-18), 1,01 (m, 1H, H-9), 1,06 (s, 3H, CH3-19), 1,11 (m, 1H, jeden z H-1), 1,19-1,44 (m, 50H, jeden z H-12, H-14, 24 x CH2 od kwasu), 1,52 (ddd, J = 26,9, 13,5, 4,4 Hz, 1H, jeden z H-11), 1,57-1,77 (m, 9H, jeden z H-2, jeden z H-7, jeden z H-11, jeden z H-12, jeden z H-15, 2 x CH2-3 od kwasu), 1,79-1,92 (m, 2H, jeden z H-1, H-8), 1,94-2,04 (m, 2H, jeden z H-2, jeden z H-15), 2,05-2,18 (m, 2H, jeden z H-7, jeden z H-16), 2,25-2,40 (m, 5H, jeden z H-4, 2 x CH2-COO od kwasu), 2,42-2,55 (m, 2H, jeden z H-4, jeden z H-16), 3,94-4,03 (m, 3H, H-3, CH2-3'), 4,19 (dd, J = 12,0, 6,6 Hz, 1H, H-1'), 4,40 (m, 1H, H-1), 5,23 (m, 1H, H-2'), 5,40 (m, 1H, H-6).
13C NMR (150 MHz, CDCl3:MeOD 2:1 v/v) δ 13,76 (C-18), 14,22 (2 x C-16 od kwasu), 19,56 (C19), 20,65 (C-11), 22,17 (C-15), 22,97 (2 x C-15 od kwasu), 25,22 (2 x C-3 od kwasu), 29,50 (C-4 od kwasu), 29,67 (C-5 od kwasu), 30,00 (C-2, 2 x od C-6 do C-13 od kwasu), 31,11 (C-7), 31,68 (C-8), 31,82 (C-12), 32,24 (2 x C-14 od kwasu), 34,43 (CH2-2 od kwasu), 34,60 (CH2-2 od kwasu), 36,21 (C16), 36,96 (C-10), 37,41 (C-1), 40,55 (C-4), 48,07 (C-13), 50,57 (C-9), 52,11 (C-14), 62,87 (C-1'), 63,80 (C-3'), 70,82 (C-2'), 76,18 (C-3), 121,79 (C-6), 140,85 (C-5), 173,86 (C-l od kwasu), 174,25 (C-1 od kwasu), 221,2 (C-17).
31P NMR (243 MHz, CDCl3:MeOD 2:1 v/v) δ -2,54.
ESI-MS [m/z]: [M - NH/] 917,7.
P r z y k ł a d 2
Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tym, że używa się sól monosodową kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego (54 mg, 0,08 mmol). Otrzymuje się 3-e-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-on w formie soli amonowej, wzór 3 (8 mg, 0,0085 mmol) z wydajnością 11% (w przeliczeniu na kwas 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowy w postaci soli monosodowej).
P r z y k ł a d 3
Postępuje się tak jak w przykładzie 1, z tym, że używa się jako odczynnik sprzęgający chlorek kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego (72 mg, 0,24 mmol). Otrzymuje się 3-e-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-on w formie soli amonowej, wzór 3 (30 mg, 0,032 mmol) z wydajnością 40% (w przeliczeniu na kwas 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowy w postaci soli pirydyniowej).

Claims (2)

1. Sposób otrzymywania 3-e-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu o wzorze 3 przedstawionym na rysunku, z substratu, którym jest kwas 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowy w formie sprotonowanej o wzorze 1, znamienny tym, że sól monopirydyniową albo sól monosodową kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego, o wzorze 1, gdzie X+ jest kationem pirydyniowym albo sodowym, poddaje się estryfikacji z dehydroepiandrosteronem z udziałem odczynnika sprzęgającego w pirydynie, którym to czynnikiem jest chlorek kwasu p-toluenosulfonowego albo chlorek kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego.
2. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy soli monopirydyniowej albo soli monosodowej kwasu 1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfatydowego do dehydroepiandrosteronu wynosi co najmniej 2:1.
PL391086A 2010-04-28 2010-04-28 Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu PL218058B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL391086A PL218058B1 (pl) 2010-04-28 2010-04-28 Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL391086A PL218058B1 (pl) 2010-04-28 2010-04-28 Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL391086A1 PL391086A1 (pl) 2010-09-13
PL218058B1 true PL218058B1 (pl) 2014-10-31

Family

ID=42941062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391086A PL218058B1 (pl) 2010-04-28 2010-04-28 Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL218058B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL391086A1 (pl) 2010-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0101554B1 (en) New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JP2018528230A (ja) 胆汁酸誘導体の調製のための方法および中間体
AU2016350690B2 (en) Methods for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
KR20180030204A (ko) 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법
US4921848A (en) Biliary acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
Májer et al. New highly toxic bile acids derived from deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid
JP2012508696A (ja) トリテルペノイド2−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用
Smuga et al. Synthesis of dehydroepiandrosterone analogues modified with phosphatidic acid moiety
PL218058B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu
PL218055B1 (pl) Sposób otrzymywania 3-p-(1,2-dipalmitoilo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-onu
JPH0586021A (ja) 10−オキソビタミンd類似体
Kłobucki et al. Syntheses and antiproliferative activities of novel phosphatidylcholines containing dehydroepiandrosterone moieties
AU2011321624B2 (en) 23-yne-vitamin D3 derivative
PL228423B1 (pl) 1’-(3,7,11,15-Tetrametylo-3-winyloheksadecylo)-2’-hydroksy-snglicero- 3’-fosfatydylocholina i sposób jej otrzymywania
PL218059B1 (pl) Nowy 3-p-(1,2-diacylo-sn-glicero-3-fosfo)-androst-5-en-17-on i sposób jego otrzymywania
Ogawa et al. Chemical synthesis of the (25R)-and (25S)-epimers of 3α, 7α, 12α-trihydroxy-5α-cholestan-27-oic acid as well as their corresponding glycine and taurine conjugates
JP7572027B2 (ja) セコステロイド構造を有する化合物
RU2566368C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНО-16α,17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА
JP3176075B2 (ja) 新規なステロイド誘導体
JP4361976B2 (ja) エストロゲン混合物の硫酸化
CA2037092C (en) Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
Babu et al. Structural studies on the impurities of troglitazone
JP2640239B2 (ja) プロトスタ−13(17)エン−3,16−ジオン化合物
PL238967B1 (pl) Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny zawierającej ibuprofen w pozycji sn-2 oraz resztę kwasu tłuszczowego w pozycji sn-1
JPH0454672B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LICE Declarations of willingness to grant licence

Effective date: 20140430