PL218042B1 - Półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy zawierająca substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy i sposób jej otrzymywania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy zawierająca substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy i sposób jej otrzymywania. Kompozycja przeznaczona jest do leczenia i zapobiegania chorobie refluksowej przełyku (GERD).

Choroba refluksowa przełyku (gastroesophageal reflux disease - GERD) szeroko rozpoznana dopiero od połowy lat 90-tych, jest schorzeniem przewodu pokarmowego o częstości występowania porównywalnej z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. Ponieważ ma zwykle wieloletni przebieg i dużą skłonność do nawrotów, stanowi istotny problem społeczny. Choroba ta to zespół objawów klinicznych z ewentualnością zmian morfologicznych w błonie śluzowej przełyku, powstających wskutek tak zwanego zarzucania kwaśnej treści żołądkowej, a także treści dwunastniczej do światła przełyku. Jest bardzo wiele przyczyn powstawania tego schorzenia, w tym patologicznych wynikających z budowy anatomicznej, bądź zaburzeń wydzielania kwasów i enzymów, a także wskutek nieprawidłowego żywienia, w wyniku przyjmowania niektórych leków, stosowania używek, palenia papierosów, niekorzystnej pozycji ciała oraz zaburzeń motoryki żołądka.

Objawami choroby refluksowej przełyku, w wyniku powstałych stanów zapalnych, są bolesne pieczenia rozpoczynające się w dołku sercowym, promieniujące w górę do mostka, którym mogą towarzyszyć kwaśne odbijania czy cofanie się treści pokarmowej, występujące w różnym nasileniu, aż do stałych palących bólów, uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia. Choroba ta niestety wpływa także na powstawanie innych schorzeń, powodujących dolegliwości ze strony gardła i krtani, a więc chrypkę, lub bezgłos oraz objawy ze strony układu oddechowego takich jak przewlekły kaszel, duszność, a nawet nawracające zapalenia płuc.

Dotychczasowe leczenie choroby GERD polega na wprowadzaniu leków zmniejszających agresywny charakter cofającej się treści, to jest antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej (IPP), a także stosowaniu preparatów prokinetycznych, np. cyzaprydu, i dodatkowo zalecaniem zmiany trybu życia chorego.

Leki będące antagonistami receptorów histaminowych H2, do których należy ranitydyna i cymetydyna, łagodzą objawy choroby, gdyż zmniejszają ilość kwasu solnego powracającego do przełyku, dzięki czemu pomagają w gojeniu zapalenia przełyku. Ocenia się, że skuteczność tych leków jest ograniczona, ponieważ ustąpienie objawów klinicznych uzyskuje się u około 50% chorych.

Inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, pantoprazol czy lansoprazol są lekami o silniejszej skuteczności o około 50% w porównaniu do blokerów histaminowych. Stosowane są więc nie tylko u pacjentów ze zmianami endoskopowymi, ale również u osób bez zapalenia przełyku, przy czym uzyskuje się te lepsze efekty w krótszym czasie oraz z większą trwałością remisji.

Ponadto stosuje się leki alkalizujące w celu neutralizowania kwasu w przełyku, co u większości osób daje poprawę częściową i chwilową. Długotrwałe ich stosowanie może wywoływać jednak zaburzenia w gospodarce wapniowej oraz kumulowanie magnezu w organizmie. Leki alkalizujące występują w postaci mleczka lub tabletek do ssania. Obie postacie działają krótkotrwale i tylko w chwili aplikacji. Niska lepkość tych preparatów uniemożliwia ich dłuższe pozostawanie na błonie śluzowej przełyku, nie zapewniając ochrony przed drażniącym działaniem treści żołądkowej.

Z opisu patentowego nr PL 126 030 znany jest opatrunek leczniczy na błonę śluzową, zwłaszcza jamy ustnej, zawierający środek czynny farmaceutycznie, składający się z dwóch warstw, z których jedna jest warstwą półprzepuszczalną, a druga warstwą żelu zawierającego pochodne celulozy, charakteryzujący się tym, że żelem jest związek kompleksowy pochodnej celulozy z alkoholem wielowodorotlenowym lub jego polimerem, najkorzystniej glicerolem, z dodatkiem inhibitora kalikreiny Kunitza, przy czym żel zawiera 40-60% wag. pochodnej celulozy, 30-70% wag. alkoholu wielowodorotlenowego lub jego polimeru oraz 1-15% wag. inhibitora kalikreiny.

Z kolei opis patentowy nr PL 177 390 ujawnia sposób wytwarzania kompleksu na bazie metylocelulozy poprzez jej spryskiwanie mieszaniną kwasu mlekowego i alkoholu etylowego, z końcowym suszeniem produktu, charakteryzujący się tym, że jako roztwór solwatujący stosuje się mieszaninę co najmniej 5 części masowych alkoholu etylowego, 5 - 20 części masowych kwasu mlekowego i 5 - 20 części masowych glicerolu lub glikolu propylenowego - 1,2 lub polietylenoglikolu 200 lub ich mieszaniny, którym to roztworem spryskuje się 4 - 90 części masowych metylocelulozy.

Opis patentowy nr PL 194 580 zastrzega natomiast sposób wytwarzania kompleksu na bazie kwasu mlekowego, który polega na sporządzeniu dwuskładnikowej komponenty poprzez rozpuszczenie w roztworze kwasu mlekowego polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliPL 218 042 B1 winylopirolidonu, w stosunku stechiometrycznym do wolnych grup aminowych w polimerze zasadowym w granicach 1:1 do 8:1, przy mieszaniu co najmniej przez 15 minut i pozostawieniu do całkowitego rozpuszczenia polimeru zasadowego. Osobno sporządza się roztwór solwatujący przez rozpuszczenie w alkoholu etylowym (95% alkoholu wielowodorotlenowego, korzystnie glicerolu lub glikolu propylenowego 1,2 lub glikolu polioksyetylenowego 200-6000 lub ich mieszaniny. Oba roztwory miesza się ze sobą i spryskuje metylocelulozę, mieszając aż do uzyskania równomiernego zwilżenia metylocelulozy, po czym otrzymany produkt poddaje się suszeniu.

W opisie patentowym nr PL 195 031 ujawniono ciekłą kompozycję nadającą się do nalewania, która zawiera wysokie stężenie alginianu sodu i wodorowęglanu metalu alkalicznego, gdzie alginian sodu ma przeciętną proporcję reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego równą co najmniej 0,6:1. Ponadto przedmiotem cytowanego wynalazku są alginian lub kwas alginowy do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, jego zastosowanie i zawierające go kompozycje.

Natomiast z opisu patentowego nr PL 200 402 znane są kompozycje farmaceutyczne zawierające alginiany do stosowania w leczeniu komórek błon śluzowych, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania, zawierające od 0,0001 procent wagowo-objętościowych (wag./obj.) do 2,0% wag./obj. kwasu alginowego lub soli kwasu alginowego o ciężarze cząsteczkowym w zakresie od powyżej 250000 do 1000000, z warunkiem że jeśli kompozycja dodatkowo zawiera kwas alginowy lub sól kwasu alginowego o ciężarze cząsteczkowym w zakresie od 20000 do 250000, to są one obecne w ilości mniejszej niż 1% wag./obj. Kompozycja farmaceutyczna znajduje zastosowanie w leczeniu komórek u ssaków, korzystnie komórek śluzowych.

Przedmiotem wynalazku z polskiego patentu nr PL 201 868 jest kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego i sposób wytwarzania tej kompozycji. Kompozycja zawiera od 75 do 95 części masowych metylocelulozy, od 0,5 do 5 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5 części masowych polimeru zasadowego oraz od 0,5 do 5 części masowych liofilizatu dobranych gatunków bakterii Lactobacillus i ewentualnie pożywkę, przy czym stosunek stechiometryczny kwasu mlekowego do polimeru zasadowego zawiera się w granicach od 1:1 do 8:1. Sposób polega na sporządzeniu dwuskładnikowe komponenty przez rozpuszczenie w roztworze kwasu mlekowego polimeru zasadowego, mieszaniu do całkowitego rozpuszczenia polimeru i dodaniu alkoholu etylowego w ilości nie mniejszej niż 5 części masowych. Tak przygotowaną mieszaniną spryskuje się metylocelulozę i miesza, a następnie powstały produkt poddaje się suszeniu, podczas którego odparowuje alkohol etylowy. Do otrzymanego proszku dodaje się liofilizat bakterii Lactobacillus i ewentualnie pożywkę, zaś po wymieszaniu dozuje się do opakowań lub poddaje dalszej obróbce do żądanej postaci.

W zgłoszeniu patentowym nr P.325796 przedstawiono natomiast sposób wytwarzania kompleksu metylocelulozy z alkoholem wielowodorotlenowym lub jego polimerem. Kompleks jest nośnikiem środków farmaceutycznych i jest przeznaczony zwłaszcza do leczenia suchego zębodołu. Kompleks wytwarza się z mieszaniny metylocelulozy 4000 z metylocelulozą 1000, odpowiednio w stosunku 5-30% masowych do 70-95% masowych. Zmikronizowana uśredniona mieszanina metyloceluloz jest poddawana solwatacji etanolowym roztworem glicerolu lub polietylenoglikolu lub glikolu propylenowego 1,2, po czym etanol odparowuje się. Nośnik przechowuje się w szczelnych naczyniach, chroniących przed pochłanianiem wilgoci, zaś po dodaniu stosownej ilości substancji leczniczej, wytwarza się tabletki znanymi metodami.

Nadal więc istnieje potrzeba zapewnienia półpłynnej kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy zawierającej substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy. Nieoczekiwanie wskazany problem rozwiązał prezentowany wynalazek.

Istota wynalazku polega na tym, że półpłynna kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy, składa się z metylocelulozy solwatowanej glicerolem, stanowiącym do 30% jej masy, której lepkość wynosi 400 mPas lub 1500 mPas lub 4000 mPas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, licząc w stosunku do masy całej kompozycji oraz z substancji zapobiegającej sedymentacji metylocelulozy w postaci soli sodowej karboksymetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy lub pektyny cytrynowo-jabłkowej lub alginianu sodowego lub alginianu wapniowego lub alkoholu poliwinylowego lub dekstranu w ilości 0,1-5 części masowych i z wody oczyszczonej w ilości do 100 części masowych.

Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania półpłynnej kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy, zawierającej substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy.

PL 218 042 B1

Istota tego wynalazku polega na tym, że najpierw rozpuszcza się glicerol, w alkoholu etyl owym w proporcji 1:1 do 2:1, w ilości maksimum 30% licząc w stosunku do projektowanej masy metylocelulozy, po czym poddaje dokładnemu wymieszaniu z metylocelulozą o lepkości 400 mPas lub 1500 mPas lub 4000 mPas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, liczoną w stosunku do masy całej kompozycji, zaś tak otrzymaną solwatowaną metylocelulozę suszy się, okresowo mieszając, aż do całkowitego odparowania etanolu, następnie wysuszoną metylocelulozę poddaje się zmieleniu, a uzyskany sypki proszek miesza się z substancją zapobiegającą sedymentacji w postaci soli sodowej karboksymetylocelulozy lub hydroksypropylo-metylocelulozy lub pektyny cytrynowo-jabłkowej lub alginianu sodowego lub alginianu wapniowego lub alkoholu poliwinylowego lub dekstranu w ilości 0,1 - 5 części masowych i z wody oczyszczonej w ilości do 100 części masowych, zaś otrzymaną półpłynną kompozycję dozuje się do opakowań szklanych, plastikowych albo do tub.

Podczas badań okazało się, że znacznie tańszym i równie skutecznym sposobem terapii wspomagającej działanie antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej jest zastosowanie polimeru w postaci niewchłanialnego doustnego preparatu. Ten sposób wspomagania leczenia zachowawczego powinien być skierowany do grupy chorych, u których występuje niewystarczająca kontrola nocnego wydzielania kwasu solnego, mimo stosowania wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej, a także do grupy chorych z powikłaniami w przebiegu GERD, u których występują zmiany zapalne lub owrzodzenia błony śluzowej przełyku oraz do tej grupy chorych, u których istnieją poważne przeciwwskazania do leczenia operacyjnego. Kompozycje według wynalazku charakteryzują się właściwościami bioadhezyjnymi. Ich lepkość pozwala na utrzymywanie się ich na błonie śluzowej przełyku przez długi okres czasu, zapewniając ochronę przed agresywnym charakterem cofającej się treści. W zależności od składu procentowego i rodzaju substancji zawartych w preparatach można regulować czas pozostawania preparatu na śluzówce przewodu pokarmowego. Kompozycje według wynalazku mają zawartość metylocelulozy nie przekraczającą 10% masowych, gdyż przy jej większej zawartości ich lepkość byłaby zbyt wysoka i utrudniałaby połykanie. Korzystną ich właściwość uzyskano dzięki doborowi zarówno lepkości metylocelulozy, jak też rodzaju substancji, które zapobiegają jej sedymentacji, przy czym zaznaczyć należy, że ważną rolę odgrywa tu solwatacja metylocelulozy dobraną dozą alkoholu wielowodorotlenowego, np. glicerolu. Proponowane kompozycje charakteryzują się szeregiem zalet, są niewchłanialne, nie mają działań ubocznych, pokrywają błonę śluzową przełyku cienką warstwą ochronną długotrwale utrzymują się na powierzchni błony śluzowej, co stwarza dogodne warunki gojenia się zmian zapalnych i/lub owrzodzeń, są odporne na działanie kwasu solnego przez długi okres czasu, dzięki czemu następuje poprawa jakości życia poprzez redukcję dawki przyjmowanych leków przeciwwrzodowych, z równoczesnym obniżeniem kosztów leczenia. Kompozycje te nadają się do samodzielnego stosowania u chorych z dolegliwościami o typie zgagi, jak też do leczenia choroby refluksowej w skojarzeniu z antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej (IPP).

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. Najpierw sporządza się roztwór solwatujący poprzez rozpuszczenie glicerolu w alkoholu etylowym w stosunku 1:1 lub 2:1. W zależności od projektowanej masy metylocelulozy przewidzianej dla wybranej kompozycji farmaceutycznej, w celu uzyskania równomiernej solwatacji metylocelulozy glicerolem, dobiera się ilość glicerolu, nie większą jednak niż 30%. Roztwory miesza się do pełnej jednorodności. Tak przygotowaną mieszaniną spryskuje się przez dyszę metylocelulozę umieszczoną w mieszalniku rozpylacza dyszowego i miesza do czasu aż metyloceluloza ulegnie równomiernemu zwilżeniu, nie krócej niż 10 minut. Wilgotny produkt poddaje się suszeniu najkorzystniej w temperaturze 25°C, w suszarce z wymuszonym przepływem powietrza i skraplaczem rozpuszczalników, podczas którego całkowicie odparowuje się alkohol etylowy. Dokładnie wysuszoną solwatowaną metylocelulozę miele się i uzyskuje substancję o właściwościach sypkiego proszku.

Następnie sporządza się fazę stałą przeznaczoną do wytworzenia półpłynnej kompozycji, poprzez mieszanie sproszkowanej solwatowanej metylocelulozy z odpowiednim sproszkowanym środkiem zapobiegającym sedymentacji, to jest solą sodową karboksymetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozą lub pektyną cytrynowo-jabłkową lub alginianem sodowym lub alginianem wapniowym lub alkoholem poliwinylowym lub dekstranem w ilości 0,1 - 5 części masowych, w mieszalniku wyposażonym w mieszadło śmigłowe, mieszając przez czas około 20 minut.

W ostatnim etapie wytwarza się kompozycję finalną w postaci półpłynnej, przyrządzając ją ex tempore, przez zmieszanie sproszkowanej solwatowanej metylocelulozy i sproszkowanego jednego z wymienionych środków zapobiegających sedymentacji, z wodą oczyszczoną w ilości do 100 części

PL 218 042 B1 masowych, w szklanym naczyniu np. krystalizatorze, otrzymując w ten sposób hydrożel, który dozuje się do przygotowanych odpowiednich opakowań takich jak tuby, pojemniki szklane lub plastikowe.

P r z y k ł a d 2. Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 6,0 części masowych Sól sodowa karboksymetylocelulozy - 0,1 „

Woda oczyszczona - 93,9 „

P r z y k ł a d 3. Postępując w dalszych etapach zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 4,0 części masowych Sól sodowa karboksymetylocelulozy - 2,0 „

Woda oczyszczona - 94,0 „

P r z y k ł a d 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 3,0 części masowych Pektyna cytrynowo-jabłkowa - 0,5 „

Woda oczyszczona - 96,5 „

P r z y k ł a d 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 6,0 części masowych Pektyna cytrynowo-jabłkowa - 4,0 „

Woda oczyszczona - 90,0 „

P r z y k ł a d 6. Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 6,0 części masowych Hydroksypropylometylocelulozą - 0,5 „

Woda oczyszczona - 93,5 „

P r z y k ł a d 7. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 3,0 części masowych Hydroksypropylometyloceluloza - 5,0 „

Woda oczyszczona - 92,0 „

P r z y k ł a d 8. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 3,0 części masowych Alginian sodowy - 0,4 „

Woda oczyszczona - 96,6 „

P r z y k ł a d 9. Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 6,0 części masowych Alginian sodowy - 2,0 „

Woda oczyszczona - 92,0 „

P r z y k ł a d 10. Części masowych

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 6,0 części masowych Alginian wapniowy - 2,0 „

Woda oczyszczona - 92,0 „

P r z y k ł a d 11. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 3,0 części masowych Alginian wapniowy - 0,4 „

Woda - 96,6 „

P r z y k ł a d 12. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 6,0 części masowych Alkohol poliwinylowy - 0,4 „

Woda oczyszczona - 93,6 „

PL 218 042 B1

P r z y k ł a d 13. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 4,0 części masowych

Alkohol poliwinylowy - 1,0 „

Woda oczyszczona - 95,0 „

P r z y k ł a d 14. Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 4000 mPas - 6,0 części masowych Dekstran - 2,0 „

Woda oczyszczona - 92,0 „

P r z y k ł a d 15. Postępując zgodnie z preparatyką podaną w przykładzie 1, sporządza się kompozycję ze składu:

Solwatowana metyloceluloza 400 mPas - 3,0 części masowych Dekstran - 0,5 „

Woda oczyszczona - 96,5 „

Korzystne zastosowanie wymienionych składów kompozycji przedstawia poniższa tabela.

Zastosowanie do terapii w przypadku	Numery przykładów
Bardzo zaawansowanego stanu zapalnego	1, 4, 8, 9
Zaawansowanego stanu zapalnego	2, 3, 7, 10
Mniej zaawansowanego stanu zapalnego	6, 11, 13
Stanu zapalnego o mniejszym nasileniu	5, 12, 14
Znacznie nasilonego refluksu żółciowego	3, 4, 5, 6, 13, 14
Mniej nasilonego refluksu żółciowego	7, 8, 11, 12
Refluksu żółciowego i żołądkowo-przełykowego	1, 2
Refluksu żołądkowo-przełykowego	9, 10

Zastrzeżenia patentowe

Claims (2)

1. Półpłynna kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy, zawierająca substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy, znamienna tym, że składa się z metylocelulozy solwatowanej glicerolem, stanowiącym do 30% jej masy, której lepkość wynosi 400 mPas lub 1500 mPas lub 4000 mPas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, licząc w stosunku do masy całej kompozycji oraz z substancji zapobiegającej sedymentacji metylocelulozy w postaci soli sodowej karboksymetylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy lub pektyny cytrynowo-jabłkowej lub alginianu sodowego lub alginianu wapniowego lub alkoholu poliwinylowego lub dekstranu w ilości 0,1 - 5 części masowych i z wody oczyszczonej w ilości do 100 części masowych.

2. Sposób otrzymywania półpłynnej kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy, zawierającej substancje zapobiegające sedymentacji metylocelulozy, znamienny tym, że najpierw rozpuszcza się glicerol, w alkoholu etylowym w proporcji 1:1 do 2:1, w ilości maksimum 30% licząc w stosunku do projektowanej masy metylocelulozy, po czym poddaje dokładnemu wymieszaniu z metylocelulozą o lepkości 400 mPas lub 1500 mPas lub 4000 mPas, w ilości 3,0 do 6,0 części masowych, liczoną w stosunku do masy całej kompozycji, zaś tak otrzymaną solwatowaną metylocelulozę suszy się, okresowo mieszając, aż do całkowitego odparowania etanolu, następnie wysuszoną metylocelulozę poddaje się zmieleniu, a uzyskany sypki proszek miesza się z substancją zapobiegającą sedymentacji w postaci soli sodowej karboksymetylocelulozy lub hydroksypropylo-metylocelulozy lub pektyny cytrynowojabłkowej lub alginianu sodowego lub alginianu wapniowego lub alkoholu poliwinylowego lub dekstranu w ilości 0,1 - 5 części masowych i z wody oczyszczonej w ilości do 100 części masowych, zaś otrzymaną półpłynną kompozycję dozuje się do opakowań szklanych, plastikowych albo do tub.