PL217221B1 - Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego - Google Patents
Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL217221B1 PL217221B1 PL399720A PL39972012A PL217221B1 PL 217221 B1 PL217221 B1 PL 217221B1 PL 399720 A PL399720 A PL 399720A PL 39972012 A PL39972012 A PL 39972012A PL 217221 B1 PL217221 B1 PL 217221B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diaminobis
- biphenyl
- acids
- methylidene
- mehtylidenobisphosphonic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 5
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010026318 Geranyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.
Kwasy bisfosfonowe, w tym także aminometylidenobisfosfonowe, znajdują zastosowanie jako odczynniki analityczne, preparaty antykorozyjne, a zwłaszcza jako związki biologicznie aktywne. Najważniejsze zastosowanie kwasów bisfosfonowych związane jest z chorobami charakteryzującymi się zaburzeniami metabolizmu wapnia jak osteoporoza czy choroba Pageta. Kwasy bisfosfonowe wykazują ponadto aktywność przeciwpasożytniczą jak np. w malarii czy chorobie Chagasa. Są także inhibitorami enzymów np. syntazy difosforanu farnezylu, a także stymulują komórki γδΤ układu odpornościowego. Kwasy bisfosfonowe wykazują też aktywność przeciwnowotworową, w skojarzeniu z innymi lekami, bądź same.
Zastosowanie kwasów bisfosfonowych w leczeniu chorych na osteoporozę związane jest z ich wpływem na resorpcję kostną. Bisfosfoniany są też kompleksonami, wykazującymi duże powinowactwo zwłaszcza do jonów wapnia.
Jako modele badawcze do oceny aktywności kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) wybrano linię komórek mysich makrofagów J774E. Linia komórek mysich makrofagów J774E została wybrana ponieważ makrofagi stymulują proces osteolizy w kościach. Ponadto dane literaturowe wskazują, iż jednym z mechanizmów działania bisfosfonianów jest wpływ na osteoklasty poprzez tzw. komórki mikrośrodowiska w tym makrofagi. Bisfosfoniany gromadzą się w miejscach, w których występuje przebudowa kości i tam za pośrednictwem różnych komórek, w tym makrofagów, wpływają na resorpcję kostną. Wpływ bisfosfonianów na hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty oraz wpływ na przeżywalność makrofagów zachodzi według tego samego mechanizmu molekularnego [Luckman S.F i współ., J. Bone Miner Res 1998, 13(11), 1668-1678]. Choroba Pageta, druga obok osteoporozy choroba, w terapii której stosowane są bisfosfoniany, charakteryzuje się nieprawidłowym tworzeniem kości przez osteoblasty, co poprzedzane jest zwiększoną reabsorpcją kości przez osteoklasty. Wobec tego, wybrana linia pozwala ocenić aktywność badanego związku w przypadku takich chorób jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemia, szczególnie hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową czy choroba Pageta.
Istotą wynalazku są kwasy bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowe) przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, grupę alkilową, alkoksylową lub nitrową, zaś X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu, siarki, grupę sulfonylową, mostek alkilowy, a zwłaszcza grupę metylenową albo ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, wodzianów lub solwatów do zastosowania w leczeniu chorób takich jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia lub choroba Pageta.
Farmakologicznie dopuszczalnymi solami kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) są sole otrzymane z odpowiednich zasad, a zwłaszcza sole zasad zwierających metal z grupy la, Ib, IIa i IIb układu okresowego, a zwłaszcza sole zasad zawierających metale alkaliczne, korzystnie sole sodowe, potasowe lub odpowiednie sole amoniowe uzyskane z amoniaku lub odpowiednich amin organicznych.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są takie sole, w których jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem lub osiem, a zwłaszcza jeden, dwa, trzy lub cztery kwaśne atomy wodoru grup fosfonowych w kwasach bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) zastąpione są przez odpowiedni kation zdefiniowany powyżej, zwłaszcza kation sodowy, potasowy lub amoniowy. Szczególnie korzystne są sole sodowe kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych).
W grupie szczególnie korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, każda z grup fosfonowych kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) zawiera jeden atom wodoru i jeden farmaceutycznie dopuszczalny kation, zdefiniowany jak powyżej, zwłaszcza kation sodowy.
Dopuszcza się także stosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) lub ich soli w postaci wodzianów lub solwatów z innymi rozpuszczalnikami.
Wynalazek został bliżej przedstawiony w przykładzie realizacji.
P r z y k ł a d 1
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metyIidenobisfosfonowych)
Komórki mysich makrofagów J774E pochodzące z hodowli in vitro nanoszono na płytkę
96-dołkową w liczbie 1x104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy
PL 217 221 B1 bydlęcej płodowej (FBS) i antybiotyków. Po 24 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2 komórki traktowano kwasem bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) w stężeniach 1000, 100, 10 i 1 μg/ml (w końcowej objętości 100 μΐ), pod kontrolą komórek, do których dodano wyłącznie 100 μΐ medium hodowlanego. Roztwór kwasu bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) przygotowywano ex tempore, rozpuszczając naważkę związku w 10% roztworze NaHCO3, dodając 33,6 μΐ roztworu na każdy 1 mg związku, a następnie dopełniając medium hodowlanym do stężenia związku 2 mg/ml. Kolejne rozcieńczenia wykonywane były w medium hodowlanym. Po kolejnych 72 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2 określano stopień zahamowania proliferacji komórek J774E pod wpływem kwasu bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
Do odczytu testu stosowano metodę SRB [wg Skehan P. i współ., J Natl Cancer Inst, 1990, 82, 1107-1112].
Kontrolę „zerującą” stanowił roztwór pochodzący z dołków zawierających tylko medium hodowlane. Kontrolę pozytywną stanowią komórki nietraktowane kwasem bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowym), zawieszone w medium hodowlanym.
Następnie na podstawie wykresu zależności procentu zahamowania proliferacji komórek od stężenia kwasu bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) określono stężenie kwasu bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) hamujące proliferację komórek J774E w 50%, czyli wartości IC50. Wartości odczytanych IC50 dla poszczególnych kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Wartości IC50 uzyskane dla kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) wobec komórek mysich makrofagów J774E.
| Kod związku | Wzór | IC50 [ąg/ml] J774 |
| 1 | 2 | 3 |
| WG 8189E | 0 0 HOJI ΙΙ,ΟΗ P /—\ /“—\ p £ b-OO·/ s p \=y \=/ p HO II II OH O O | 661,2 ± 56,1 |
| WG 8454C2 | O p. Cl 0 HOJI Cl\ / II,OH p y——\ i ( p HO' \ / yNH / OH HO, / \ \ / NH\ ,OH p \=J \=J p HO II II OH O 0 | 53,2 ± 12,8 |
| WG 8262D | O \ 0 0 HOJI / ΙΙ,ΟΗ P y \ / —<' p «o oh p \=J \=J p; HO U U OH O 0 | 320,8 ± 61,9 |
| WG 8747B | 0 0 H0'p ,-,0,--, 1OH «□; NH< ΗΟ'Π 0 Η'ΟΗ 0 0 | 58,2 ± 2,0 |
| WG 8833C | 0 O HOJI ΙΙ,ΟΗ p . . , , p ho· ąNH NH< ;o„ , P '— '— P,. HO II II OH O O | 276,2 ± 27,9 |
PL 217 221 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| WG 8831A | 0 0 HOJI II,OH p ,—. ,—, p ho 04>nH< , P '— '— P. HO II II OH 0 O | 365,7 ± 0,6 |
| WG 8985A | O O HOJI II,OH ΐζΚΜΗ2 ΗΟΊι ιι'οΗ O 0 | 357,2 ± 99,7 |
Zastrzeżenie patentowe
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweKwasy bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowe) przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, grupę alkilową, alkoksylową lub nitrową, zaś X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu, siarki, grupę sulfonylową, mostek alkilowy, a zwłaszcza grupę metylenową albo ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, wodzianów lub solwatów do zastosowania w leczeniu chorób takich jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia lub choroba Pageta.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399720A PL217221B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399720A PL217221B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399720A1 PL399720A1 (pl) | 2012-11-19 |
| PL217221B1 true PL217221B1 (pl) | 2014-06-30 |
Family
ID=47264029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399720A PL217221B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217221B1 (pl) |
-
2012
- 2012-03-12 PL PL399720A patent/PL217221B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399720A1 (pl) | 2012-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rodriguez et al. | The role of the phosphorus atom in drug design | |
| Barbosa et al. | Bisphosphonates, old friends of bones and new trends in clinics | |
| BR112015028501B8 (pt) | Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico | |
| AU2019202669A1 (en) | Selective grp94 inhibitors and uses thereof | |
| JP5244917B2 (ja) | Ｃ２−ｃ５−アルキル−イミダゾール−ビスホスホネート類 | |
| NO20071245L (no) | Kinazolinonderivater og deres anvendelse som b-RAF-inhibitorer. | |
| DOP2010000213A (es) | Derivados de carboxamidas azabiciclicas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica | |
| PH12018501342B1 (en) | 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases | |
| ATE484504T1 (de) | Imidazo ä1,2-aüpyridin-2-carboxamid-derivate, herstellungsverfahren und ihre verwendung für therapeutika | |
| NO20082730L (no) | Morfolinopyrimidinderivater og deres anvendelse i terapi | |
| MX2009008953A (es) | Compuestos como inhibidores de angiogenesis. | |
| EA201100932A1 (ru) | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения | |
| ME00590A (en) | N-(aminoheteroaryl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives, and preparation and therapeutic application thereof | |
| EA201001578A1 (ru) | Фармацевтическая композиция с бисфосфонатом | |
| UA89123C2 (ru) | Производные пиримидина для лечения абнормального роста клеток | |
| AU2009282962A8 (en) | Compounds as kinase inhibitors | |
| ES2664834T3 (es) | Agente de lavado o de limpieza con compuesto mediador que se puede activar electroquímicamente | |
| BRPI0906359A2 (pt) | derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída | |
| PL217221B1 (pl) | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| Widler et al. | The chemistry of bisphosphonates: from antiscaling agents to clinical therapeutics | |
| YU89701A (sh) | Substituisani derivati purina kao inhibitori adhezije ćelije | |
| ES2478289T3 (es) | Bisfosfonatos de 5-azaindol | |
| PL217017B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym | |
| US10456418B2 (en) | Preparation of pharmaceutical dosage forms containing iron (III) salts | |
| PL217023B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |