PL217017B1 - Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym - Google Patents
Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznymInfo
- Publication number
- PL217017B1 PL217017B1 PL398411A PL39841112A PL217017B1 PL 217017 B1 PL217017 B1 PL 217017B1 PL 398411 A PL398411 A PL 398411A PL 39841112 A PL39841112 A PL 39841112A PL 217017 B1 PL217017 B1 PL 217017B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- naphthyl
- diaminobis
- acid
- osteoporosis
- bisphosphonic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 8
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 claims description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 13
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010026318 Geranyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZWRHPQZXHJRV-UHFFFAOYSA-N NC(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NC(OP(O)=O)OP(O)=O MOZWRHPQZXHJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGSTRLTLGBOEO-UHFFFAOYSA-N OC(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical class OC(OP(O)=O)OP(O)=O PNGSTRLTLGBOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym.
Kwasy bisfosfonowe, w tym także aminometylidenobisfosfonowe, znajdują zastosowanie jako odczynniki analityczne, preparaty antykorozyjne, a zwłaszcza jako związki biologicznie aktywne. Najważniejsze zastosowanie kwasów bisfosfonowych związane jest z chorobami charakteryzującymi się zaburzeniami metabolizmu wapnia jak osteoporoza czy choroba Pageta. Kwasy bisfosfonowe wykazują ponadto aktywność przeciwpasożytniczą jak np. w malarii czy chorobie Chagasa. Są także inhibitorami enzymów np. syntazy difosforanu farnezylu, a także stymulują komórki γδΤ układu odpornościowego. Kwasy bisfosfonowe wykazują też aktywność przeciwnowotw orową, w skojarzeniu z innymi lekami, bądź same.
Zastosowanie kwasów bisfosfonowych w leczeniu chorych na osteoporozę związane jest z ich wpływem na resorpcję kostną. Wykazują one również dużą skuteczność w leczeniu przeciwprzerzutowym niektórych nowotworów do kości, zwłaszcza nowotworów gruczołu sutkowego, a także w leczeniu hiperkalcemii czy osteoporozie, będących powikłaniami choroby nowotworowej. Bisfosfoniany stanowią alternatywną metodę leczenia bólu spowodowanego przerzutami raka piersi do kości, a w ostatnich latach bada się także możliwość użycia bisfosfonianów w celu opóźnienia występowania przerzutów nowotworu piersi do kości. Bisfosfoniany są też kompleksonami, wykazującymi duże powinowactwo zwłaszcza do jonów wapnia.
Dane literaturowe podają, że u 75-90% chorych na nowotwory gruczołu sutkowego występuje przerzutowanie tego nowotworu do kości. Wiąże się to z takimi powikłaniami jak zwiększona podatność na złamania, hiperkalcemia, ból czy znaczne ograniczenie ruchowe. Co prawda, w badaniach klinicznych nie stwierdzono znaczących różnic pod względem przeżycia (dla grupy której podawano bisfosfonian i grupy kontrolnej), to jednak stosowanie bisfosfonianów znacząco poprawiało jakość życia chorego w przypadku wystąpienia powyższych powikłań.
Spośród bisfosfonianów na liście leków znajduje się tylko jeden aminometylidenobisfosfonian - Inkadronian (kwas cykloheptyloaminometylidenobisfosfonowy), pozostałe bisfosfoniany są 1-hydro-ksymetylidenobisfosfonianami. Najczęściej stosowanym i badanym pod kątem użyteczności w terapii nowotworów gruczołu sutkowego bisfosfonianem jest zoledronian (kwas zoledronowy), a także pamidronian, klodronian i etidronian.
Jako modele badawcze do oceny aktywność kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wybrano linię ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7 oraz linię komórek mysich makrofagów J774E. Linia ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7 została wybrana jako reprezentatywny model nowotworu przerzutującego do kości, zaś komórki mysich makrofagów J774E, ponieważ makrofagi stymulują proces osteolizy w kościach. Ponadto dane literaturowe wskazują, iż jednym z mechanizmów działania bisfosfonianów jest wpływ na osteoklasty poprzez tzw. komórki mikrośrodowiska w tym makrofagi. Bisfosfoniany gromadzą się w miejscach, w których występuje przebudowa kości i tam za pośrednictwem różnych komórek, w tym makrofagów, wpływają na resorpcję kostną. Wpływ bisfosfonianów na hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty oraz wpływ na przeżywalność makrofagów zachodzi według tego samego mechanizmu molekularnego [Luckman S.F i współ., J. Bone Miner Res 1998, 13(11), 1668-1678]. Choroba Pageta, druga obok osteoporozy choroba, w terapii której stosowane są bisfosfoniany, charakteryzuje się nieprawidłowym tworzeniem kości przez osteoblasty, co poprzedzane jest zwiększoną reabsorpcją kości przez osteoklasty. Wobec tego, obie wybrane linie pozwalają ocenić aktywność badanego związku zarówno w przypadku nowotworów gruczołu sutkowego oraz powikłań kostnych będących wtórnym efektem związanym z przerzutowaniem nowotworów do kości, zwłaszcza nowotworów gruczołu sutkowego, jak i pierwotnych chorób kości związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemia, szczególnie hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową czy choroba Pageta.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) przedstawiony wzorem 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty stosowany do leczenia nowotworów gruczołu sutkowego oraz powikłań wynikających z ich przerzutów do kości w postaci osteoporozy, osteopenii lub hiperkalcemii.
PL 217 017 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) przedstawiony wzorem 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty stosowany do leczenia chorób związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie, takich jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemia lub choroba Pageta.
Korzystnie farmakologicznie dopuszczalnymi solami kwasu naftylo-1,5-diaminobis-(metylidenobisfosfonowego) są sole otrzymane z odpowiednich zasad, a zwłaszcza sole zasad zwierających metal z grupy la, Ib, IIa i IIb układu okresowego, a zwłaszcza sole zasad zawierających metale alkaliczne, korzystnie sole sodowe, potasowe lub odpowiednie sole amoniowe uzyskane z amoniaku lub odpowiednich amin organicznych.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są takie sole, w których jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem lub osiem, a zwłaszcza jeden, dwa, trzy lub cztery kwaśne atomy wodoru grup fosfonowych w kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) zastąpione są przez odpowiedni kation zdefiniowany powyżej, zwłaszcza kation sodowy, potasowy lub amoniowy. Szczególnie korzystne sole sodowe kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
W grupie szczególnie korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, każda z grup fosfonowych kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) zawiera jeden atom wodoru i jeden farmaceutycznie dopuszczalny kation, zdefiniowany jak powyżej, zwłaszcza kation sodowy.
Dopuszcza się także stosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) lub jego soli w postaci wodzianów lub solwatów z innymi rozpuszczalnikami.
Wynalazek bliżej określono w poniższym przykładzie jego realizacji.
P r z y k ł a d 1
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego)
Komórki mysich makrofagów J774E, ludzkiego raka gruczołu piersiowego MCF-7, pochodzące z hodowli in vitro nanoszono na płytkę 96-dołkową w liczbie 1x104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy bydlęcej płodowej (FBS) i antybiotyków. Po 24 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2 komórki traktowano kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) w stężeniach 1000, 100, 10 i 1 μg/ml (w końcowej objętości 100 μθ, pod kontrolą komórek, do których dodano wyłącznie 100 μΐ medium hodowlanego. Roztwór kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) przygotowywano ex tempore, rozpuszczając naważkę związku w 10% roztworze NaHCO3, dodając 33,6 μl roztworu na każdy 1 mg związku, a następnie dopełniając medium hodowlanym do stężenia związku 2 mg/ml. Kolejne rozcieńczenia wykonywane były w medium hodowlanym. Po kolejnych 72 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2 określano stopień zahamowania proliferacji komórek MCF-7 i J774E pod wpływem kwasu naftylo-1 ,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
Do odczytu testu stosowano metodę SRB [wg Skehan P. i współ., J Natl Cancer Inst, 1990,82,1107-1112].
Kontrolę „zerującą stanowił roztwór pochodzący z dołków zawierających tylko medium hodowlane. Kontrolę pozytywną stanowią komórki nietraktowane kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym), zawieszone w medium hodowlanym.
Następnie na podstawie wykresu zależności procentu zahamowania proliferacji komórek od stężenia kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) określono stężenie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) hamujące proliferację komórek J774E i MCF-7 w 50%, czyli wartości IC50.
Wartości odczytanych IC50 dla kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) oraz dla najaktywniejszego z komercyjnych bisfosfonianów - kwasu zoledronowego (zoledronianu) przedstawiono w tabeli 1.
PL 217 017 B1
| Kod związku | wzór | IC50 [ug/ml] MCF-7 | IC50 [ug/ml] J774 |
| kwas naftyło-1,5- diaminobisfmetylidenobisfo sfonowy) (WG 900IB) | 0 HO.U ° h .T Jo ΙΙ,ΟΗ νη<ρ;§2 pC II OH 0 | 156,8 ± 13,0 | 2,94 ± 0,8 |
| Kwas zoledronowy (Zoledronian) | PO,H2 | 74,1±46,1 | 41,1± 11,5 |
Tabela 1. Wartości IC50 uzyskane dla kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) (WG 9001B) oraz kwasu zoledronowego (zoledronian) wobec komórek ludzkiego raka gruczołu piersiowego MCF-7 oraz mysich makrofagów J774E.
Claims (2)
1. Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) przedstawiony wzorem 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty stosowany do leczenia nowotworów gruczołu sutkowego oraz powikłań wynikających z ich przerzutów do kości w postaci osteoporozy, osteopenii lub hiperkalcemii.
2. Kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) przedstawiony wzorem 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty stosowany do leczenia chorób związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie, takich jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemia lub choroba Pageta.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398411A PL217017B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398411A PL217017B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398411A1 PL398411A1 (pl) | 2012-07-16 |
| PL217017B1 true PL217017B1 (pl) | 2014-06-30 |
Family
ID=46575897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398411A PL217017B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217017B1 (pl) |
-
2012
- 2012-03-12 PL PL398411A patent/PL217017B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398411A1 (pl) | 2012-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Barbosa et al. | Bisphosphonates, old friends of bones and new trends in clinics | |
| Russell | Bisphosphonates: mode of action and pharmacology | |
| Russell et al. | Bisphosphonates: from the laboratory to the clinic and back again | |
| Russell | Bisphosphonates: from bench to bedside | |
| Russell et al. | Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy | |
| Russell | Bisphosphonates: the first 40 years | |
| Rogers | From molds and macrophages to mevalonate: a decade of progress in understanding the molecular mode of action of bisphosphonates | |
| Rodan et al. | Bisphosphonates: mechanisms of action. | |
| Neves et al. | Synthesis, characterization and biodistribution of bisphosphonates Sm-153 complexes: correlation with molecular modeling interaction studies | |
| US10046055B2 (en) | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same | |
| JP5244917B2 (ja) | Ｃ２−ｃ５−アルキル−イミダゾール−ビスホスホネート類 | |
| Leung et al. | Thienopyrimidine bisphosphonate (ThPBP) inhibitors of the human farnesyl pyrophosphate synthase: optimization and characterization of the mode of inhibition | |
| Reinholz et al. | Distinct mechanisms of bisphosphonate action between osteoblasts and breast cancer cells: identity of a potent new bisphosphonate analogue | |
| JP2012503022A (ja) | イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート | |
| Sorbera et al. | Minodronic acid | |
| Widler et al. | The chemistry of bisphosphonates: from antiscaling agents to clinical therapeutics | |
| Goldeman et al. | Synthesis and antiproliferative activity of aromatic and aliphatic bis [aminomethylidene (bisphosphonic)] acids | |
| PL217017B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym | |
| PL217023B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| ES2478289T3 (es) | Bisfosfonatos de 5-azaindol | |
| PL218140B1 (pl) | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| PL217221B1 (pl) | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| PL216486B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym | |
| PL217016B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| Fathy et al. | New active bisphosphonate (etidronate) complexes as anticancer agents |