PL216486B1 - Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym - Google Patents
Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznymInfo
- Publication number
- PL216486B1 PL216486B1 PL398414A PL39841412A PL216486B1 PL 216486 B1 PL216486 B1 PL 216486B1 PL 398414 A PL398414 A PL 398414A PL 39841412 A PL39841412 A PL 39841412A PL 216486 B1 PL216486 B1 PL 216486B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diaminobis
- phenyl
- acid
- bisphosphonic acid
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 5
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 5
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010026318 Geranyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ZZFKAZHZSSJSSE-UHFFFAOYSA-L disodium;[(cycloheptylamino)-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C(P([O-])([O-])=O)NC1CCCCCC1 ZZFKAZHZSSJSSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym.
Kwasy bisfosfonowe, w tym także aminometylidenobisfosfonowe, znajdują zastosowanie jako odczynniki analityczne, preparaty antykorozyjne, a zwłaszcza jako związki biologicznie aktywne. Najważniejsze zastosowanie kwasów bisfosfonowych związane jest z chorobami charakteryzującymi się zaburzeniami metabolizmu wapnia jak osteoporoza czy choroba Pageta. Kwasy bisfosfonowe wykazują ponadto aktywność przeciwpasożytniczą jak np. w malarii czy chorobie Chagasa. Są także inhibitorami enzymów np. syntazy difosforanu farnezylu, a także stymulują komórki γδΤ układu odpornościowego. Kwasy bisfosfonowe wykazują też aktywność przeciwnowotworową, w skojarzeniu z innymi lekami, bądź same. Wykazują one również dużą skuteczność w leczeniu przeciwprzerzutowym niektórych nowotworów do kości, a także w leczeniu hiperkalcemii czy osteoporozie, będących powikłaniami choroby nowotworowej samej w sobie lub skutkami ubocznymi zastosowanego leczenia. Bisfosfoniany stanowią alternatywną metodę leczenia bólu spowodowanego przerzutami nowotworów do kości, a w ostatnich latach bada się także możliwość użycia bisfosfonianów w celu opóźnienia występowania przerzutów nowotworów np. raka piersi do kości. Bisfosfoniany są też kompleksonami, wykazującymi duże powinowactwo zwłaszcza do jonów wapnia.
Drugą po wszelakich wypadkach i zatruciach przyczyną zgonów u dzieci są nowotwory, z których najczęstsza, bo u około 30%, jest właśnie białaczka.
W ostatnich latach bada się bezpośredni wpływ bisfosfonanów na komórki nowotworowe układu krwiotwórczego. I tak, minodronian oraz inkadronian wykazywały działanie przeciwproliferacyjne wobec ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60 [Nishida S. i współ. Biol. Pharm. Bull. 26(1) 96 - 100 (2003)]. Zoledronian i pamidronian wykazywały efekt proapoptotyczny wobec komórek przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) [Silva K.L. i współ. Cancer Chemother Pharmacol (2008) 62:165 - 171], zoledronian wykazywał także aktywność wobec ostrej białaczki szpikowej (AML) oraz komórek ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60 [Fiegl M. i współ. Leukemia Research 31, 531 - 539 (2007)]
Jako model badawczy do oceny aktywność kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wobec nowotworów komórek układu krwiotwórczego wybrano linię ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diamino-bis(metylidenobisfosfonowego) przedstawionego wzorem 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalnych soli, wodzianów lub solwatów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia nowotworów komórek układu krwiotwórczego.
Korzystnie farmakologicznie dopuszczalnymi solami kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) są sole otrzymane z odpowiednich zasad, a zwłaszcza sole zasad zwierających metal z grupy la, Ib, IIa i IIb układu okresowego, a zwłaszcza sole zasad zawierających metale alkaliczne, korzystnie sole sodowe, potasowe lub odpowiednie sole amoniowe uzyskane z amoniaku lub odpowiednich amin organicznych.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są takie sole, w których jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem lub osiem, a zwłaszcza jeden, dwa, trzy lub cztery kwaśne atomy wodoru grup fosfonowych z kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) zastąpione są przez odpowiedni kation zdefiniowany powyżej, zwłaszcza kation sodowy, potasowy lub amoniowy. Szczególnie korzystne są sole sodowe kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
W grupie szczególnie korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, każda z grup fosfonowych kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) zawiera jeden atom wodoru i jeden farmaceutycznie dopuszczalny kation, zdefiniowany jak powyżej, zwłaszcza kation sodowy.
Dopuszcza się także stosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) lub jego soli w postaci wodzianów lub solwatów z innymi rozpuszczalnikami.
Wynalazek bliżej określono w poniższym przykładzie jego realizacji.
P r z y k ł a d 1
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego)
Komórki ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60, pochodzące z hodowli in vitro nanoszono na płytkę 96-dołkową w liczbie 1x104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy bydlęcej płodowej (FBS) i antybiotyków. Po 24 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze
PL 216 486 B1 nasyconej 5% CO2 komórki traktowano kwasem fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) w stężeniach 1000, 100, 10 i 1 μg/ml (w końcowej objętości 100 μΐ), pod kontrolą komórek, do których dodano wyłącznie 100 μΐ medium hodowlanego. Roztwór kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) przygotowywano ex tempore, rozpuszczając naważkę związku w 10% roztworze NaHCO3, dodając 33.6 μΐ roztworu na każdy 1 mg związku, a następnie dopełniając medium hodowlanym do stężenia związku 2 mg/ml. Kolejne rozcieńczenia wykonywane były w medium hodowlanym. Po kolejnych 72 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2 określano stopień zahamowania proliferacji komórek HL-60 pod wpływem kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
Do odczytu testu stosowano metodę MTT [wg Marcinkowska E. i współ. Steroid Biochem Mol Biol 67, 71-78, (1998)].
Kontrolę „zerującą” stanowił roztwór pochodzący z dołków zawierających tylko medium hodowlane. Kontrolę pozytywną stanowią komórki nietraktowane kwasem fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowym), zawieszone w medium hodowlanym.
Następnie na podstawie wykresu zależności procentu zahamowania proliferacji komórek od stężenia kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) określono stężenie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) hamujące proliferację komórek HL-60 w 50%, czyli wartość IC50.
Wartości odczytanych IC50 dla kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) oraz dla najaktywniejszego z komercyjnych bisfosfonianów - kwasu zoledronowego (zoledronianu) przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1.
Wartości IC50 uzyskane dla kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) (WG 8185B2) oraz kwasu zoledronowego (zoledronian) wobec komórek ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60.
| Kod związku | wzór | IC;0 [ug/ral] HL-60 |
| kwas fenylo-1,4- diaminobis(metyl!denobisfosfonowy) (WG8185B2) | O 0 HOJI ΙΙ,ΟΗ h£ ^νηΑΑνη^ 'oh .P P, HO N H OH 0 0 | 41.8 ±9.8 |
| Kwas zoledronowy (Zoledronian) | Y po,h2 | 208±90.1 |
Zastrzeżenie patentowe
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweZastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) przedstawionego wzorem 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalnych soli, wodzianów lub solwatów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia nowotworów komórek układu krwiotwórczego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398414A PL216486B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398414A PL216486B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398414A1 PL398414A1 (pl) | 2012-07-16 |
| PL216486B1 true PL216486B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=46575899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398414A PL216486B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216486B1 (pl) |
-
2012
- 2012-03-12 PL PL398414A patent/PL216486B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398414A1 (pl) | 2012-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Russell | Bisphosphonates: mode of action and pharmacology | |
| US9216204B2 (en) | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same | |
| Russell et al. | Bisphosphonates: from the laboratory to the clinic and back again | |
| JP2021120392A (ja) | バイオアベイラビリティが高いアルボシジブプロドラッグ | |
| ES2742167T3 (es) | Nuevos derivados éster 2' y/o 5' de fosforamidato de aminoácidos de la 3'-desoxiadenosina como compuestos anticancerígenos | |
| JP5244917B2 (ja) | Ｃ２−ｃ５−アルキル−イミダゾール−ビスホスホネート類 | |
| EA201001578A1 (ru) | Фармацевтическая композиция с бисфосфонатом | |
| Reinholz et al. | Distinct mechanisms of bisphosphonate action between osteoblasts and breast cancer cells: identity of a potent new bisphosphonate analogue | |
| WO2022033459A1 (zh) | 双非癌药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途 | |
| EP1244679A1 (en) | Purine derivatives | |
| WO2007067364A3 (en) | Methods of treating cancer and other conditions or disease states using l-cytosine nucleoside analogs | |
| US20070088161A1 (en) | Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents | |
| AU771339B2 (en) | Use of compounds with a nitrogen-oxygen heterocycle | |
| PL216486B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym | |
| EP2986120A1 (en) | Methyltransferase inhibitors for treating cancer | |
| Widler et al. | The chemistry of bisphosphonates: from antiscaling agents to clinical therapeutics | |
| JP2005535688A (ja) | 抗腫瘍医薬との組合せにおけるアルキルホスホコリンの使用 | |
| PL217017B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym | |
| PL217016B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| PL217023B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| PL217221B1 (pl) | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| AU2005211906B2 (en) | Compounds having antitumor activity | |
| CZ292199B6 (cs) | O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití | |
| US20030144249A1 (en) | Use of organophosphorous compounds for producing a medicament for treating infections | |
| PL218140B1 (pl) | Zastosowanie kwasów bifenylo-4,4'-diaminobis(metylidenobisfosfonowych) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |