PL217016B1 - Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego - Google Patents
Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL217016B1 PL217016B1 PL398410A PL39841012A PL217016B1 PL 217016 B1 PL217016 B1 PL 217016B1 PL 398410 A PL398410 A PL 398410A PL 39841012 A PL39841012 A PL 39841012A PL 217016 B1 PL217016 B1 PL 217016B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diaminobis
- naphthyl
- bisphosphonic acid
- cytostatics
- methylidene
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 58
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 35
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 35
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 29
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 24
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 8
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 claims description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 35
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 15
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010026318 Geranyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MOZWRHPQZXHJRV-UHFFFAOYSA-N NC(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NC(OP(O)=O)OP(O)=O MOZWRHPQZXHJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGSTRLTLGBOEO-UHFFFAOYSA-N OC(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical class OC(OP(O)=O)OP(O)=O PNGSTRLTLGBOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.
Kwasy bisfosfonowe, w tym także aminometylidenobisfosfonowe, znajdują zastosowanie jako odczynniki analityczne, preparaty antykorozyjne, a zwłaszcza jako związki biologicznie aktywne. Najważniejsze zastosowanie kwasów bisfosfonowych związane jest w chorobami charakteryzującymi się zaburzeniami metabolizmu wapnia jak osteoporoza czy choroba Pageta. Kwasy bisfosfonowe wykazują ponadto aktywność przeciwpasożytniczą jak np. w malarii czy chorobie Chagasa. Są także inhibitorami enzymów np. syntazy difosforanu famezylu, a także stymulują komórki γδΤ układu odpornościowego.
Kwasy bisfosfonowe wykazują też aktywność przeciwnowotworową, w skojarzeniu z innymi lekami, bądź same.
Zastosowanie kwasów bisfosfonowych w leczeniu chorych na osteoporozę związane jest z ich wpływem na resorpcję kostną. Wykazują one również dużą skuteczność w leczeniu przeciwprzerzutowym niektórych nowotworów do kości, zwłaszcza nowotworów gruczołu sutkowego, a także w leczeniu hiperkalcemii czy osteoporozie, będących powikłaniami choroby nowotworowej. Bisfosfoniany stanowią alternatywną metodę leczenia bólu spowodowanego przerzutami raka piersi do kości, a w ostatnich latach bada się także możliwość użycia bisfosfonianów w celu opóźnienia występowania przerzutów nowotworu piersi do kości. Bisfosfoniany są też kompleksonami, wykazującymi duże powinowactwo, zwłaszcza do jonów wapnia.
Dane literaturowe podają, że u 75-90% chorych na nowotwory gruczołu sutkowego występuje przerzutowanie tego nowotworu do kości. Wiąże się to z takimi powikłaniami jak zwiększona podatność na złamania, hiperkalcemia, ból czy znaczne ograniczenie ruchowe. Co prawda, w badaniach klinicznych nie stwierdzono znaczących różnic pod względem przeżycia (dla grupy której podawano bisfosfonian i grupy kontrolnej), to jednak stosowanie bisfosfonianów znacząco poprawiało jakość życia chorego w przypadku wystąpienia powyższych powikłań.
Spośród bisfosfonianów na liście leków znajduje się tylko jeden aminometylidenobisfosfonian - Inkadronian (kwas cykloheptyloaminometylideno-bisfosfonowy), pozostałe bisfosfoniany są 1-hydroksymetylidenobisfosfonianami. Najczęściej stosowanym i badanym pod kątem użyteczności w terapii nowotworów gruczołu sutkowego bisfosfonianem jest zoledronian (kwas zoledronowy), a także pamidronian, klodronian i etidronian. Do najczęściej badanych cytostatyków w skojarzeniu z bisfosfonianami należą taksany jak np. paklitaksel czy docetaksel oraz antracykliny jak np. doksorubicyna czy epirubicyna.
Użycie zoledronianu w połączeniu z paklitaksolem wobec komórek ludzkiego raka gruczołu piersiowego MCF-7 zwiększa pięciokrotnie apoptozę komórek w stosunku do samego zoledronianu oraz czterokrotnie w stosunku do samego paklitakselu [Jagdev S.P. i współ., Br J Cancer. 2001, 84, 1126-1134], Zoledronian wykazuje także efekt synergistyczny w skojarzeniu z doksorubicyna [NevilleWebbe H.L. i współ., Int J Cancer. 2005, 113, 364-371], Najlepszy efekt uzyskiwano po traktowaniu komórek MCF-7 najpierw cytostatykiem (paklitaksel lub doksorubicyna), a następnie zoledronianem [Neville-Webbe H.L. i współ., Tumour Biol. 2006, 27, 92-103; Neville-Webbe H.L. i współ. Int J Cancer. 2005, 113, 364-371]. Doksorubicyna w skojarzeniu z aledronianem także wykazuje efekt synergistyczny, ale znacznie mniejszy niż w skojarzeniu z zoledronianem. Badania w modelu ludzkiego nowotworu piersi MDA-MB-436 przeszczepianego myszom o obniżonej reaktywności układu odpornościowego, pokazały że użycie doksorubicyny 24 godziny po pretraktowaniu zoledronianem nie daje statystycznie znaczącego zmniejszenia wielkości guzów w stosunku do kontroli. Z kolei, znaczące statystycznie zmniejszenie guza uzyskano w przypadku równoczesnego zastosowania zoledronianu i doksorubicyny. Użycie zoledronianu 24 godziny po pertraktowaniu doksorubicyną całkowicie hamowało wzrost guza [Ottewell P.D. i współ., J Natl Cancer Inst 2008, 100 (16), 1167-1178].
Znacznie rzadziej badano możliwość zastosowania bisfosfonianów w skojarzeniu z cytostatykami alkilującymi. Minodronian wykazywał efekt synergistyczny lub addytywny w kombinacji z cisplatyną wobec komórek ludzkiego raka pęcherza [Sato K. i współ., British Journal of Cancer 2006, 95, 1354 - 1361]. Cisplatyna wykazywała także efekt synergistyczny w skojarzeniu z zoledronianem wobec drobnokomórkowego raka płuc (SCLC) [Matsumoto S., Lung Cancer, 2005, 47, 31-39].
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub
PL 217 016 B1 solwaty do leczenia nowotworów gruczołu sutkowego i powikłań wynikających z ich przerzutowania do kości w postaci osteoporozy, osteopenii lub hiperkalcemii, w skojarzeniu z cytostatykami.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty do leczenia chorób związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie takich jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemii lub choroba Pageta, w skojarzeniu z cytostatykami.
Korzystnie jako cytostatyk stosuje się cytostatyki alkilujące, zwłaszcza cisplatynę lub cytostatyki antracyklinowe zwłaszcza doksorubicynę.
Korzystnie farmakologicznie akceptowalnymi solami kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) są sole otrzymane z odpowiednich zasad, a zwłaszcza sole zasad zwierających metal z grupy la, Ib, IIa i IIb układu okresowego, a zwłaszcza sole zasad zawierających metale alkaliczne, korzystnie sole sodowe, potasowe lub odpowiednie sole amoniowe uzyskane z amoniaku lub odpowiednich amin organicznych.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są takie sole, w których jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, siedem lub osiem, a zwłaszcza jeden, dwa, trzy lub cztery kwaśne atomy wodoru grup fosfonowych w kwasie naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) zastąpione są przez odpowiedni kation zdefiniowany powyżej, zwłaszcza kation sodowy, potasowy lub amoniowy. Szczególnie korzystne sole sodowe kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
W grupie szczególnie korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli, każda z grup fosfonowych kwasu naftylo-1,5-diaminobis-(metylidenobisfosfonowego) zawiera jeden atom wodoru i jeden farmaceutycznie dopuszczalny kation, zdefiniowany jak powyżej, zwłaszcza kation sodowy.
Jako modele badawcze do oceny aktywność kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wybrano linię ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7 oraz linię komórek mysich makrofagów J774E. Linia ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7 została wybrana jako reprezentatywny model nowotworu przerzutującego do kości, zaś komórki mysich makrofagów J774E, ponieważ makrofagi stymulują proces osteolizy w kościach. Ponadto dane literaturowe wskazują, iż jednym z mechanizmów działania bisfosfonianów jest wpływ na osteoklasty poprzez tzw. komórki mikrośrodowiska w tym makrofagi. Bisfosfoniany gromadzą się w miejscach, w których występuje przebudowa kości i tam za pośrednictwem różnych komórek, w tym makrofagów, wpływają na resorpcję kostną. Wpływ bisfosfonianów na hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty oraz wpływ na przeżywalność makrofagów zachodzi według tego samego mechanizmu molekularnego [Luckman S.F i współ., J. Bone Miner Res 1998, 13(11), 1668-1678]. Choroba Pageta, druga obok osteoporozy choroba, w terapii której stosowane są bisfosfoniany, charakteryzuje się nieprawidłowym tworzeniem kości przez osteoblasty, co poprzedzane jest zwiększoną reabsorpcją kości przez osteoklasty. Wobec tego, obie wybrane linie pozwalają ocenić aktywność badanego związku zarówno w przypadku nowotworów gruczołu sutkowego oraz powikłań kostnych będących wtórnym efektem związanym z przerzutowaniem nowotworów do kości, zwłaszcza nowotworów gruczołu sutkowego, jak i pierwotnych chorób kości związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemia, szczególnie hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową czy chorobą Pageta.
Jako „terapię skojarzoną” rozumie się równoczesne podawanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wraz z cytostatykiem lub podawanie w pierwszej kolejności kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego), a potem cytostatyk lub podawanie w pierwszej kolejności cytostatyku, a potem kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego).
Wynalazek został bliżej przedstawiony w przykładach realizacji, na wykresach (dla przejrzystości wykresów na ich legendzie kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) został opisany jako „bisfosfonian”) oraz w tabelach.
Ocena aktywności przeciwproliferacyjnej kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w skojarzeniu z doksorubicyną oraz cisplatyną:
Aktywność przeciwproliferacyjna kwasu naftylo-1,5-diaminobis-(metylidenobisfosfonowego) w skojarzeniu z doksorubicyną oraz cisplatyną określana była wobec komórek ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7 oraz mysich makrofagów J774E. Zastosowano następujące kombinacje: kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) podawany równolegle z cytostatykiem, kwas naftylo-1,5-diaminobis4
PL 217 016 B1 (metylidenobisfosfonowy) oraz po 24 godzinach cytostatyk lub cytostatyk oraz po 24 godzinach kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy).
Ogólny schemat postępowania:
Komórki mysich makrofagów J774E oraz ludzkiego raka gruczołu sutkowego MCF-7 pochodzące z hodowli in vitro nanoszono na płytkę 96-dołkową w liczbie 1X104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy bydlęcej płodowej (FBS) i antybiotyków. Dalsze postępowanie zależało od układu doświadczalnego, co zostało przedstawione bliżej w przykładach zastosowania. Przy czym w każdym przypadku roztwór kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) przygotowywano ex tempore, rozpuszczając naważkę związku w 10% roztworze NaHCC3, dodając 33,6 μΐ roztworu na każdy 1 mg związku, a następnie dopełniając medium hodowlanym do stężenia związku 2 mg/ml. Kolejne rozcieńczenia wykonywane były w medium hodowlanym.
P r z y k ł a d 1
Traktowanie komórek kwasem naftylo-1,5-diaminobis-(metylidenobisfosfonowym) równolegle z cytostatykiem:
Komórki w liczbie IX104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy wysiano na płytkę 96-dołkową. Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po 24 h inkubacji dodano 50 μ roztworu kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) oraz po 50 μl cytostatyków (stężenie końcowe kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wynosiło odpowiednio dla linii: J774E - 2 μg/ml, MCF-7 - 90 μg/ml, zaś stężenie doksorubicyny dla linii J774E i MCF-7: 1-0,1-0,01-0,001 μg/ml, cisplatyny dla linii J774E i MCF-7: 10-1-0,1-0,01 μg/ml). W kontroli dodawano 100 μl medium. Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po kolejnych 72 h inkubacji dokonano odczytu metodą SRB [wg Skehan P. i współ., J Natl Cancer Inst, 1990, 82, 1107-1112]. Kontrole stanowiły komórki traktowane roztworami samych cytostatyków lub samego kwasu naftylo-1,5-diaminobis-(metylidenobisfosfonowego) oraz komórki nietraktowane.
Na podstawie wykresu zależności procentu zahamowania proliferacji komórek od stężenia kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) określano zależności w oddziaływaniu pomiędzy kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) a cytostatykami [metoda wg Peters G.J. i współ., Semin Oncol. 1995, 22 (4 Suppl 11),72-9].
Poniżej przedstawiono wykresy obrazujące aktywność antyproliferacyjną cisplatyny i doksorubicyny stosowanych w skojarzeniu z kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) uzyskaną w przypadku traktowania komórek kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) równolegle z cytostatykiem:
Wykresy obrazujące aktywność dla komórek mysich makrofagów J774E:
PL 217 016 B1
Wykresy obrazujące aktywność dla komórek ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7:
P r z y k ł a d 2
Pretraktowanie komórek kwasem naftylo-1,5-diaminobis-(metylidenobisfosfonowym), a następnie cytostatykiem:
Komórki w liczbie 1X104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy wysiano na płytkę 96-dołkową. Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po 30 minutach inkubacji dodano 50 μΐ roztworów kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego). Stężenie końcowe kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) wynosiło odpowiednio dla linii: J774E - 2 μg/ml, MCF-7 - 90 μg/ml). Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po 24 h inkubacji dodano po 50 μΐ roztworów cytostatyków (stężenie końcowe doksorubicyny wynosiło dla linii J774E i MCF-7: 1 - 0,1 - 0,01 - 0,001 μg/ml, cisplatyny dla linii J774E i MCF-7: 10 - 1 - 0,1 - 0,01 μg/ml). Do kontroli dodawano odpowiednio 50 lub 100 μl medium. Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po kolejnych 72 h inkubacji dokonano odczytu metodą SRB. Kontrole stanowiły komórki wyłącznie pretraktowane kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym), komórki traktowane po 24 godzinach jedynie cytostatykiem oraz komórki nietraktowane.
Poniżej przedstawiono wykresy obrazujące aktywność antyproliferacyjną cisplatyny i doksorubicyny stosowanych w skojarzeniu z kwasem naftyIo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) uzyskaną w przypadku pretraktowania komórek kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) a następnie cytostatykiem:
PL 217 016 B1
Wykresy obrazujące aktywność dla komórek mysich makrofagów J774E:
Wykresy obrazujące aktywność dla komórek ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7:
PL 217 016 B1
P r z y k ł a d 3
Pretraktowanie cytostatykiem, a następnie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym):
Komórki w liczbie 1X104 na dołek w objętości 100 μΐ medium hodowlanego z dodatkiem surowicy wysiano na płytkę 96-dołkową. Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po 30 minutach inkubacji dodano po 50 μΐ roztworów cytostatyków (stężenie końcowe doksorubicyny dla linii J774E i MCF-7: 1 - 0,1 - 0,01 - 0,001 μg/ml, cisplatyny dla linii J774E i MCF-7: 10 -1 - 0,1 - 0,01 μg/ml). Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po 24 h inkubacji dodano 50 μl roztworu kwasu naftylo-1,5-diaminobis-(metylobisfosfonowego) (stężenie końcowe kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylobisfosfonowego) J774E - 2 μg/ml, MCF-7 - 90 μg/ml). Do kontroli dodawano odpowiednio 50 lub 100 μl medium. Następnie inkubowano w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2. Po kolejnych 72 h inkubacji dokonano odczytu metodą SRB. Kontrole stanowiły komórki wyłącznie pretraktowane roztworami cytostatyków, komórki traktowane po 24 godzinach jedynie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) oraz komórki nietraktowane.
Poniżej przedstawiono wykresy obrazujące aktywność antyproliferacyjną cisplatyny i doksorubicyny stosowanych w skojarzeniu z kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) uzyskaną w przypadku pretraktowania komórek cytostatykiem, a następnie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym)
Wykresy obrazujące aktywność dla komórek mysich makrofagów J774E:
PL 217 016 B1
Wykresy obrazujące aktywność dla komórek ludzkiego nowotworu gruczołu sutkowego MCF-7:
Analiza wykresów i ocena wzajemnych oddziaływań między związkami:
Na wykresach powyżej krzywa zobrazowana punktami w postaci trójkątów (opisana na legendzie danym cytostatykiem) obrazuje zależność procentu zahamowania proliferacji komórek J774E i MCF-7 od stężenia cytostatyku (cisplatyny lub doksorubicyny) stosowanego pojedynczo, krzywa zobrazowana punktami w postaci rombów (opisana na legendzie danym cytostatykiem + bisfosfonian) przedstawia zależność procentu zahamowania proliferacji komórek od stężenia cytostatyku stosowanego w skojarzeniu z kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym), wyznaczoną eksperymentalnie, natomiast krzywa zobrazowana punktami w postaci kwadratów (opisana jako hipotetyczna) to krzywa obrazująca hipotetyczne oddziaływanie dwóch związków, wyznaczona na podstawie równania:
%H = %CYT + (%CYT x (%bisAPA/100)), gdzie:
%H - hipotetyczne zahamowanie proliferacji komórek przez obydwa związki stosowane razem;
%CYT - hipotetyczne zahamowanie proliferacji komórek przez cytostatyk samodzielnie;
%bisAPA - hipotetyczne zahamowanie proliferacji komórek przez kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) samodzielnie.
Jeśli krzywa wyznaczona eksperymentalnie dla danej kombinacji związków znajduje się powyżej krzywej hipotetycznej wskazuje to na synergistyczne oddziaływanie między związkami. Pokrywanie się obydwu krzywych świadczy o addytywnym efekcie. Jeśli krzywa eksperymentalna znajduje się poniżej krzywej hipotetycznej, wówczas mówimy o oddziaływaniu antagonistycznym.
Wzajemne oddziaływania dla poszczególnych kombinacji związków przedstawiono w tabelach poniżej:
PL 217 016 B1
T a b e l a 1
Wpływ kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) na aktywność przeciwproliferacyjną cisplatyny wobec komórek mysich makrofagów J774E. Komórki traktowano jednocześnie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) oraz cisplatyną, pretraktowane kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) lub pretraktowane cisplatyną (jak opisano w przykładach zastosowania).
| J774E | ||||
| Stężenie cisplatyny ^g/ml] | ||||
| 0,01 | 0,1 | 1 | 10 | |
| Jednoczesne stosowanie | synergizm | synergizm | synergizm | addytywny |
| Pretraktowanie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) | addytywny | addytywny | addytywny | addytywny |
| Pretraktowanie cisplatyną | addytywny | addytywny | synergizm | addytywny |
T a b e l a 2
Wpływ kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) na aktywność przeciwproliferacyjną doksorubicyny wobec komórek mysich makrofagów J774E. Komórki traktowano jednocześnie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) oraz doksorubicyną, pretraktowane kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) lub pretraktowane doksorubicyną (jak opisano w przykładach zastosowania).
| J774E | ||||
| Stężenie doksorubicyny ^g/ml] | ||||
| 0,001 | 0,01 | 0,1 | 1 | |
| Jednoczesne stosowanie | addytywny | addytywny | synergizm | addytywny |
| Pretraktowanie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) | synergizm | antagonizm | synergizm | addytywny |
| Pretraktowanie doksorubicyną | synergizm | synergizm | synergizm | addytywny |
T a b e l a 3
Wpływ kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) na aktywność przeciwproliferacyjną cisplatyny wobec komórek ludzkiego raka piersi MCF-7. Komórki traktowano jednocześnie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) oraz cisplatyną, pretraktowane kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) lub pretraktowane cisplatyną (jak opisano w przykładach zastosowania).
| MCF-7 | ||||
| Stężenie cisplatyny ^g/ml] | ||||
| 0,01 | 0,1 | 1 | 10 | |
| Jednoczesne stosowanie | antagonizm | addytywny | synergizm | antagonizm |
| Pretraktowanie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) | addytywny | addytywny | addytywny | addytywny |
| Pretraktowanie cisplatyną | addytywny | addytywny | addytywny | addytywny |
T a b e l a 4
Wpływ kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) na aktywność przeciwproliferacyjną doksorubicyny wobec ludzkiego raka piersi MCF-7. Komórki traktowano jednocześnie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) oraz doksorubicyną, pretraktowane kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) lub pretraktowane doksorubicyną (jak opisano w przykładach zastosowania).
| MCF-7 | ||||
| Stężenie doksorubicyny ^g/ml] | ||||
| 0,001 | 0,01 | 0,1 | 1 | |
| Jednoczesne stosowanie | addytywny | addytywny | addytywny | addytywny |
| Pretraktowanie kwasem naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowym) | addytywny | addytywny | addytywny | addytywny |
| Pretraktowanie doksorubicyną | addytywny | synergizm | addytywny | addytywny |
Claims (4)
1. Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty do leczenia nowotworu gruczołu sutkowego oraz powikłań wynikających z ich przerzutowania do kości w postaci osteoporozy, osteopenii lub hiperkalcemii, w skojarzeniu z cytostatykami.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako cystotatyk stosuje się cytostatyki alkilujące zwłaszcza cisplatynę lub cytostatyki antracyklinowe, zwłaszcza doksorubicynę.
3. Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego kwas naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowy) o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty do leczenia chorób związanych z zaburzeniami gospodarki wapnia w organizmie, takich jak osteoporoza, zwłaszcza osteoporoza postmenopauzalna, osteopenia, hiperkalcemia lub choroba Pageta, w skojarzeniu z cytostatykami.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że jako cystotatyk stosuje się cytostatyki alkilujące, zwłaszcza cisplatynę lub cytostatyki antracyklinowe zwłaszcza doksorubicynę.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398410A PL217016B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398410A PL217016B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398410A1 PL398410A1 (pl) | 2012-07-16 |
| PL217016B1 true PL217016B1 (pl) | 2014-06-30 |
Family
ID=46575896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398410A PL217016B1 (pl) | 2012-03-12 | 2012-03-12 | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217016B1 (pl) |
-
2012
- 2012-03-12 PL PL398410A patent/PL217016B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398410A1 (pl) | 2012-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Russell | Bisphosphonates: mode of action and pharmacology | |
| Barbosa et al. | Bisphosphonates, old friends of bones and new trends in clinics | |
| Russell | Bisphosphonates: from bench to bedside | |
| Russell et al. | Bisphosphonates: from the laboratory to the clinic and back again | |
| Russell et al. | Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy | |
| Heymann et al. | Bisphosphonates: new therapeutic agents for the treatment of bone tumors | |
| Clézardin | Bisphosphonates' antitumor activity: an unravelled side of a multifaceted drug class | |
| Martin et al. | Bisphosphonates-mechanisms of action | |
| EP1339411B1 (en) | Use of zoledronic acid for pain treatment | |
| Neville-Webbe et al. | Potential anticancer properties of bisphosphonates | |
| US10046055B2 (en) | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same | |
| Verdijk et al. | Differential effects of bisphosphonates on breast cancer cell lines | |
| Cornish et al. | Bone-bound bisphosphonate inhibits growth of adjacent non-bone cells | |
| RS54648B1 (sr) | Kombinovana terapija sa antitumorskim alkaloidom | |
| Reinholz et al. | Distinct mechanisms of bisphosphonate action between osteoblasts and breast cancer cells: identity of a potent new bisphosphonate analogue | |
| WO2008059052A1 (en) | Improved methods of using phosphoantigen for the treatment of cancer | |
| JP2014533691A (ja) | 心機能障害を治療及び／又は低減するためのビスホスホネート組成物並びに方法 | |
| Barik et al. | A Review on Re-Packaging of Bisphosphonates Using Biomaterials | |
| Villa-Bellosta | Vascular calcification revisited: a new perspective for phosphate transport | |
| PL217016B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| F. Barghash et al. | Pathophysiology of metastatic bone disease and the role of the second generation of bisphosphonates: from basic science to medicine | |
| MXPA05001203A (es) | Uso de alquilfosfocolinas en combinacion con medicamentos antitumorales. | |
| PL217017B1 (pl) | Zastosowanie kwasu naftylo-1,5-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym | |
| PL217023B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) do wytwarzania preparatu farmaceutycznego | |
| PL216486B1 (pl) | Zastosowanie kwasu fenylo-1,4-diaminobis(metylidenobisfosfonowego) w preparacie farmaceutycznym |