PL216770B1 - Nowe sposoby wytwarzania estrów kwasów 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianowych - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe sposoby otrzymywania estrów metylowego i etylowego kwasów (E)-2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianowych, czyli (E)-2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów metylu i etylu, przedstawionych ogólnym wzorem 1. Estry te wykorzystuje się do syntezy wielu biologicznie aktywnych połączeń [1], w tym - syntezy heterocyklicznych związków pochodnych izoksazolu i pirazolu [2].

W literaturze opisano już sposoby otrzymywania estrów metylowego i etylowego kwasów (E)-2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianowych.

Dla otrzymania 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu etylu Haller działał jodkiem etylu na sól srebrową acetylocyjanooctanu etylu, w wyniku czego otrzymał produkt o temperaturze topnienia 76°C [3]. Inny sposób otrzymania tego samego estru opisany przez Urushibarę [4] polega na kondensacji ortooctanu trietylu i cyjanooctanu etylu w obecności bezwodnika octowego (w stosunku 1 mol : 1 mol : 2 mol). Wydajność wynosiła około 40%. Produkt otrzymany tym sposobem posiadał temperaturę topnienia 74 - 75°C [3] (literaturowo 76°C [3].

2-cyjano-3-etoksy-2-butenian metylu po raz pierwszy otrzymany został w 1928 roku przez Urushibarę [4]. Wówczas to poddano reakcji jodoetan ze srebrową pochodną acetylocyjanooctanu metylu, w wyniku której otrzymano produkt o temperaturze topnienia 76 - 77°C (lit. 76 - 77°C [4]. Innym sposobem na otrzymanie tego samego produktu jest metoda zaproponowana przez Hayashi'ego [5]. Związek o parametrach zgodnych z literaturowymi (lit. 76,5 - 77,5°C [5]) powstaje wówczas w wyniku reakcji soli potasowej acetylocyjanooctanu metylu z siarczanem dietylu w ksylenie w obecności węglanu potasu (wydajność 25%).

Jednakże dotychczasowe metody otrzymywania 2-cyjano-3-etoksy-2-butenian etylu oraz 2-cyjano-3-etoksy-2-butenian-metylu cechowała niska wydajność i trudności w oczyszczaniu [3, 4].

Natomiast 2-cyjano-3-metoksy-2-butenian etylu, którego syntezę po raz pierwszy przedstawił Haller [3], oraz 2-cyjano-3-metoksy-2-butenian metylu otrzymuje się z użyciem niebezpiecznego diazometanu [5], co jest podstawową wadą ich otrzymywania.

Wynalazek dotyczy wytwarzania estrów metylowego i etylowego kwasów (E)-2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianowych.

Istota wynalazku wytwarzania 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów etylu polega na prowadzeniu reakcji kondensacji cyjanooctanu etylu z ortooctanami trialkilowymi w obecności katalitycznych ilości amin trzeciorzędowych, takich jak pirydyna i jej pochodne (2-metylopirydyna, 3-metylopirydyna, 4-metyIopirydyna, 2-etyIopirydyna, lutydyny, ksylidyny, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna) oraz trietyloamina, tributyloamina, 4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (w stosunku 1 mol cyjanooctanu : 1 mol ortoestru : 0.1-0.001 mola aminy) (schemat 1), otrzymując czysty produkt z wysoką, ponad 80-procentową wydajnością.

W nowej metodzie syntezy 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów metylu przeprowadza się reakcję cyjanooctanu metylu z ortooctanami trialkilowymi katalizowanej różnymi aminami trzeciorzędowymi, takimi, jak pirydyna i jej pochodne (jak 2-metylopirydyna, 3-metylopirydyna, 4-metylopirydyna, 2-ety Iopirydyna, lutydyny, kilodyny, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna) oraz trietyloamina, tributyloamina, 4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (w stosunku 1 mol cyjanooctanu : 1 mol ortoestru : 0.1-0.001 mola aminy), uzyskując w zasadzie czysty surowy produkt z bardzo dużymi wydajnościami, nadający się do dalszych syntez bez specjalnego oczyszczania. Przykładowe wydajności reakcji, w zależności od użytej aminy, przedstawiono w Tabeli 1.

T a b e l a 1. Porównanie wydajności reakcji w zależności od użytej aminy na przykładzie reakcji cyjanooctanu metylu z ortoctanem trietylu.

amina	wydajność reakcji (%)
surowy produkt	produkt oczyszczony
4-( N, N-dimetyloaminopirydyna)	96	76
pirydyna	90	71
γ-pikolina	82	66.5

PL 216 770 B1

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek

P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie (E)-2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu etylu.

W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w termometr i zestaw do destylacji umieszczono 16,2 g (0,1 mola) ortooctanu trietylu, 11,3 g (0,1 mola) cyjanooctan etylu i 0,81 ml pirydyny (0,01 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze ok. 90-100°C, jednocześnie powoli oddestylowując: powstający etanol. Ogrzewanie przerwano po oddestylowaniu połowy ilości etanolu, jaka wynika ze stechiometrii reakcji. Następnie oddestylowano pod próżnią z mieszaniny poreakcyjnej etanol i resztki nieprzereagowanych substratów. Po ochłodzeniu mieszaniny wydzieliły się żółtawy krystaliczny produkt, który zadano 20 ml 10% kwasu solnego, a następnie odsączono. W reakcji otrzymano 15,83 g surowego estru (wydajność 83,8%). Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny woda-etanol w stosunku objętościowym 1:1, otrzymując 12,63 g czystych kryształów (wydajność 67,0%) o temperaturze topnienia 73 - 74°C (literaturowo 76°C [3]).

Analiza elementarna 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu etylu dla wzoru C9H13NO3 wykazała:

Obliczona: %C 59,00, %H 7,95, %N 7,65

Znaleziona: %C 59,23, %H 7,42, %N 7,47

P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie (E)-2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu etylu.

W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w termometr i zestaw do destylacji umieszczono 18,82 ml (16,73 g, 0,1033 mola, d=0,889 g/ml) ortooctanu trietylu, 11,0 ml (11,67 g, d=1,061 g/ml, 0,1033 mola) cyjanooctanu etylu i 130 mg (1,033 mmola) 4-(N,N-dimetylamino)pirydyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze ok. 90 - 100°C, jednocześnie powoli oddestylowując powstający etanol. Ogrzewanie przerwano po oddestylowaniu połowy ilości etanolu, jaka wynika ze stechiometrii reakcji. Następnie oddestylowano pod próżnią z mieszaniny poreakcyjnej etanol i resztki nieprzereagowanych substratów. Po ochłodzeniu mieszaniny wydzieliły się żółtawy krystaliczny produkt, który zadano 50 ml 10% kwasu solnego, a następnie odsączono. W reakcji otrzymano 15,98 g surowego estru (wydajność 84,54%). Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny woda-etanol w stosunku objętościowym 1:1, otrzymując 14,12 g czystych kryształów (wydajność 74,72%) o temperaturze topnienia 74 - 75°C (literaturowo 76°C [3]).

Analiza widma protonowego rezonansu magnetycznego (¹H-NMR) produktu: ¹H-NMR (CDCI3, Bruker, 300,15 MHz): δ 1,28 (t; J=7,1 Hz, 3H, protony grupy metylowej etylu estrowego -CH2CH3), 1,40 (t; J=7,0 Hz, 3H, protony grupy metylowej etylu eterowego -CH2CH3), 2,59 (s; 3H, -Me), 4,19 (q; J=7,1 Hz, 2H, protony grupy metylenowej etylu estrowego -CH2CH3), 4,25 (q; J=7,0 Hz, 2H, protony grupy metylenowej etylu eterowego -CH2CH3) ppm.

13

Analiza widma węglowego rezonansu magnetycznego (¹³C-NMR) produktu: ¹³C-NMR (CDCI3, Bruker, 75,47 MHz): δ 14,13 (-OCH2CH3, węgiel metylowy estrowej grupy etoksylowej), 14,72 (-OCH2CH3, węgiel metylowy eterowej grupy etoksylowej), 15,50 (-CH3), 61,01 (-OCH2CH3 estrowy), 65,83 (-OCH2CH3 eterowy), 85,71 (węgiel czwartorzędowy C2), 115,06 (węgiel nitrylowy), 163,95 (węgiel karbonylowy) 183,88 (węgiel czwartorzędowy C3) ppm.

P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie (E)-2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu metylu.

W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w termometr i zestaw do destylacji umieszczono 18,82 ml (0,1 mola) ortooctanu trietylu i 10,30 ml (0,1 mola) cyjanooctan metylu, dodano 130 mg (0,001 mola) 4-N,N-(dimetylamino)pirydyny. Ogrzewano z mieszaniem w temperaturze ok. 90100°C, jednocześnie powoli oddestylowując powstający etanol. Roztwór początkowo bezbarwny zmienia barwę na słomkową. Całość ogrzewano do momentu zebrania połowy etanolu (5,5 ml), jaka wynika ze stechiometrii reakcji. Po zakończonej reakcji oddestylowano resztki etanolu z mieszaniny reakcyjnej oraz nieprzereagowane substraty na wyparce próżniowej, otrzymując żółtawe kryształy, które zadano 20 ml 10% kwasu solnego, a następnie przesączono. W reakcji otrzymano 16,32 g (96,5%) surowego 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu metylu. Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny woda-etanol w stosunku objętościowym 1:1, otrzymując 12,87 g (wydajność 76,1% wartości teoretycznej) czystych bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia 76 - 78°C [lit. 76 - 77°C [4]).

P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie (E)-2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu metylu.

W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w termometr i zestaw do destylacji zmieszano 37,64 ml (0,2 mola) ortooctanu trietylu, 20,6 ml (0,2 mola) cyjanooctanu metylu i 1,62 ml (0,02 mola) pirydyny. Ogrzewano z mieszaniem w temperaturze ok. 90-100°C jednocześnie powoli oddestylowując powstający etanol. Roztwór początkowo bezbarwny zmienia barwę na słomkową. Po osiągnięciu przez roztwór pożądanej temperatury, zebrano 19 ml etanolu. Po zakończonej reakcji oddestylowano resztki etanolu z mieszaniny reakcyjnej oraz nieprzereagowane substraty, otrzymując żółtawe kryszta4

PL 216 770 B1 ły, który zadano 40 ml 10% kwasu solnego, a następnie przesączono. W reakcji otrzymano 30,69 g surowego 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu metylu 7 (wydajność 90,7%). Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny woda-etanol w stosunku objętościowym 1:1, otrzymując 24,17 g (wydajność 71,4% wartości teoretycznej) czystych bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia 76 - 78°C (literaturowo 76 - 77°C [4]).

Analiza elementarna 2-cyjano-3-etoksy-2-butenianu metylu dla wzoru C8H11NO3 wykazała:

Obliczona: %C 56,80, %H 6,55, %N 8,28

Znaleziona: %C 56,72, %H 6,64, %N 6,64

Analiza widma protonowego rezonansu magnetycznego (¹H-NMR) produktu: ¹H-NMR (CDCI3,

Bruker, 300,15 MHz): δ 1,40 (t; J=7,0 Hz, 3H, protony metylowe grupy etoksylowej -OCH2CH3), 2,60 (s; 3H, -Me), 4,27 (q; J=7,0 Hz, 2H, protony metylenowe grupy etoksylowej -CH2CH3) ppm.

13

Analiza widma węglowego rezonansu magnetycznego (¹³C-NMR) produktu: ¹³C-NMR (CDCI3, Bruker, 75,47 MHz): δ 14,71 (-OCH2CH3, węgiel metylowy grupy etoksylowej), 15,45 (-CH3), 52,02 (-OCH3, grupa metoksylowa estrowa), 65,95 (węgiel metylenowy grupy etoksylowej -OCH2CH3), 85,31 (węgiel czwartorzędowy C2), 115,07 (węgiel nitrylowy), 164,42 (węgiel karbonylowy), 184,19 (węgiel czwartorzędowy C3) ppm.

P r z y k ł a d 5. Otrzymywanie (E)-2-cyjano-3-metoksy-2-butenianu metylu.

W dwuszyjnej kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w termometr i zestaw do destylacji umieszczono 13 g (0,1 mola) ortooctanu trimetylu i 9,9 g (0,1 mola) cyjanooctan metylu, dodano 190 mg (1,56 mmola) 4-(N,N-dimetylamino)pirydyny. Ogrzewano z mieszaniem w temperaturze ok. 80-90°C, jednocześnie powoli oddestylowując powstający metanol. Po zebraniu około 5,5 ml metanolu ogrzewanie przerwano. Po zakończonej reakcji oddestylowano resztki metanolu z mieszaniny reakcyjnej oraz nieprzereagowane substraty na wyparce próżniowej. Następnie odsączono kryształy, przemyto heksanem i umieszczono w eksykatorze do wysuszenia. Uzyskano 11,38 g (73,34%) surowego izomeru E o temperaturze topnienia 83-92°C, który po krystalizacji z czterochlorku węgla ma temperaturę topnienia 97-99°C (literaturowo 97-98°C [7, 10]). Ługi pozostałe pod odsączeniu surowych kryształów izomeru E - zadano chloroformem i odparowano, uzyskując ciekłą surową frakcję (izomer Z, który po pewnym czasie stania (do kilku tygodni) w temperaturze pokojowej zestala się. Podgrzanie tej frakcji powyżej 130°C przyspiesza izomeryzację do izomeru E-. W wyniku izomeryzacji dodatkowo uzyskano jeszcze 1,7 g izomeru E- Uzyskano łącznie 13,08 g produktu.

Literatura

1. S. Ryng, M. Zimecki, A. Fedorowicz, A. Jezierska: Reactions of 5-amino-3-methylisoxazole-4-carboxylic acid hydrazide with carbonyl compounds: immunological activity and QSAR studies of products. Archiv der Phiarmazie,2001; 334: 71-78.

2. H. Baba, I. Hori, T. Hayashi, H. Midorikawa: Reactions of a-Cyano-e-methoxy-e-alkylacrylic

Esters with Hydrazine and Hydroxylamine. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1969; 42: 1653-1659.

3. A. Haller: Preparation des ethers e-alcoyloxy-acyanocrotoniques isomeres des ethers acetoalcoylcyanacetiques. Comptes Rendus 1900; 130: 1221-1225.

4. Y. Urushibara: The identity of the two possible isomeric methyl ethyl β-methyl-a. γ-dicyanoglutaconates. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1928; 3: 261-265.

5. T. Hayashi, I. Hori, H. Baba, H. Midorikawa: Studies on Geometric Isomerism by Nuclear Magnetic Resonance. Stereochemistry of a-Cyano-e-alkoxy-e-alkylacrylic esters. Journal of Organic Chemistry 1965, 30: 695-699.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów etylu, gdzie alkilem jest Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, znamienny tym, że ortooctan triaalkilowy, gdzie alkilem jest Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, poddaje się reakcji z cyjanooctanem etylu w obecności amin trzeciorzędowych jako katalizatorów, w czasie, której całość ogrzewa się, oddestylowując powstający ubocznie odpowiedni alkohol.

2. Sposób wytwarzania 2-cyjano-3-alkoksy-2-butenianów metylu, gdzie alkilem jest Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, znamienny tym, że ortooctan trialkilowy, gdzie alkilem jest Me, Et, Pr, n-Bu poddaje się

PL 216 770 B1 reakcji z cyjanooctanem metylu w obecności amin trzeciorzędowych jako katalizatorów, w czasie której całość ogrzewa się, oddestylowując powstający ubocznie odpowiedni alkohol.