PL215988B1 - Nowe terpenowe β-aminoalkohole i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe bicykliczne β-aminoalkohole terpenowe:

(1S, 3S, 4R, 6R)-4-(metyloamino)-3,7,7-trimetylobicyklo[4.1.0]heptan-3-ol (1) (1R, 2S, 5S)-2-((metyloamino)metylo)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]heptan-2-ol (2) i sposób ich wytwarzania.

Istotą rozwiązania według wynalazku są nowe bicykliczne terpenowe β-aminoalkohole o wzorze 1 i o wzorze 2, oraz sposób wytwarzania następujących nowych bicyklicznych β-aminoalkoholi terpenowych:

(1S, 3S, 4R, 6R)-4-(metyloamino)-3,7,7-trimetylobicyklo [4.1.0]heptan-3-olu (1) (1R, 2S, 5S)-2-((metyloamino)metylo)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]heptan-2-olu (2), w którym (1) otrzymuje się z (+)-3-karenu, (2) z Ο-β-pinenu w wyniku reakcji c/s-aminohydroksylowania katalizowanej tetratlenkiem osmu (VIII) w uwodnionym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia, a wytworzone p-toluenosulfonamidy lub metanosulfonamidy redukuje się metalami alkalicznymi w ciekłym amoniaku i produkty wydziela się znanym sposobem, przy czym (1) i (2) otrzymuje się przez N-metylowanie w środowisku alkalicznym p-toluenosulfonamidów lub metanosulfonamidów aminoalkoholi odpowiednio (1) i (2), a następnie redukcję wytworzonych N-metylo-p-toluenosulfonamidów lub N-metylometanosulfonamidów tych alkoholi metalami alkalicznymi w ciekłym amoniaku i wydzielenie produktów znanym sposobem. Do reakcji c/s-aminohydroksylowania używa się chloraminy T lub chloraminy M. Do ciekłego amoniaku dodaje się rozpuszczalników eterowych. Do N-metylowania stosuje się jodek, bromek lub chlorek metylu. Do ciekłego amoniaku dodaje się rozpuszczalników eterowych.

Prekursorami do syntezy aminoalkoholi 1 i 2 są odpowiednio (1S, 6R)-(+)-3-karen (10) oraz (1S, 5S)-(-)-β-pinen (11). Węglowodory te są łatwo dostępnymi produktami naturalnymi. Zaletą (+)-3-karenu oraz Ο-β-pinenu jest ich wysoka czystość optyczna, co powoduje, że aminoalkohole 1 i 2 otrzymane z tych węglowodorów wykazują wysoki nadmiar enancjomeryczny (> 99 ee).

Sposób wytwarzania aminoalkoholi 1, 2 polega na reakcji aminohydroksylowania wiązań podwójnych węgiel-węgiel. Na olefiny 10, 11 działa się chloraminą T wobec katalitycznej ilości tetratlenku osmu (VIII) w uwodnionym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w tert-butanolu, otrzymując odpowiednio p-toluenosulfonamidy 1a (wyd. 68%, t.t. 45-48°C), 2a (wyd. 73%, t.t. 123-125°C, które wydzielono metodą chromatografii kolumnowej. Są to ciała stałe, które można też wydzielić poprzez krystalizację z rozpuszczalników organicznych.

p-Toluenosulfonamidy 1a, 2a ulegają łatwo N-metylowaniu halogenkami metylu w środowisku alkalicznym, korzystnie jodkiem metylu. Warunki reakcji są łagodne, a wydajności N-metylo-p-toluenosulfonamidów są następujące: 1b (89%), 2b (99%). Grupę p-toluenosulfonamidową usuwa się poprzez redukcję metalami alkalicznymi w ciekłym amoniaku, korzystnie sodem, otrzymując odpowiednio aminoalkohole 1 (wyd. 67%, t.t. 69-71°C, [a]£⁰-29,9 (c 2,5, CHCl3)), 2 (wyd. 37%, t.t. 38-40°C, [a]^-60,0 (c 1,15, CHCl3)).

Konfigurację przestrzenną związków 1a, 2a określono na podstawie analizy rentgenograficznej monokryształów tych związków. Struktury 1a i 2a wykazują cis-położenie grupy hydroksylowej i p-toluenosulfonamidowej oraz trans-położenia tych grup wobec grupy gem-dimetylowej. Zatem (+)-3-karen i (-)^-pinen ulegają reakcji c/s-aminohydroksylowania od strony mniej przestrzennie osłoniętej, zgodnie ze stereochemią reakcji c/s-aminohydroksylowania olefin, między innymi a-pinenu.

Otrzymane optycznie czyste c/s^-aminoalkohole mogą być ligandami w kompleksach metali przejściowych, np. rodu, rutenu i innych, stosowanych jako katalizatory w reakcjach enancjoselektywnej redukcji wiązań podwójnych węgiel-węgiel, węgiel-tlen i innych. Mogą też być wykorzystywane jako ligandy w reakcjach enancjoselektywnej addycji do grupy karbonylowej oraz jako pomocniki chiralne w syntezie asymetrycznej.

Opracowane procedury charakteryzują się łagodnymi warunkami reakcji, wysoką powtarzalnością, a wydajność produktów jest umiarkowana lub wysoka.

Sposób syntezy według wynalazku został przedstawiony w poniższych przykładach wykonania nie ograniczając jego zakresu ochrony.

PRZYKŁAD: Związek 1 według wynalazku wytwarza się w wyniku dwuetapowej syntezy.

(1S, 3S, 4R, 6R)-N-(3-Hydroksy-3,7,7-trimetylobicyklo

[4.1.0]heptan-4-ylo)-p-toluenosulfonamid (1a)

Do tert-butanolu (25 ml) dodano (+)-3-karen (3,41 g, 25 mmol), chloraminę T-3H2O (8,50 g, 31 mmol), wodę (5 ml) oraz 1% roztwór tetratlenku osmu (VIII) w tert-butanolu (2,5 ml, 0,25 mmol,

PL 215 988 B1

1,0 mol%) i mieszano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano tetrahydroboranu sodu (0,40 g) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x70 ml). Połączone ekstrakty przemyto 1% roztworem wodorotlenku sodu w solance (50 ml) oraz solanką (2x50 ml) i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując oleistą ciecz, którą oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (230-400 mesh), n-heksan : octan etylu (3 : 2). Otrzymano 5,47 g, 68%, t.t. 45-48°C [a] ‘‘'+ 34,5 (c 1,5, CHCl3).

¹H NMR (200 MHz, CDCis) δ (ppm): 0,59 (td, J=4,5 Hz, J=9,0 Hz, 1H, CH), 0,68 (td, J=1,2 Hz, J=9,0 Hz, 1H, CH), 0,85 (s, 3H, CH3), 0,94 (s, 3H, CH3), 1,09 (s, 3H, CH3), 1,27 (dd, J=4,5 Hz, J=15,6 Hz, 1H, CH2), 1,50-1,69 (m, 2H, CH2), 1,87 (s, 1H, OH), 2,05 (dd, J=9,6 Hz, J=15,6 Hz, 1H, CH2), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,82 (td, J=7,8 Hz, J=9, 9 Hz, 1H, CH), 4,84 (d, J=9,6Hz, 1H, NH), 7,28 (m, 2CH, Ar-H), 7,73 (m, 2CH, Ar-H).

¹³C NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14,91 (CH3), 15,84 (CH3), 21,46 (CH3), 28,44 (CH3), 25,61 (CH2), 34,14 (CH2), 20,46 (CH), 25,99 (CH), 56,95 (CH), 126,73 (2xCH), 129,55 (2xCH), 17,40 (C), 69,68 (C), 138,77 (C), 143,00 (C).

(1S, 3S, 4R, 6R)-N-(3-Hydroksy-4,7,7-trimetylobicyklo[4.1.0]heptan-4-ylo)-N-(metylo)-p-toluenosulfonamid (1b)

Do dimetyloformamidu (30 ml) dodano kolejno 1a (3,00 g, 9,3 mmol), jodek metylu (1,60 g, 1,2 mmol), węglan potasu (2,20 g, 13,9 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę sączono przez celit i usunięto rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Dodano wodę (50 ml), ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) i połączone ekstrakty osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując oleistą ciecz, którą oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (230-400 mesh), n-heksan : octan etylu (3 : 2). Otrzymano 2,77 g, 89%, t.t. 153-155°C, +64,5 (c 2,0, CHCl3).

¹HNMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,58 (td, J=4,4 Hz, J=9,2 Hz, 1H, CH), 0,72 (t, J=8,8 Hz, 1H, CH), 0,96 (s, 3H, CH3), 0,98 (s, 3H, CH3), 1,19 (s, 3H, CH3), 1,20 (dd, J=7,0 Hz, J=14,2 Hz, 1H, CH2), 1,35 (dd, J=4,6 Hz, J=15,2 Hz, 1H, CH2), 1,82 (s, 1H, OH), 1,84 (ddd, J=7,6 Hz, J=12,0 Hz, J=14,2 Hz, 1H, CH2), 1,98 (dd, J=9,4 Hz, J=15,6 Hz, 1H, CH2), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,89 (s, 3H, CH3), 3,48 (dd, J=7,0 Hz, J=12,2 Hz, 1H, CH), 7,27 (m, 2CH, Ar-H), 7,33 (m, 2CH, Ar-H).

¹³CNMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14,85 (CH3), 21,44 (CH3), 25,67 (CH3), 28,85 (CH3), 29,72 (CH3), 18,54 (CH2), 36,28 (CH2), 16,56 (CH), 20,64 (CH), 59,18 (CH), 126,91 (2xCH), 129,52 (2xCH), 17,98 (C), 71,08 (C), 137,25 (C), 142,90 (C).

(1S, 3S, 4R, 6R)-4-(Metyloamino)-3,7,7-trimetylobicyklo[4.1.0]heptan-3-ol (1)

Do skroplonego amoniaku (250 ml) mieszając wkroplono roztwór 1b (2,53 g, 7,5 mmol) w suchym eterze dietylowym (50 ml) i dodano porcjami sód (3,00 g). Mieszano przez 5 godzin w temperaturze -78°C, a następnie pozostawiono do odparowania amoniaku w temperaturze pokojowej. Do suchej pozostałości chłodząc w łaźni lodowej powoli dodano wody (100 ml), a następnie ekstrahowano eterem dietylowym (4x100 ml). Ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Otrzymano oleistą ciecz, którą oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (230-400 mesh), dichlorometan : metanol (1:1) + 2,5% trietyloaminy. Otrzymano 1,37 g, 67%, t.t. 69-71°C, -29,9 (c 2,5, CHCl3).

¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,63 (td, J=4,5 Hz, J=9,3 Hz, 1H, CH), 0,71 (td, J=1,5 Hz, J=9,3 Hz, 1H, CH), 0,88 (s, 3H, CH3), 0,97 (s, 3H, CH3), 1,11 (dd, J=4,5 Hz, J=15,3 Hz, 1H, CH2), 1,13 (s, 3H, CH3), 1,53 (ddd, J=7,8 Hz, J=9,6 Hz, J=14, 1Hz, 1H, CH2), 1,84 (ddd, J=1,5 Hz, J=6, 6 Hz, J=14,1 Hz, 1H, CH2), 1,96-2, 04 (m, 4H, CH, CH2, NH, OH), 2,38 (s, 3H, CH3).

¹³C NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 15,22 (CH3), 27,46 (CH3), 28,62 (CH3), 34,92 (CH3), 23,96 (CH2), 33,12 (CH2), 16,82 (CH), 19,93 (CH), 61,86 (CHN), 17,21 (C), 69,42 (C).

MS (El 70eV), m/z (%): 138 (71,76), 125 (46,31), 124 (47,44), 110 (49,07), 87 (100,00), 57 (31,35), 44 (80,65), 43 (37,54), 41 (30,19).

HR-MS (El HR), m/z (%): obliczono dla wzoru C11H21NO: 183,1623, otrzymano: 183,16298 (100,00).

Claims (5)

1. Nowe bicykliczne terpenowe β-aminoalkohole o wzorze 1 i o wzorze 2.

2. Sposób wytwarzania następujących nowych bicyklicznych β-aminoalkoholi terpenowych:

(1S, 3S, 4R, 6R)-4-(metyloamino)-3,7,7-trimetylobicyklo [4.1.0]heptan-3-olu (1) (1R, 2S, 5S)-2-((metyloamino)metylo)-6,6-dimetylobicyklo[3.1.1]heptan-2-olu (2), znamienny tym, że (1) otrzymuje się z (+)-3-karenu, (2) z (-)-3-pinenu w wyniku reakcji c/s-aminohydroksylowania katalizowanej tetratlenkiem osmu (VIII) w uwodnionym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze wrzenia, a wytworzone p-toluenosulfonamidy lub metanosulfonamidy redukuje się metalami alkalicznymi w ciekłym amoniaku i produkty wydziela się znanym sposobem, przy czym (1) i (2) otrzymuje się przez N-metylowanie w środowisku alkalicznym p-toluenosulfonamidów lub metanosulfonamidów aminoalkoholi odpowiednio (1a) i (2a), a następnie redukcję wytworzonych N-metylo-p-toluenosulfonamidów lub N-metylometanosulfonamidów tych alkoholi metalami alkalicznymi w ciekłym amoniaku i wydzielenie produktów znanym sposobem.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do reakcji cis-aminohydroksylowania używa się chloraminy T lub chloraminy M.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do ciekłego amoniaku dodaje się rozpuszczalników eterowych.

5. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że do N-metylowania stosuje się jodek, bromek lub chlorek metylu.