PL215646B1 - Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe - Google Patents
Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinoweInfo
- Publication number
- PL215646B1 PL215646B1 PL389562A PL38956209A PL215646B1 PL 215646 B1 PL215646 B1 PL 215646B1 PL 389562 A PL389562 A PL 389562A PL 38956209 A PL38956209 A PL 38956209A PL 215646 B1 PL215646 B1 PL 215646B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- ppm
- nmr spectrum
- aromatic
- Prior art date
Links
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- -1 2- (phenyl) ethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 18
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 12
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 5
- UIWOZHBYBSGCOS-UHFFFAOYSA-N methoxy(oxido)phosphanium Chemical compound CO[PH2]=O UIWOZHBYBSGCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150058497 ANPEP gene Proteins 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 101100216012 Homo sapiens ANPEP gene Proteins 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000889623 Rattus norvegicus Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- 101000889608 Sus scrofa Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1-ethylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1(CC)CCCCC1CN(C)C XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowe charakteryzujące się wysoką aktywnością inhibitorową względem aminopeptydazy N.
Z polskiego zgłoszenia patentowego numer P.383944, znane są związki należące do estrów i kwasów 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowych, charakteryzujące się wysoką aktywnością inhibitorową w stosunku do aminopeptydazy N oraz sposób ich wytwarzania.
Aminopeptydaza N jest białkiem błonowym, którego największe stężenie w organizmach ssaków obserwuje się w nerkach. W publikacji Bauvois, B.; Dauzonne, D. Med Res Rev., 2005, 26, 88130, opisano, że obecność aminopeptydazy N obserwuje się również w komórkach nowotworowych. W literaturze naukowej wskazano, iż APN może uczestniczyć w hamowaniu procesu apoptozy komórek rakowych (Sekine K., i inni w Leukemia, 1999, 13, 729-734; Scomik O.A. i inni w Curr. Drug Metab. 2001, 2, 67-85) jak również uczestniczy w procesie angiogenezy towarzyszącym rozwojowi chorób nowotworowych (Rangel, R. i inni Proc Natl Acad Sci USA., 2007,104, 4588-593).
Istotę wynalazku stanowią nowe związki, będące kwasami 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowymi lub estrami kwasów 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór albo ochronną grupę benzyloksykarbonylową (Cbz), R2 oznacza wodór lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylową, propylową, butylową, pentylową oraz 2-(fenylo)etylową, podstawnik R4 oznacza grupę benzylową, 4-(etoksykarbonylo)fenylową, 4-(karboksy)fenylową, 2-(metoksykarbonylo)-fenylową oraz (1-metoksykarbonylo-2-fenylo)etylową.
Nowe związki, o wzorze ogólnym 1, otrzymuje się z substratów, w postaci estrów metylowych kwasów N-(benzyloksykarbonylamino)-alkanofosfinowych, które poddaje się reakcji z 1.5-2.5 równoważnikami molowymi izotiocyjanianu oraz 1-5 równoważnikami molowymi trójetyloaminy oraz 1-4 równoważnikami molowymi trimetylochlorosilanu w stosunku do fosfinowego substratu.
Związki o wzorze ogólnym 1 są skutecznymi inhibitorami aminopeptydazy N (APN, E.C.3.4.11.2.), enzymu charakteryzującego się aktywnością proteolityczną. Aminopeptydaza N jest metaloproteazą zależną od jonu cynku, prowadzi reakcję hydrolizy N-końcowego aminokwasu w polipeptydach i białkach. Specyficzność substratowa tego enzymu skierowana jest głównie wobec aminokwasów z hydrofobowym łańcuchem bocznym, takich jak leucyna, alanina, metionina, norleucyna, fenyloalanina czy homofenyloalanina. Zdolność będących przedmiotem wynalazku monoestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfinowych do inhibicji aminopeptydazy N (E.C.3.4.11.2.) przetestowano przy użyciu enzymu wyizolowanego ze świni, szczura oraz człowieka zakupionego w firmie Novabiochem (EMD).
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach, charakteryzujących nowe estry i kwasy 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowe.
P r z y k ł a d I
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-etano]-[(N'-benzylo)-tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 2 oh
Wzór sumaryczny C19H23N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 406.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 29.86 (s, 57%), 30.38 (s, 43%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1.181.31 (m, 3H, CH3), 3.58 (d, 3H, J=11.4Hz, POCH3), 4.50-4.65 (m, 1H, CHP), 4.67-4.79 (m, 2H, CSNHCH2), 5.00 (d, 2H, J=19.5Hz, ArCH2O), 5.04 (d, 2H, J=18.0Hz, ArCH2O), 5.41 (d, 1H, J=10.5Hz, NH), 5.88 (d, 1H, J=9.6Hz, NH), 7.18-7.26 (m, 10H, aromat.), 9.73 (d, 1H, J=26.1 Hz, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-etano]-[(N-benzylo)-tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 3 oh
Wzór sumaryczny C10H15N2O2PS. Masa cząsteczkowa: 258.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 27.95 Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.02 (dd, 3H, J=7.2/15.3Hz, CH3), 3.10-3.17 (m, 1H, CHP), 4.69-4.77 (m, 2H, CSNHCH2), 7.16-7.26 (m, 5H, aromat.)
P r z y k ł a d II
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-etano]-[(N'-4-(etoksykarbonylo)fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 4
Wzór sumaryczny C21H25N2O6PS. Masa cząsteczkowa: 464.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 30.31 (s, 43%), 30.40 (s, 57%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1.251.40 (m, 6H, 2xCH3), 3.65 (d, 3H, J=11,1Hz, POCH3), 3.67 (d, 3H, J=10.8Hz, POCH3), 4.30 (q, 2H, J=7.2Hz, COOCH2), 4.71-4.75 (m, 1H, CHP), 5.00 (d, 2H, J=22.8Hz, ArCH2O), 5.58 (s, 1H, NH), 5.90 (s, 1H, NH), 7.16-7.24 (m, 9H, aromat.), 7.97-8.03 (m, 9H, aromat.), 10.94 (s, 1H, NHCSP).
PL 215 646 B1
Kwas [(1-amino)-etano]-[(N-4-(etoksykarbonyl)-fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 5
Od
Wzór sumaryczny C12H17N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 316.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 28.64; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.01 (t, 3H, J=6.9Hz, CH2CH3), 1.90 (dd, 3H, J=7.2/14.4Hz, CH3), 3.16-3.22 (m, 1H, CHP), 3.06 (q, 2H, J=7.2Hz, COOCH2), 6.65 (d, 4H, J=8.4Hz, aromat.), 7.66 (d, 4H, J=8.4Hz, aromat.).
P r z y k ł a d III
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-butano]-[(N'-4-(etoksykarbonylo)fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 6
Od
Wzór sumaryczny C23H29N2O6PS. Masa cząsteczkowa: 492.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 29.58 (s, 51%), 29.69 (s, 49%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.780.87 (m, 3H, CH3), 1.30-1.89 (m, 7H, 2xCH2, COOCH2CH3), 3.66 (d, 3H, J=11.1 Hz, POCH3), 3.67 (d, 3H, J=11.4Hz, POCH3), 4.30 (q, 2H, J=7.2, COOCH2), 4.56-4.70 (m, 1H, CHP), 4.99-5.10 (m, 2H, ArCH2O), 5.26 (s, 1H, NH), 5.63 (s, 1H, NH), 7.26-7.18 (m, 9H, aromat.), 8.00-8.04 (m, 9H, aromat.), 10.82 (s, 1H, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-butano]-[(N-4-(etoksykarbonyl)-fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 7
Wzór sumaryczny C14H21N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 344.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 28.52; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.67 (dd, 3H, J=6.6/7.5Hz, CH3), 0.88-0.93 (m, 3H, CH3), 1.12-1.54 (m, 4H, 4x(CH)2CH3), 2.99-3.05 (m, 1H, CHP), 3.34-3.41 (m, 2H, COOCCH2), 6.57 (d, 4H, J=8.1 Hz, aromat.), 7.58 (d, 4H, J=7.8Hz, aromat.).
Kwas [(1-amino)-butano]-[(N-4-(karboksy)-fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 8
Od
Wzór sumaryczny C12H17N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 316.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 25.99; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.78 (t, 3H, J=6.9Hz, CH3), 1.21-1.66 (m, 4H, 2xCH2), 3.08-3.17 (m, 1H, CHP), 6.67 (d, 4H, J=5.1Hz, aromat.), 7.67 (d, 4H, J=5.4Hz, aromat.).
P r z y k ł a d IV
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-butano]-[(N'-(1-metoksykarbonylo-2-fenylo)-etylo)-tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 9
Od
Wzór sumaryczny C24H31N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 506.2 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 28.65 (s, 29%), 28.94 (s, 25%), 29.83 (s, 23%), 30.30 (s, 23%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.82-0.91 (m, 3H, CH3), 1.10-1.92 (m, 4H, 2xCH2), 3.16-3.42 (m, 5H, CHCH2Ar, POCH3), 3.62-3.72 (m, 6H, POCH3, COOCH3), 4.43-4.60 (m, 1H, CHP), 5.08-5.11 (m, 2H, ArCH2O), 5.23 (d, 1H, J=9.3Hz, NH), 5.40-5.48 (m, 1H, CHNHCS), 5.65 (d, 1H, J=10.2Hz, NH), 7.147.31 (m, 10H, aromat.), 9.60 (s, 1H, NHCSP), 9.78 (s, 1H, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-butano]-[(N-(1-metoksykarbonylo-2-fenylo)etano)-tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 10
Od
Wzór sumaryczny C15H23N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 358.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 27.03 (s, 48%), 27.87 (s, 52%); Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.68 (s, 3H, CH3), 1.04-1.15 (m, 4H, 2xCH2), 1.24-1.25 (m, 4H, 2xCH2), 2.80-2.84 (m, 1H, CHP), 2.92-3.01 (m, 2H, CHCH2Ar), 3.16-3.23 (m, 3H, CHCH2Ar, COOCH3), 4.83-4.97 (m, 1H, CHNHCS), 7.14-7.17 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d V
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-pentano]-[(N'-benzylo)-tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 11
Od
Wzór sumaryczny C22H29N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 448.2 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 29.08 (s, 46%), 29.84 (s, 54%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.84 (t, 3H, J=6.0Hz, CH3), 1.07-1.91 (m, 6H, 3xCH2), 3.65 (d, 3H, J=11.4Hz, POCH3), 3.66 (d, 3H, J=11.1Hz, POCH3), 4.43-4.69 (m, 1H, CHP), 4.76-4.87 (m, 2H, CSNHCH2), 5.01 (s, 2H, ArCH2O), 5.22 (d, 1H, J=10.2 Hz, NH), 5.77 (d, 1H, J=10.2Hz, NH), 7.27-7.32 (m, 10H, aromat.), 9.63 (s, 1H, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-pentano]-[(N-benzylo)tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 12
Wzór sumaryczny C13H21N2O2PS. Masa cząsteczkowa: 300.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 27.48; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.70 (t, 3H, J=6.9Hz, CH3), 1.10-1.51 (m, 6H, 3xCH2), 2.97-3.04 (m, 1H, CHP), 4.60 (d, 2H, J=5.7Hz, CSNHCH2), 7.17-7.29 (m, 5H, aromat.).
PL 215 646 B1
P r z y k ł a d VI
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)amino-heksano]-[(N'-2-(metoksykarbonylo)fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 13
Wzór sumaryczny C24H31N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 506.2 I/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 29.80 (s, 56%), 29.93 (s, 44%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.810.85 (m, 3H, CH3), 1.14-1.92 (m, 8H, 4xCH2), 3.76 (d, 3H, J=11.1Hz, POCH3), 3.77 (d, 3H, J=10.8Hz, POCH3), 3.96 (d, 3H, J=5.7Hz, COOCH3), 4.59-1.69 (m, 1H, CHP), 5.05-5.11 (m, 2H, ArCH2O, NH), 5.47 (d, 1H, J=10.5Hz, NH), 7.24-7.32 (m, 10H, aromat.), 7.58-7.63 (m, 10H, aromat.), 8.14-8.16 (m, 10H, aromat.), 9.51-9.59 (m, 10H, aromat.), 13.72 (s, 1H, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-heksano]-[(N-2-(metoksykarbonylo)fenylo)tiokarbamoilo]-fosfinowy przedstawiony wzorem 14
Wzór sumaryczny C15H23N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 358.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 27.10; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.69-0.79 (m, 3H, CH3), 1.19-1.70 (m, 8H, 4xCH2), 3.09-3.12 (m, 1H, CHP), 3.20 (s, 3H, COOCH3), 6.82-6.84 (m, 4H, aromat.), 6.94- 6.99 (m, 4H, aromat.), 7.18-7.23 (m, 4H, aromat.), 7.35-7.38 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d VII
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-fenyloetano]-[(N'-4-(etoksykarbonylo)fenylo)tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 15
Wzór sumaryczny C28H31N2O6PS. Masa cząsteczkowa: 554.2 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 28.78 (s, 61%), 29.02 (s, 39%); Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1.39 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3), 1.88-2.21 (m, 2H, CH2CHP), 2.62-2.82 (m, 2H, CH2CH2Ar), 3.71 (d, 3H, J=11.4Hz, POCH3), 4.37 (q, 2H, J=7.2Hz, COOCH2), 4.68-1.77 (m, 1H, CHP), 5.11 (d, 2H, J=15.6Hz, ArCH2O), 5.43 (d, 1H, J=10.2Hz, NH), 5.79 (d, 1H, J=10.2Hz, NH), 7.12-7.33 (m, 14H, aromat.), 7.998.07 (m, 14H, aromat.), 10.86 (d, 1H, J=5.4Hz, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-2-fenyloetano]-[(N-4-(etoksykarbonylo)fenylo)tiokarbamoilo]-fosfinowy przedstawiony wzorem 16
Od
Wzór sumaryczny C19H23N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 406.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 27.74; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.98 (t, 3H, J=10.2Hz, CH3), 1.52-1.60 (m, 2H, CH2CHP), 1.90-1.98 (m, 2H, CH2CHP), 2.50-2.60 (m, 2H, CH2CH2Ar), 2.74-2.83 (m, 2H, CH2CH2Ar), 3.06-3.12 (m, 1H, CHP), 3.44 (q, 2H, J=13.2Hz, COOCH2), 6.60 (d, 9H, J=8.1Hz, aromat.), 7.07-7.19 (m, 9H, aromat.), 7.64 (d, 9H, J=8.1Hz, aromat.).
P r z y k ł a d VIII
Ester metylowy kwasu [1-N-(benzyloksykarbonylo)amino-butano]-[(N-benzylo)-tiokarbamoilo]fosfinowego przedstawiony wzorem 17
Wzór sumaryczny C21H27N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 434.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 29.20 (s, 48%), 30.02 (s, 52%); Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.750.85 (m, 3H, CH3), 1.18-1.67 (m, 4H, 2xCH2), 3.56 (d, 3H, J=11.4Hz, POCH3), 3.57 (d, 3H, J=10.8Hz, POCH3), 4.59-4.66 (m, 1H, CHP), 4.78-1.82 (m, 2H, CSNHCH2), 4.98-5.07 (m, 2H, ArCH2O), 5.34 (d, 1H, J=9.0Hz, NH), 5.44 (d, 1H, J=10.5Hz, NH), 7.02-7.26 (m, 10H, aromat), 9.89 (s, 1H, NHCSP).
Kwas [(1-amino)-butano]-[(N-benzylo)tiokarbamoilo]fosfinowy przedstawiony wzorem 18
Wzór sumaryczny C12H19N2O2PS. Masa cząsteczkowa: 286.1 l/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 27.71; Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.62-0.66 (m, 3H, CH3), 0.89-1.49 (m, 4H, 2xCH2), 2.60-2.72 (m, 1H, CHP), 4.71-4.93 (m, 2H, CSNHCH2), 7.10-7.19 (m, 5H, aromat.).
Opisane kwasy 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowe wprowadzone do roztworu podczas pomiaru aktywności enzymatycznej aminopeptydazy N wykazują zdolność hamowania tego enzymu.
Pomiary kinetyczne wykonano w 50 mM buforze fosforanowym o pH=7.2 i temperaturze 31°C. Jako substratu użyto Ala-ACC z firmy Sigma rozpuszczonego w buforze i o stężeniu końcowym 12.5 μΜ. Stężenia końcowe inhibitora rozpuszczonego w buforze zawierały się w zakresie od 20 μΜ do 0.5 μΜ natomiast stężenie końcowe aminopeptydazy N wynosiło 0.2 μg/ml. Wyniki mierzono jako zmianę fluorescencji przy długości fali wzbudzenia 350 nm oraz 460 nm długości fali emisji, w czasie 15 minut i porównywano z wynikami kontroli polegającej na identycznym pomiarze, lecz bez dodatku czynnika aktywnego. Końcowy skład objętościowy mieszaniny w czasie pomiaru był następujący: roztwór enzymu w buforze - 100 μ|, roztwór czynnika aktywnego - 50 μ|, roztwór substratu - 50 μ|. Otrzymane wartości inhibicji podano w Tabeli 1.
PL 215 646 B1
T a b e l a 1. Aktywność inhibitorowa 1-aminoalkano-(N-aklikotiokarbamoilo)fosinianów wobec aminopeptydazy N pochodzącej z organizmu człowieka, szczura i świni
IC50 (μΜ)
Pochodna APN ludzka APN świni APN szczura
| Wzór 3 | 2.2 | 1.9 | 1.45 |
| Wzór 5 | >20 | >20 | >20 |
| Wzór 7 | >20 | >20 | >20 |
| Wzór 8 | >20 | >20 | >20 |
| Wzór 10 | >20 | >20 | >20 |
| Wzór 12 | 1.5 | 0.62 | 1.1 |
| Wzór 14 | >20 | >20 | >20 |
| Wzór 16 | >20 | >20 | 11.4 |
| Wzór 18 | 1.25 | 1.6 | 2.1 |
Zastrzeżenie patentowe
Claims (1)
- Związki 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo]fosfinowe będące kwasami 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowymi lub estrami kwasów 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór albo ochronną grupę benzyloksykarbonylową (Cbz), R2 oznacza wodór lub grupę metylową, podstawnik R3 oznacza grupę metylową, propylową, butylową, pentylową oraz 2-(fenylo)etylową, podstawnik R4 oznacza grupę benzylową, 4-(etoksykarbonylo)fenylową, 4-(karboksy)fenylową, 2-(metoksykarbonylo)-fenylową oraz (1-metoksykarbonylo-2-fenylo)etylową.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389562A PL215646B1 (pl) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389562A PL215646B1 (pl) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389562A1 PL389562A1 (pl) | 2011-05-23 |
| PL215646B1 true PL215646B1 (pl) | 2014-01-31 |
Family
ID=44070240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389562A PL215646B1 (pl) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215646B1 (pl) |
-
2009
- 2009-11-13 PL PL389562A patent/PL215646B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389562A1 (pl) | 2011-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101186386B1 (ko) | Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도 | |
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| FR2609289A1 (fr) | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| SK281120B6 (sk) | Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| JP7759069B2 (ja) | ペプチド及びその製造方法 | |
| US5550119A (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors | |
| WO1993011154A1 (en) | Inhibitors of the conversion of big endothelin to endothelin | |
| Drag et al. | Stereoselective synthesis, solution structure and metal complexes of (1S, 2S)-2-amino-1-hydroxyalkylphosphonic acids | |
| PL215646B1 (pl) | Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe | |
| HUP0302904A2 (hu) | Mátrix metalloproteináz inhibitorok | |
| RU2390519C2 (ru) | Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение | |
| Dziełak et al. | A three-component Mannich-type condensation leading to phosphinic dipeptides—extended transition state analogue inhibitors of aminopeptidases | |
| EP0660840B1 (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives | |
| WO2022149584A1 (ja) | ペプチド | |
| PL215723B1 (pl) | Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe | |
| KR100559306B1 (ko) | 펩티드 유도체와 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
| AU707570B2 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| WO2011106898A1 (en) | Methods and systems for preparing irreversible inhibitors of protein tyrosine phosphatases | |
| AU2006219790B2 (en) | Novel derivatives of phosphinic amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US20020055463A1 (en) | Pseudopeptide compounds having an inhibiting activity with respect to paths activated by proteins with active tyrosine kinase activity and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL218840B1 (pl) | Pochodne diestrów 4-metylotiofenylowych kwasów 1-amino-2-metylo-propanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów 4-metylotiofenylowych kwasów 1-amino-2-metylo-propanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów 4-metylotiofenylowych kwasów 1-amino-2-metylo-propanofosfonowych | |
| LV15544B (lv) | Jauni borskābi saturoši peptidomimētiķi kā malārijas serīna proteāzes inhibitori | |
| PL215209B1 (pl) | Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych | |
| WO2000001706A1 (fr) | Inhibiteurs selectifs de site n-terminal de l'eca | |
| PL210214B1 (pl) | Nowe związki 1-aminoalkano-(N-alkilotiokarbamoilo)fosfinowe oraz sposób ich wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121113 |