PL215723B1 - Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe - Google Patents
Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinoweInfo
- Publication number
- PL215723B1 PL215723B1 PL389656A PL38965609A PL215723B1 PL 215723 B1 PL215723 B1 PL 215723B1 PL 389656 A PL389656 A PL 389656A PL 38965609 A PL38965609 A PL 38965609A PL 215723 B1 PL215723 B1 PL 215723B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- ppm
- nmr spectrum
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title 1
- -1 benzhydryl protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 20
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N n-pentylamine Natural products CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- VCRXITKKWBOQRZ-ZOWNYOTGSA-N (2s)-2-amino-4-methyl-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=CC=C21 VCRXITKKWBOQRZ-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe, charakteryzujące się wysoką aktywnością inhibitorową względem aminopeptydazy N.
Znane są z polskiego patentu nr PL202184, związki należące do estrów kwasów 1-N-(benzyloksykarbonyloamino)alkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowych, ale będące przedmiotem wynalazku kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe, nie były dotychczas opisane w literaturze naukowej ani patentowej.
Istotę wynalazku stanowią kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe, o wzorze ogólnym 1, w którym W1 oznacza wodór albo ochronną grupę benzhydrylową (Dpm), X1 oznacza wodór lub grupę metylową, podstawnik R1 jest grupą metylową, etylową, propylową, butylową, benzylową lub 2-fenyloetylową, podstawnik R2 jest grupą 4-izopropylobenzylową, 4-hydroksyfenylową, benzylową, alfa-metylobenzylową lub 2-fenyloetylową, stanowiące skuteczne inhibitory aminopeptydazy N.
Nowe kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe, o wzorze ogólnym 1, otrzymuje się z estrów metylowych kwasów 1-(N-difenylometylo)aminoalkanofosfinowych, które poddaje się reakcji z 1.5-2.5 równoważnikami molowymi aldehydu oraz 3-4 równoważnikami molowymi trójetyloaminy oraz 3-4 równoważnikami molowymi trimetylochlorosilanu, a reakcję prowadzi się w atmosferze azotu, w rozpuszczalniku w postaci bezwodnego dichlorometanu. W kolejnym etapie powstałe estry kwasów 1-N-(benzyloksykarbonyloamino)alkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowych poddaje się reakcji usunięcia grup ochronnych z wykorzystaniem HBr w kwasie octowym, a w kolejnym etapie wodoru w obecności Pd/C jako katalizatora.
Zasadnicze korzyści wynikające z wynalazku polegają na wytwarzaniu związków, które wykazują aktywność biologiczną jako inhibitory aminopeptydazy N (APN, E.C.3.4.11.2.). Związki o wzorze ogólnym 1 mogą być skutecznymi inhibitorami aminopeptydazy N, enzymu o aktywności proteolitycznej. Aminopeptydaza N jest metaloproteinazą zależną od jonu cynku w centrum aktywnym enzymu. APN prowadzi hydrolizę N-końcowego aminokwasu w polipeptydach i białkach, jej największe stężenie u ssaków obserwuje się w nerkach, jednak zgonie z ostatnimi doniesieniami literaturowymi obecność aminopeptydazy N obserwuje się również w komórkach nowotworowych (Bauvois, B.; Dauzonne, D. Med Res Rev., 2005, 26, 88-130). Ponadto istnieją liczne dane literaturowe wskazujące, iż APN może uczestniczyć w hamowaniu procesu apoptozy komórek rakowych (Sekine K., i inni w Leukemia, 1999, 13, 729-734; Scornik O.A. i inni w Curr. Drug Metab. 2001, 2, 67-85) jak również uczestniczy w procesie angiogenezy towarzyszącym rozwojowi chorób nowotworowych (Rangel, R. i inni Proc Natl Acad Sci USA., 2007, 104, 4588-4593). Zdolność wybranych kwasów 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowych do inhibicji aminopeptydazy N (E.C.3.4.11.2.) przetestowano przy użyciu enzymu wyizolowanego z nerek świni zakupionego w firmie Sigma.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach, charakteryzujących nowe związki 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe.
P r z y k ł a d I
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)etano]-[1'-hydroksy-(4-izopropylo)benzylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 3 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminoetano]-[1'-hydroksy-(4-izopropylo)benzylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 2 o poniższej charakterystyce.
Od
Wzór sumaryczny C26H32NO3P. Masa cząsteczkowa: 437.21 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 43.13 (s, 21%), 45.78 (s, 36%), 46.24 (s, 19%), 48.35 (s, 24%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 1.27-1.47 (m, 9H, 3xCH3), 2.90-2.96 (m, 3H, CH(CH3)2, CHP), 3.00-3.02 (m, 2H, CH(CH3)2, CHP), 3.12-3.25 (m, 2H, CH(CH3)2, CHP), 3.39-3.67 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 5.10-5.51 (m, 1H, CHAr2), 5.21 (s, 1H, CHOH), 5.30 (d, 1H, J=5.7Hz, CHOH), 5.42 (d, 1H, J=1.8Hz, CHOH), 7.17-7.50 (m, 14H, aromat.).
Kwas [(1-amino)etano]-[1'-hydroksy-(4-izopropylo)benzylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 3
Wzór sumaryczny C12H20NO3P. Masa cząsteczkowa: 257.12 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 37.23 (s, 56%), 37.78 (s, 44%) Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.01-1.11 (m, 9H, 3xCH3), 2.75-2.84 (m, 3H, CH(CH3)2, CHP), 4.74-4.82 (m, 1H, CHOH), 7.11-7.25 (m, 4H, aromat.).
P r z y k ł a d II
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)propano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 5 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminoPL 215 723 B1 propano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 4 o poniższej charakterystyce.
Od
Wzór sumaryczny C26H32NO3P. Masa cząsteczkowa: 437.21 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 49.90 (s, 27%), 50.76 (s, 19%), 52.33 (s, 23%), 52.79 (s, 30%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 0.99 (t, 3H, J=6.9Hz, CH3), 1.67-2.05 (m, 4H, CH2, CH2CHOH), 2.69-2.95 (m, 3H, CH2Ar, CHP), 3.59-3.77 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 3.95-4.12 (m, 1H, CHAr2), 5.25-5.36 (m, 1H, CHOH), 7.16-7.33 (m, 15H, aromat.).
Kwas [(1-amino)propano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 5
Wzór sumaryczny C12H20NO3P. Masa cząsteczkowa: 257.12 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 39.04 (s, 55%), 40.51 (s, 45%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.61-0.78 (m, 3H, CH3), 1.06-1.20 (m, 4H, CH2CH3, CH2CHOH), 1.45-1.85 (m, 4H, CH2CH3, CH2CHOH), 2.40-2.73 (m, 3H, CH(CH3)2, CHP), 3.46-3.53 (m, 1H, CHOH), 7.00-7.16 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d III
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)butano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 7 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminobutano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 6 o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C26H32NO3P. Masa cząsteczkowa: 437.21 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 48.38 (s, 21%), 49.04 (s, 19%), 51.08 (s, 25%), 52.67 (s, 35%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.78-0.89 (m, 3H, CH3), 1.18-1.92 (m, 6H, 2xCH2), 2.50-3.22 (m, 3H, CH2, CHP), 3.55-3.75 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 4.19-4.31 (m, 1H, CHAr2), 5.03-5.04 (m, 1H, CHOH), 7.14-7.34 (m, 15H, aromat.).
Kwas [(1-amino)butano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 7
Wzór sumaryczny C12H20NO3P. Masa cząsteczkowa: 257.12 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 38.79 (s, 58%), 40.30 (s, 42%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.66 (q, 3H, J=6.3, CH3), 1.10-1.50 (m, 4H, 27CH2), 2.53-2.68 (m, 2H, CH(CH3)2, CHP), 2.86-2.91 (m, 2H, CH(CH3)2, CHP), 3.76-3.85 (m, 1H, CHOH), 7.05-7.17 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d IV
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)pentano]-[1'-hydroksy-4-(hydroksy)benzylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 9 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminopentano]-[1'-hydroksy-(4-benzyloksy)benzylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 8 o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C33H38NO4P. Masa cząsteczkowa: 543.25 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 41.08 (s, 24%), 43.60 (s, 28%), 44.38 (s, 24%), 45.93 (s, 24%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.74-0.84 (m, 3H, CH3), 1.13-1.33 (m, 4H, 2xCH2), 1.50-1.85 (m, 2H, CH2CHP), 2.85-3.08 (m, 1H, CHP), 3.18-3.46 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 4.81-5.20 (m, 4H, CHOH, CHAr2, CH2Ar), 6.77-7.32 (m, 19H, aromat.).
Kwas [(1-amino)pentano]-[1'-hydroksy-4-(hydroksy)benzylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 9
Wzór sumaryczny C12H20NO4P. Masa cząsteczkowa: 273.11 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 36.64 (s, 48%), 37.04 (s, 52%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.66-0.73 (m, 3H, CH3), 0.93-1.55 (m, 6H, 3xCH2), 2.49-2.72 (m, 1H, CHP), 3.22-3.40 (m, 1H, CHOH), 6.36-6.45 (m, 4H, aromat.), 6.94-6.96 (m, 4H, aromat.).
P r z y k ł a d V
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)pentano]-[1'-hydroksy-2-metylo-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 11 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminopentano]-[1'-hydroksy-2-metylo-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 10 o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C28H36NO3P. Masa cząsteczkowa: 465.24 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 48.99 (s, 19%), 50.51 (s, 20%), 51.51 (s, 49%), 52.58 (s, 6%), 53.46 (s, 6%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 0.81-0.86 (m, 6H, 27CH3), 1.16-1.82 (m, 6H, 37CH2), 2.54-3.20 (m, 2H, CHCH3, CHP), 3.20-3.50 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 4.04-4.15 (m, 1H, CHAr2), 4.80-5.18 (m, 1H, CHOH), 7.04-7.38 (m, 15H, aromat.).
Kwas [(1-amino)pentano]-[1'-hydroksy-2-metylo-2-(fenylo)etylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 11
Wzór sumaryczny C14H24NO3P. Masa cząsteczkowa: 285.15 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 38.95 (s, 56%), 39.38 (s, 44%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ
PL 215 723 B1
[ppm]): 0.61-0.65 (m, 3H, CH3), 1.01-1.49 (m, 9H, 3xCH2, CH3CH), 2.15-2.19 (m, 1H, CHP), 2.28-2.35 (m, 1H, CHP), 3.03-3.08 (m, 1H, CHCHOH), 3.71-3.75 (m, 1H, CHOH), 7.05-7.15 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d VI
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)pentano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 13, jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminopentano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 12 o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C14H24NO3P. Masa cząsteczkowa: 285.15 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCb, δ [ppm]): 48.81 (s, 36%), 48.88 (s, 19%), 51.71 (s, 26%), 52.12 (s, 19%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCb, δ [ppm]): 0.81-0.89 (m, 3H, CH3), 1.18-1.41 (m, 4H, 2xCH2), 1.55-2.18 (m, 4H, 2xCH2), 2.70-2.94 (m, 3H, CH2, CHP), 3.59-3.79 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 3.94-4.10 (m, 1H, CHAr2), 5.05 (t, 1H, J=13.5Hz, CHOH), 7.16-7.35 (m, 15H, aromat.).
Kwas [(1-amino)pentano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 13
Wzór sumaryczny C15H23N2O4PS. Masa cząsteczkowa: 358.1 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 38.22 (s, 50%), 40.48 (s, 50%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 0.64-0.70 (m, 3H, CH3), 1.08-1.30 (m, 6H, 3xCH2), 1.45-1.51 (m, 6H, 3xCH2), 1.66-1.85 (m, 2H, CH2CHOH), 2.47-2.76 (m, 3H, CHP, CH2Ar), 3.50-3.58 (m, 1H, CHOH), 7.07-7.18 (m, 5H, aromat.).
P r z y k ł a d VII
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)-2-(fenylo)etano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 15 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)amino-2-(fenylo)etano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 14 o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C31H34NO3P. Masa cząsteczkowa: 499.23 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 47.41 (s, 7%), 48.51 (s, 15%), 50.30 (s, 7%), 51.25 (s, 71%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]): 1.84-2.11 (m, 2H, CH2CHP), 2.63-2.30 (m, 5H, 2xCH2Ar, CHP) 3.47-3.69 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 4.00-4.04 (m, 1H, CHAr2), 4.68, (d, 1H, J=18.3Hz, CHOH), 4.82, (d, 1H, J=6.9Hz, CHOH), 6.85-7.23 (m, 20H, aromat.).
Kwas [(1-amino)-2-(fenylo)etano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 15
Wzór sumaryczny C17H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 319.13 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 38.18 (s, 39%), 39.68 (s, 61%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.70-1.91 (m, 2H, CH2CHOH), 2.32-2.55 (m, 2H, CH2Ar), 2.71-2.79 (m, 2H, CH2Ar), 2.92-3.00 (m, 3H, CH2Ar, CHP), 3.50-3.63 (m, 1H, CHOH), 7.11-7.19 (m, 10H, aromat.).
P r z y k ł a d VIII
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino-3-(fenylo)propano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 17 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)amino-3-(fenylo)propano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 16, o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C31H34NO3P. Masa cząsteczkowa: 499.23 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 49.56 (s, 15%), 49.83 (s, 38%), 52.01 (s, 24%), 52.64 (s, 23%). Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1.92-2.32 (m, 2H, CH2CHP), 2.54-3.13 (m, 5H, 2xCH2Ar, CHP) 3.55-3.77 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 4.07-4.32 (m, 1H, CHAr2), 4.99, (d, 1H, J=14.7Hz, CHOH), 5.06, (d, 1H, J=14.7Hz, CHOH), 7.18-7.34 (m, 20H, aromat.).
Kwas [(1-amino-3-(fenylo)propano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 17
Wzór sumaryczny C17H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 319.13 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 38.32 (s, 30%), 39.77 (s, 70%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.42-1.52 (m, 2H, CH2CHP), 1.62-1.93 (m, 2H, CH2CHP), 2.40-2.82 (m, 5H, 2xCH2Ar, CHP), 3.75-3.81 (m, 1H, CHOH), 7.02-7.11 (m, 10H, aromat.).
P r z y k ł a d IX
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)-3-(fenylo)propano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 19 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)amino-3-(fenylo)propano]-[1-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 18 o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C32H36NO3P. Masa cząsteczkowa: 513.24 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 49.08 (s, 22%), 49.88 (s, 19%), 52.33 (s, 27%), 52.42 (s, 32%). Widmo 1H NMR
PL 215 723 B1 (roztwór w CDCfe, δ [ppm]): 1.80-2.20 (m, 4H, 2xCH2CH2Ar), 2.62-2.30 (m, 5H, 2xCH2Ar, CHP) 3.58-3.70 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 3.90-4.07 (m, 1H, CHAr2), 4.90, (d, 1H, J=2.1Hz, CHOH), 4.94, (d, 1H, J=13.2Hz, CHOH), 7.06-7.28 (m, 20H, aromat.).
Kwas [(1-amino)-3-(fenylo)propano]-[1'-hydroksy-3-(fenylo)propylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 19
Wzór sumaryczny C18H24NO3P. Masa cząsteczkowa: 333.15 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 38.84 (s, 62%), 40.06 (s, 38%). Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.46-1.86 (m, 2H, CH2), 2.32-2.55 (m, 2H, CH2Ar), 2.45-2.57 (m, 4H, 2xCH2Ar), 2.61-2.71 (m, 5H, 2xCH2Ar, CHP), 3.49-3.59 (m, 1H, CHOH), 7.11-7.19 (m, 10H, aromat.).
P r z y k ł a d X
Substratem do otrzymania kwasu [(1-amino)etano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawionego wzorem 21 jest ester metylowy kwasu [1-N-(difenylometylo)aminoetano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowego przedstawiony wzorem 20, o poniższej charakterystyce.
Wzór sumaryczny C24H28NO3P. Masa cząsteczkowa: 408.13 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 47.39 (s, 22%), 48.02 (s, 18%), 50.37 (s, 40%), 50.68 (s, 20%); Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 1.14-1.40 (m, 3H, CH3), 2.76-2.87 (m, 2H, CH2Ar), 2.95-3.11 (m, 3H, CH2Ar, CHP), 3.58-3.79 (m, 5H, POCH3, NH, OH), 4.22-4.28 (m, 1H, CHAr2), 4.98, (d, 1H, J=2.6Hz, CHOH), 4.94, (d, 1H, J=1.3Hz, CHOH), 7.16-7.29 (m, 15H, aromat.).
Kwas [(1-amino)etano]-[1'-hydroksy-2-(fenylo)etylo]fosfinowy przedstawiony wzorem 21
Wzór sumaryczny C10H16NO3P. Masa cząsteczkowa: 229.09 1/mol. Widmo 31P NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 42.15 (s, 56%), 43.44 (s, 44%); Widmo 1H NMR (roztwór w D2O+NaOD, δ [ppm]): 1.15-1.32 (m, 3H, CH3), 2.73-2.84 (m, 2H, CH2Ar), 3.01-3.16 (m, 3H, CH2Ar, CHP), 4.01-4.12 (m, 1H, CHOH), 7.30-7.44 (m, 5H, aromat.).
Wyżej omówione kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe podane do roztworu podczas pomiaru aktywności enzymatycznej aminopeptydazy N wykazują zdolność hamowania aktywności proteolitycznej tego enzymu. Pomiary kinetyczne wykonano w 50 mM buforze fosforanowym o pH=7.2 i temperaturze 37°C. Jako substratu użyto Leu-AMC z firmy Sigma rozpuszczonego w buforze i o stężeniu końcowym 12.5 μΜ. Stężenia końcowe inhibitora rozpuszczonego w buforze zawierały się w zakresie od 20 μΜ do 0.05 μΜ natomiast stężenie końcowe aminopeptydazy N wynosiło 0.2 μg/ml. Wyniki mierzono jako zmianę fluorescencji przy długości fali wzbudzenia 350 nm oraz 460 nm długości fali emisji, w czasie 15 minut i porównywano z wynikami kontroli polegającej na identycznym pomiarze, lecz bez dodatku czynnika aktywnego. Końcowy skład objętościowy mieszaniny w czasie pomiaru był następujący: roztwór enzymu w buforze - 100 μ|, roztwór czynnika aktywnego - 50 μ|, roztwór substratu - 50 μ1 Otrzymane wartości inhibicji podano w Tabeli 1.
T a b e l a 1. Aktywność inhibitorowa kwasów 1-aminoa|kano-(1'-hydroksya|kano)fosfinowych wobec aminopeptydazy N
Pochodna IC50 (μΜ)
| Wzór 3 | 0.45 |
| Wzór 5 | 0.85 |
| Wzór 7 | 2.28 |
| Wzór 9 | 12.50 |
| Wzór 11 | 2.67 |
| Wzór 13 | 0.13 |
| Wzór 15 | 0.64 |
| Wzór 17 | 0.55 |
| Wzór 19 | 0.13 |
| Wzór 21 | >10 |
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweKwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe, o wzorze ogólnym 1, w którym W1 oznacza wodór albo ochronną grupę benzhydrylową (Dpm), X1 oznacza wodór lub grupę metylową, podstawnik R1 jest grupą metylową, etylową, propylową, butylową, benzylową lub 2-fenyloetylową, podstawnik R2 jest grupą 4-izopropylobenzylową, 4-hydroksyfenylową, benzylową, alfa-metylobenzylową lub 2-fenyloetylową.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389656A PL215723B1 (pl) | 2009-11-24 | 2009-11-24 | Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389656A PL215723B1 (pl) | 2009-11-24 | 2009-11-24 | Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389656A1 PL389656A1 (pl) | 2011-06-06 |
| PL215723B1 true PL215723B1 (pl) | 2014-01-31 |
Family
ID=44201426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389656A PL215723B1 (pl) | 2009-11-24 | 2009-11-24 | Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215723B1 (pl) |
-
2009
- 2009-11-24 PL PL389656A patent/PL215723B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389656A1 (pl) | 2011-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2699267T3 (es) | Derivados alfa-amino del ácido borónico, inhibidores selectivos del inmunoproteosoma | |
| Giannousis et al. | Phosphorus amino acid analogs as inhibitors of leucine aminopeptidase | |
| EP0766687B1 (en) | Phosphinic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| AP778A (en) | Aminophosphonates and pharmaceutical compositions containing them. | |
| EP1685142B1 (en) | Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| AU5367496A (en) | Reversible protease inhibitors | |
| KR20060119919A (ko) | Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도 | |
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| MXPA98000189A (en) | Compounds and pharmaceutical compositions that contains them | |
| CN105764909B (zh) | 用于治疗泛酸激酶相关神经变性(pkan)的稳定泛酰巯基乙胺衍生物及用于合成这样的化合物的方法 | |
| EP2240501B1 (fr) | Derives d'acide hydroxy-bisphosphonique comme vecteur ciblant le tissu osseux | |
| US5374628A (en) | Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
| Miccoli et al. | Phosphotyrosine prodrugs: design, synthesis and anti-STAT3 activity of ISS-610 aryloxy triester phosphoramidate prodrugs | |
| US20150018566A1 (en) | Tubulin binding agents | |
| Drag et al. | Stereoselective synthesis, solution structure and metal complexes of (1S, 2S)-2-amino-1-hydroxyalkylphosphonic acids | |
| PL215723B1 (pl) | Kwasy 1-aminoalkano-(1'-hydroksyalkano)fosfinowe | |
| AU2010269668A1 (en) | Diphenyl sulfide derivatives and medicines containing same as active ingredient | |
| HUP0302904A2 (hu) | Mátrix metalloproteináz inhibitorok | |
| JP6021918B2 (ja) | ウィッティヒ反応によるγ，δ−不飽和アミノ酸の汎用的な立体特異的合成 | |
| DE69108553T2 (de) | Inhibitoren fur angiotensin umwandelnde enzyme. | |
| Dziełak et al. | A three-component Mannich-type condensation leading to phosphinic dipeptides—extended transition state analogue inhibitors of aminopeptidases | |
| AU707570B2 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| Jiménez-Andreu et al. | Synthesis and biological activity of dehydrophos derivatives | |
| EP3681893B1 (en) | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method | |
| PL215646B1 (pl) | Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121124 |