PL213882B1 - Sposób wytwarzania kwasu benzo[d]tiofen-2-ylofosfonowego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu benzo[d]tiofen-2-ylofosfonowego, będącego pochodną benzotiofenu, przeznaczoną do stosowania jako środek leczniczy.

Najbardziej znaną pochodną benzotiofenu jest Rolaxifene i jego analogi, których stosowanie jako środków poprawiających funkcje zwieraczy w nietrzymaniu moczu lub kału w dysfunkcjach układu moczowego lub wydalniczego opisano w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 97/26876. W zgłoszeniu PCT, nr WO 98/47365, opisano stosowanie 2-aroilo-3-arylobenzo[b|tiofenów jako leków łagodnie obniżających poziom fibrynogenu. Obniżanie poziomu tego białka może mieć znaczenie w zapobieganiu lub leczeniu takich schorzeń jak zatorowość tętnicy płucnej, niedotlenienie mięśnia sercowego, zawał serca, zakrzepica mózgowa, szok, lokalna nadkrzepliwość spowodowana stanem zapalnym i rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe.

Pochodne benzotiofenu znajdują również zastosowanie jako środki hamujące migrację naczyniowych komórek mięśni gładkich jak to opisano w zgłoszeniu nr WO 96/38145, co może być istotne w patogenezie takich chorób jak arterioskleroza, zawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych serca itp.

Pochodne benzotiofenu mogą być efektywnymi terapeutykami w obniżaniu poziomu wapnia w surowicy, co jest istotne szczególnie w terapii hiperkalcemii opisane w zgłoszeniu nr WO 96/23501. Pochodne benzotiofenu są skuteczne także w leczeniu chorób przebiegających z ubytkiem kości, gdzie zaburzony jest poziom wapnia jak to opisano w zgłoszeniu nr WO 96/05825.

Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu benzo[d]tiofen-2-ylofosfnowego o wzorze 1, który polega na litowaniu benzotiofenu za pomocą alkilolitu w temperaturze ujemnej, korzystnie -70°C, a następnie litową pochodną benzotiofenu poddaje się reakcji z chlorofosforynem dialkilowym pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności gazu obojętnego, w temperaturze korzystnie -70°C. W kolejnym etapie powstały benzo[d]tiazol-2-ylofosfinian dialkilowy utlenia się, korzystnie 30% roztworem nadtlenku wodoru, korzystnie w temperaturze -30°C, a następnie powstały ester dialkilowy kwasu fosfonowego poddaje się hydrolizie przy użyciu halogenopochodnych trimetylosilanu w temperaturze pokojowej. Najkorzystniej wszystkie etapy reakcji prowadzących do otrzymania kwasu benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowego prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w atmosferze gazu obojętnego.

Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładzie realizacji.

P r z y k ł a d

W wygrzanej kolbie umieszcza się 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) i 2,68 g benzotiofenu (20 mmol), a następnie przepuszcza się azot do ochłodzenia roztworu do -70°C i rozpoczyna wkraplanie 16,2 ml 1,6M butylolitu w heksanie (26 mmol) w czasie 30 minut. Po wkropleniu żółtą mieszaninę z wydzielonym osadem soli litowej miesza się w temperaturze -70°C przez kolejne 30 min. W międzyczasie sporządza się roztwór 3,13 g (2,85 ml, 20 mmol) chlorofosforynu dietylowego w 30 ml bezwodnego THF i wkrapla go do zawiesiny soli litowej utrzymując temperaturę w granicach -70-(-65)°C. W miarę dodawania chlorofosforynu mieszanina klaruje się. W rezultacie reakcji uzyskuje się klarowny, pomarańczowy roztwór, który miesza się w temp. -70°C przez 60 min. Przy temperaturze łaźni chłodzącej -30°C ostrożnie wkrapla 5 ml perhydrolu i kontynuuje mieszanie przez 30 min, następnie usuwa się łaźnię i po uzyskaniu temperatury pokojowej, wylewa się zawartość kolby do 200 ml zimnej wody. W kolejnym etapie produkt ekstrahuje się dichlorometanem i oczyszcza stosując chromatografię kolumnową. Uzyskuje się 3,0 g fosfonianu w postaci estru (55% wydajności, żółty olej). Następnie 3,0 g fosfonianu (10,5 mmol) w suchym CH2Cl2 miesza się z 5,5 ml bromotrimetylosilanu (TMSBr) (40 mmol) przez 72 h, odparowuje się lotne produkty pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadaje 10 ml metanolu i po lekkim zatężeniu roztwór pozostawia się do krystalizacji. Pożądany produkt otrzymuje się z 65% wydajnością w postaci białego proszku (1,4 g), który posiada następujące właściwości:

Temperatura topnienia: 198-199°C ¹H NMR (D2O, ppm): δ 7.85-7.70 (m, 2H Ar), 7.42 (d, 1H Ar, J=7.96 Hz), 7.32-7.20 (m, 2H Ar) ³¹P NMR (D2O, ppm): δ 4.95 (s)

MS (ESI ES^-) [M-H]^- 213, [M2-H]^- 427

PL 213 882 B1

Claims (4)

1. Sposób wytwarzania kwasu benzo[d]tiofen-2-ylofosfonowego o wzorze 1, znamienny tym, że do litopochodnej benzotiofenu uzyskanej w wyniku reakcji benzotiofenu z alkilolitem w temperaturze ujemnej, korzystnie w temp. -70°C, dodaje się chlorofosforyn dialkilowy pod ciśnieniem atmosferycznym również w temperaturze ujemnej, korzystnie w temp. -70°C. następnie powstały benzo[d]tiofen-2-ylofosfinian dialkilowy utlenia się, a powstały ester kwasu fosfonowego poddaje się hydrolizie za pomocą halogenopochodnych trimetylosilanu w temperaturze pokojowej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wszystkie etapy reakcji prowadzących do otrzymania kwasu benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowego prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że benzo[d]tiazol-2-ylofosfinian dialkilowy utlenia się 30% roztworem nadtlenku wodoru.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że utlenianie 30% roztworem nadtlenku wodoru prowadzi się w temperaturze -30°C.