PL213809B1 - Sposób wytwarzania zasadniczo homogenicznej formulacji jako masci w mikrodawce - Google Patents

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zasadniczo homogenicznej formulacji jako maści w mikrodawce, zawierającej zdyspergowany środek lub substancję aktywną w mikrodawce.

Jest powszechnie znane, że wytwarzanie preparatów o małym stężeniu substancji aktywnej pociąga za sobą problemy z homogenizacją substancji aktywnej w zaróbkach. Istotnie przy substancjach aktywnych w mikrodawkach napotyka się na problemy z niejednorodnością rozpraszania, gdy są one mieszane z dużymi objętościami zaróbek.

Te preparaty wymagają normalnie przejścia przez fazę pośrednią rozcieńczania, pozwalającą na otrzymanie produktów o małym stężeniu substancji aktywnej.

Dodatkowy problem powstaje, gdy substancja aktywna należy do klasy produktów toksycznych. Manipulowanie staje się wtedy nie tylko długie, ale też niebezpieczne, co zwiększa ogromnie ryzyko wypadków. Dochodzi też problem transportu i ochrony toksycznego produktu przed światłem i zjawiskami utleniania.

Opis patentowy nr US 4380534 rozwiązuje zupełnie inny problem techniczny, gdyż jego celem jest polepszenie jednorodności zawartości i stabilności stałej substancji aktywnej mikrodozowanej. Rozwiązaniem tego problemu jest otoczenie woskiem substancji aktywnej, przy czym otaczanie wykonuje się dyspergując substancję aktywną mikrodozowaną w stopionym wosku i za pomocą rozpuszczalników. Otaczanie woskiem proszku substancji aktywnej mikrodozowanej przeprowadza się bezpośrednio lub mieszaniną zaróbek, a stosowany rozpuszczalnik odparowuje się dla uzyskania suchego proszku, umożliwiającego formulację w postaci tabletek.

Rozwiązaniem wyżej wskazanych problemów jest nowy sposób, według wynalazku, wytwarzania zasadniczo homogenicznej formulacji jako maści w mikrodawce co najmniej jednej substancji czynnej w co najmniej jednej jej zaróbce, przy czym wykorzystuje się pojemnik posiadający powierzchnię wewnętrzną, otwarty wierzch i otwarty spód, perforowaną zatyczkę zdolną do połączenia ze spodem pojemnika, w którym perforowana zatyczka zawiera wielokrotność perforacji posiadających rozmiar i kształt umożliwiający dyfuzję ciekłej mieszaniny substancji czynnej bądź substancji czynnych i wazeliny przez powyższe perforacje, charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:

1a) ważenia co najmniej jednej substancji czynnej zawartej w pojemniku, który zawiera warstwę wazeliny, przy czym warstwa wazeliny ogradza spód pojemnika i co najmniej częściowo linie wewnętrznej powierzchni pojemnika;

2b) otaczania substancji czynnej dodatkową porcją wazeliny;

3c) wprowadzania pojemnika zawierającego substancję(e) czynną(e) i wazelinę do mieszalnika, przy czym pojemnik posiada perforowaną zatyczkę połączoną ze spodem pojemnika, a mieszalnik zawiera co najmniej jedną zaróbkę w podgrzewanym stanie ciekłym; oraz

4d) topienia wazeliny poprzez zanurzenie pojemnika z co najmniej jedną zaróbką będącą w podgrzewanym stanie ciekłym i następnie przenikania i mikrodozowania substancji czynnej(ych) do mieszalnika.

Korzystnie, prowadzi się etap ważenia pod wyciągiem z pionowym przepływem laminarnym lub w urządzeniu izolującym, dla uniknięcia wszelkiego ryzyka skażenia toksyczną substancją czynną. Stosuje się zbiornik typu stożka ściętego oraz wazelinę wykazującą lepkość 130 000 - 550 000 Cps i wazelinę pozwalającą na maksymalne ograniczenie zjawiska wydzielania oleju parafinowego.

W sposobie według wynalazku stosuje się korzystnie jako substancję czynną bądź substancje czynne kalcitriol i co najmniej jedną zaróbkę zawierającą mieszaninę białej wazeliny i parafiny. Jeszcze korzystniej stosuje się co najmniej jedną zaróbkę zawierającą mieszaninę od 50 do 60% białej wazeliny i od 40% do 50% parafiny.

W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku etap 4d) obejmuje obracanie zbiornika z co najmniej jedną zaróbką w podgrzewanym stanie ciekłym, albo etap 4d) obejmuje ciągłe przenikanie i mikrodozowanie substancji czynnej(ych) w co najmniej jednej zaróbce w podgrzewanym stanie ciekłym.

Jako substancję czynną stosuje się kalcitriol o stężeniu końcowym 3 ppm.

Zaletą wynalazku jest fakt, że mając na uwadze otrzymywanie produktu jednorodnego te wskazane różne etapy pozwalają na zysk na czasie i jakości.

PL 213 809 B1

Istotnie dzięki stałemu przenikaniu substancji aktywnej z pojemnika do mieszalnika, zapewnionemu przez sposób według wynalazku, unika się niejednorodnego rozpraszania obserwowanego podczas dodawania „luzem” do kadzi mieszalnika, jakie można było wykonywać uprzednio.

Ponadto otaczanie substancji aktywnej kokonem z wazeliny pozwala na usunięcie etapów rozcieńczania substancji aktywnej oraz ograniczenie ryzyka toksyczności i wypadku przy manipulowaniu substancją aktywną po zważeniu, zwłaszcza w czasie transportu jej do kadzi.

Na koniec, dzięki szczelności stworzonej przez sposób według wynalazku unika się problemu utlenienia i rozkładu przez światło dzięki ochronie dawanej przez kapsułkę z wazeliny.

Wynalazek ten przez usunięcie pośrednich etapów rozcieńczania skraca więc również czas wytwarzania.

Maści są preparatami do użytku zewnętrznego, przeznaczonymi do bezpośredniego nakładania na skórę.

Gdy substancja aktywna w maści jest stała, jest ona rozdrobniona tak subtelnie, jak tylko to możliwe i wprowadzona do maści przez substancję do rozcieńczania geometrycznego.

Rozcieńczanie geometryczne obejmuje szereg etapów rozcieńczania. Rozpoczyna się od wprowadzenia substancji aktywnej do pewnej ilości zaróbki w przybliżeniu tej samej wielkości.

Dodaje się drugą porcję zaróbki w przybliżeniu równą pierwszej sporządzonej mieszaninie i następnie miesza.

Ten proces prowadzi się przez etapy rozcieńczania aż całość zaróbki zostaje zużyta dla uzyskania żądanego stężenia substancji aktywnej.

Różne produkty wchodzące do produkcji maści są generalnie zmieszane razem przez stopienie na łaźni wodnej, po czym następuje mieszanie do ochłodzenia mieszaniny. Substancja aktywna zostaje wprowadzona w odpowiednim etapie.

To właśnie ten wielokrotnie powtarzany proces jest zasadniczy dla wyprodukowania maści homogenicznej.

Sposób według wynalazku charakteryzuje się następującymi etapami:

1. Zważenie środka lub substancji aktywnej w pojemniku wyłożonym wazeliną;

2. Otoczenie środka lub substancji aktywnej dodatkową porcją wazeliny;

3. Wprowadzenie pojemnika, zawierającego środek lub substancję aktywną i wazelinę, do mieszalnika;

4. Oraz przenikanie substancji aktywnej do mieszalnika.

W szczególności wytwarzanie jednorodnego preparatu ciekłego, zawierającego substancję aktywną w mikrodawce, prowadzi się, jak następuje:

- Podczas etapu 1 pojemnik najpierw zostaje starowany (patrz fig. 1a) przed uformowaniem na dnie warstwy białej wazeliny (patrz fig. 1b).

Trzeba wtedy wykonać ważenie, pozwalające na określenie ciężaru dodanej wazeliny. Następnie wprowadza się substancję aktywną do pojemnika, jak pokazano na fig. 1c. Waży się wtedy ponownie pojemnik dla określenia dokładnej ilości dodanej substancji aktywnej.

- Podczas etapu 2 zostaje ukształtowany korek z białej wazeliny (patrz fig. 1d), umożliwiając otoczenie wazeliną substancji aktywnej. Ten delikatny etap powinien być tak wykonany, aby nie powstały kieszonki powietrzne, które utrudniłyby uformowanie „kokonu” z białej wazeliny.

Aby zakończyć przygotowanie pojemnika, zamyka się go dwoma sztywnymi korkami (patrz fig. 1e).

W takiej postaci zamkniętego pojemnika substancja aktywna otoczona białą wazeliną może być transportowana do miejsca jej przerobu w zabezpieczeniu od światła i zjawisk utlenienia.

- Dla przeprowadzenia następnego etapu 3, wyjmuje się mały korek z pojemnika, a duży korek zastępuje się korkiem perforowanym (patrz fig. 3 i 4).

W ten sposób pojemnik można wprowadzić do kadzi (patrz fig. 6), przy czym kadź i zawarte w niej zaróbki są ogrzewane wystarczająco, aby mieszanina zaróbek, którą zawiera, była w postaci ciekłej.

- Podczas etapu 4 stała wazelina otaczająca substancję aktywną topi się w kontakcie z mieszaniną ogrzanych zaróbek. Tak więc może przenikać i rozprowadzać się w sposób homogeniczny wśród innych zaróbek zawartych w kadzi mieszalnika, pociągając za sobą rozpuszczenie substancji aktywnej.

PL 213 809 B1

Osiągnięcie takiego jednorodnego rozłożenia jest możliwe dzięki różnym elementom, przede wszystkim przez temperaturę zaróbek w kadzi, wynoszącą 70 - 90°C, która pozwala na stopienie wazeliny obecnej w pojemniku zawierającym substancję aktywną, z którego następuje przenikanie. Następnie jednorodne rozprowadzenie umożliwiają siatki na końcach pojemnika, które pozwalają na przenikanie substancji aktywnej tylko w sposób stały i w małych ilościach. Siatki przeszkadzają więc w tworzeniu dużych mas wazeliny półstałej, które porywałyby dużą część substancji aktywnej, doprowadzając do złego rozprowadzenia, a więc złej homogenizacji produktu końcowego.

Przez substancję aktywną w mikrodawce rozumie się stężenie substancji aktywnej, wynoszące 1 - 100 ppm np. 1 - 50 ppm, w szczególności 1 - 10 ppm i korzystnie 1 - 5 ppm.

W korzystnej postaci realizacji substancją aktywną, użytą w sposobie według wynalazku, jest kalcitriol, w szczególności korzystne jest użycie kalcitriolu o końcowym stężeniu wybranym spośród 3 ppm, 6 ppm i 9 ppm, w szczególności o stężeniu 3 ppm.

Oczywiście można sposobem według wynalazku wytwarzać kompozycje zawierające kilka substancji aktywnych, z których jedna lub kilka jest w mikrodawce.

Przez ważenie rozumie się czynność tarowania lub bardziej ogólnie sposób określania ciężaru, masy produktu.

Korzystnie dla uniknięcia wszelkiego ryzyka skażenia toksyczną substancją aktywną, prowadzi się etap ważenia pod wyciągiem z pionowym przepływem laminarnym lub w urządzeniu izolującym.

Korzystnie dla uniknięcia jakiejkolwiek niedokładności ten etap ważenia wykonuje się na wadze o dokładności do 1/100 mg.

Przez pojemnik rozumie się naczynie, zbiornik o każdej pojemności, pozwalający na wprowadzenie substancji aktywnej. Wynalazek dotyczy tu szczególniej pojemnika typu ściętego stożka.

Korzystnie dla ułatwienia przenikania stosuje się ścięty stożek, który przez swój kształt szczególnie ułatwia i zwiększa szybkość płynięcia. W szerokiej części szybkość jest bardziej umiarkowana, co pozwala na lepsze rozpuszczenie substancji aktywnej.

Przez pojemnik metalowy rozumie się korzystnie pojemnik ze stali nierdzewnej.

W określonej postaci realizacji niniejszego sposobu, pojemnik pozwalający na optymalną dyfuzję substancji aktywnej, kalcitriolu, dla wytworzenia produktu Silkis, zawiera następujące części (patrz fig. 2):

1. Metalowy stożek ścięty (patrz fig. 3) ze stali nierdzewnej, który jest pokryty wazeliną podczas wytwarzania preparatu;

2. Dwa korki pełne i gruby korek perforowany (patrz fig. 2 i 4) z białego teflonu. Te korki o systemie bagnetowym zamykają zapadkowo pojemnik;

3. Kształt grubego perforowanego korka (patrz fig. 4) i siatki na węższym końcu pojemnika (patrz fig. 3) pozwala na dyfuzję stopionej wazeliny, podczas gdy jest ona w kontakcie z ciepłą zaróbką, przeszkadzając tworzeniu się kaszy.

Umocowanie pojemnika na trzpieniu przytwierdzonym na pewnej wysokości (zależnie od konfiguracji kadzi) zachodzi przez połączenie zatrzaskowe, przedstawione schematycznie na fig. 5. Pojemnik tak umocowany na pewnej wysokości może się obracać, umożliwiając jednorodne rozprowadzenie substancji aktywnej w kadzi (patrz fig. 6).

Przez korek sztywny rozumie się korzystnie korek z teflonu lub stali nierdzewnej.

Przez wazelinę rozumie się każdą substancję tłustą, pochodną ropy naftowej, wchodzącą w skład maści. Wynalazek dotyczy tu szczególniej wazeliny odpowiadającej wymaganiom farmakopei europejskiej i amerykańskiej „Pharmeuropa” i „USP”, o lepkości 130 000 - 550 000 Cps.

Korzystnie stosuje się wazelinę pozwalającą na maksymalne ograniczenie zjawiska wydzielania oleju parafinowego.

Korzystnie dla umożliwienia utworzenia układu hermetycznego, tę operację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, co pozwala na powstanie układu hermetycznego, który można utrzymać przez dłuższy okres czasu.

Przez mieszaninę zaróbek rozumie się każdą mieszaninę, zawierającą dwie zaróbki lub więcej np. mieszaninę wazeliny i parafiny, w szczególności mieszaninę 50 - 60% wazeliny białej i 40 - 50% parafiny.

Przez ogrzewanie rozumie się każde wytwarzanie ciepła, pozwalające na takie podwyższenie temperatury zaróbek, że te zaróbki są w postaci ciekłej.

Korzystnie dla umożliwienia optymalnej homogenizacji ważne jest utrzymywanie określonej temperatury i czasu homogenizacji. Np. w korzystnej postaci realizacji wynalazku temperatura

PL 213 809 B1 wynosi 70 - 90°C, a czas homogenizacji 2 - 7 godzin, w szczególności od 3 godzin 30 minut do 5 godzin 30 minut.

Szczegóły fig.:

Fig. 1A: Tarowanie pojemnika

Fig. 1B: Formowanie i ważenie warstwy białej wazeliny

Fig. 1C: Włożenie i zważenie kalcitriolu

Fig. 1D: Formowanie korka z wazeliny

Fig. 1E: Zamknięcie pojemnika dwoma sztywnymi korkami

Fig. 2: Widok z góry różnych części pojemnika

Fig. 3: Stożek ścięty (widok z boku)

Fig. 4: Korek perforowany, zamykany bagnetowo (widok z góry)

Fig. 5: Umocowanie pojemnika na trzpieniu (widok z góry)

Fig. 6: Pojemnik umocowany w kadzi (widok z góry).

P r z y k ł a d 1a.

Wykonanie ważenia kalcitriolu w pojemniku

W pierwszym etapie trzeba przygotować naczynie i rurkę z wazeliną, które służą do etapu ważenia kalcitriolu.

Ważenie naczynia i rurki prowadzi się następująco:

- Stawia się naczynie i jego pokrywkę na wadze 8 kg;

- Taruje się wagę;

- Pobiera się około 50 g wazeliny i wprowadza się do naczynia;

- Zamyka się naczynie i ustawia wagę na zero;

- Stawia się rurkę na wadze;

- Taruje się wagę;

- Pobiera się około 50 g wazeliny i wprowadza do rurki;

- oraz zamyka się rurkę za pomocą krawędziarki.

Po tej fazie sporządzania wazeliny przygotowuje się pojemnik w kształcie ściętego stożka z wazeliną, jak następuje:

Najpierw trzeba postawić ścięty stożek ze stali nierdzewnej, zaopatrzony w dolny korek i korek górny, oba pełne, na talerzu wagi i taruje się wagę przed napełnieniem pojemnika wazeliną za pomocą łopatki. Stożek ścięty powinien być napełniony do 2/3 i posiadać w środku studzienkę, gdzie wprowadzi się kalcitriol. Trzeba zanotować wtedy masę dodanej wazeliny przed wprowadzeniem tego pojemnika w kształcie ściętego stożka z wazeliną do urządzenia izolującego. Uprzednio wprowadza się do urządzenia izolującego ampułkę z kalcitriolem, aby miała tę samą temperaturę co komora w momencie ważenia.

Następnie waży się przez różnicę kalcitriol wprowadzony do pojemnika w kształcie ściętego stożka. Ten etap wprowadzania kalcitriolu wykonuje się porcjami, stopniowo, aby uniknąć rozsiewania proszku.

Po tym etapie ważenia substancji aktywnej zakrywa się studzienkę zawierającą kalcitriol wazeliną, zawartą w rurce.

Tak utworzony ścięty stożek jest zamknięty dwoma pełnymi korkami w systemie bagnetowym i może być transportowany w zabezpieczeniu od wszelkiego zagrożenia toksycznością do miejsca swego przerobu.

P r z y k ł a d 1b.

Wytwarzanie produktu Silkis 3 ppm

1a) Kadź produkcyjną napełniono białą wazeliną, tak aby stanowiła na koniec 56,2487% preparatu. Obecną wazelinę najpierw wstępnie stopiono w temperaturze, pozwalającej na jej przejście w stan ciekły, po czym ogrzewano w atmosferze azotu i przy mieszaniu w warunkach temperatury, pozwalającej na utrzymanie tej wazeliny w stanie ciekłym i jednorodnym.

1b) Jednocześnie zbiornik do topienia napełniono ciekłą parafiną, tak aby stanowiła na koniec 43,75% preparatu. Następnie ogrzewano w atmosferze azotu i przy mieszaniu w temperaturze równoważnej do temperatury stosowanej dla wazeliny w etapie 1a).

1c) Podczas tego pierwszego etapu przygotowano również w urządzeniu izolującym substancję aktywną. Aby to wykonać zważono kalcitriol w kokonie z wazeliny, w świetle nieaktynicznym w atmosferze azotu, tak aby kalcitriol stanowił 0,0003% końcowego preparatu.

PL 213 809 B1

2) Po wytworzeniu tych trzech składników, w pierwszym etapie wprowadzono gorącą parafinę do kadzi zawierającej wazelinę.

3) Następnie dodano do tej mieszaniny zaróbek D,L-a-tokoferol w stężeniu takim, że stanowił na koniec 0,001% preparatu.

4) Tę mieszaninę trzech zaróbek poddano wtedy odgazowaniu i utrzymywano w atmosferze azotu.

5) Nastąpiła potem faza homogenizacji, w czasie której mieszanie prowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem.

6) Po tym etapie homogenizacji wprowadzono, w świetle nieaktynicznym, pojemnik w kształcie ściętego stożka, zawierający kalcitriol, do kadzi z trzema zaróbkami.

7) W ciągu tego etapu dokonano odgazowania i ponownie wprowadzono obojętną atmosferę azotu, pod zmniejszonym ciśnieniem.

8) W dalszym ciągu poddawano ten układ potrzebnemu okresowi homogenizacji pod zmniejszonym ciśnieniem.

9) Po tej ostatniej fazie homogenizacji pozostawiono preparat do ochłodzenia pod zmniejszonym ciśnieniem, dla uniknięcia jakiegokolwiek wniknięcia powietrza do mieszaniny.

10) Ostatni etap stanowił początkowe kondycjonowanie w stanie ciekłym w atmosferze azotu przy wolnym mieszaniu i w świetle nieaktynicznym.

Claims (11)

1. Sposób wytwarzania zasadniczo homogenicznej formulacji jako maści w mikrodawce co najmniej jednej substancji czynnej w co najmniej jednej jej zaróbce, przy czym wykorzystuje się pojemnik posiadający powierzchnię wewnętrzną, otwarty wierzch i otwarty spód, perforowaną zatyczkę zdolną do połączenia ze spodem pojemnika, w którym perforowana zatyczka zawiera wielokrotność perforacji posiadających rozmiar i kształt umożliwiający dyfuzję ciekłej mieszaniny substancji czynnej bądź substancji czynnych i wazeliny przez powyższe perforacje, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

1a) ważenia co najmniej jednej substancji czynnej zawartej w pojemniku, który zawiera warstwę wazeliny, przy czym warstwa wazeliny ogradza spód pojemnika i co najmniej częściowo linie wewnętrznej powierzchni pojemnika;

2b) otaczania substancji czynnej dodatkową porcją wazeliny;

3c) wprowadzania pojemnika zawierającego substancję(e) czynną(e) i wazelinę do mieszalnika, przy czym pojemnik posiada perforowaną zatyczkę połączoną ze spodem pojemnika, a mieszalnik zawiera co najmniej jedną zaróbkę w podgrzewanym stanie ciekłym; oraz

4d) topienia wazeliny poprzez zanurzenie pojemnika z co najmniej jedną zaróbką będącą w podgrzewanym stanie ciekłym i następnie przenikania i mikrodozowania substancji czynnej(ych) do mieszalnika.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się etap ważenia pod wyciągiem z pionowym przepływem laminarnym lub w urządzeniu izolującym, dla uniknięcia wszelkiego ryzyka skażenia toksyczną substancją czynną.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zbiornik typu stożka ściętego.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wazelinę, wykazującą lepkość 130 000 - 550 000 Cps.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wazelinę pozwalającą na maksymalne ograniczenie zjawiska wydzielania oleju parafinowego.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną bądź substancje czynne stosuje się kalcitriol.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się co najmniej jedną zaróbkę zawierającą mieszaninę białej wazeliny i parafiny.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się co najmniej jedną zaróbkę zawierającą mieszaninę od 50 do 60% białej wazeliny i od 40% do 50% parafiny.

PL 213 809 B1

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap 4d) obejmuje obracanie zbiornika z co najmniej jedną zaróbką w podgrzewanym stanie ciekłym.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap 4d) obejmuje ciągłe przenikanie i mikrodozowanie substancji czynnej(ych) w co najmniej jednej zaróbce w podgrzewanym stanie ciekłym.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje jako substancję czynną kalcitriol o stężeniu końcowym 3 ppm.