PL212751B1 - Nowy kwas benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowyi sposób jego wytwarzania - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy kwas benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowy oraz sposób wytwarzania nowego kwasu fosfonowego.

Znane jest stosowanie pochodnych benzotiazolu jako środków leczniczych w terapii różnorodnych chorób, przede wszystkim neurologicznych.

Ze zgłoszenia w trybie PCT, nr WO2008096081 znane jest zastosowanie Riluzolu i pochodnych 6-(trifluorometoksy)-benzotiazolo-2-amino, działających jako blokery presynaptycznego uwalniania glutaminianu i antagonista receptorów NMDA w terapii neurodegeneracyjnego stwardnienia zanikowego bocznego. Znane jest również z australijskiego opisu patentowego nr AU2001274195B zastosowanie 6-(trifluorometoksy)-benzotiazolo-2-aminy jako leku pomocniczego w leczeniu stwardnienia rozsianego.

W opisach patentowych o numerach: EP1628662, WO2004103367, EP20030011090 ujawniono złożone pochodne benzotiazolu, będące ligandami receptorów adenozynowych, do stosowania w leczeniu chorób neurologicznych takich jak padaczka, zaburzenia snu, zaburzenia ruchu, choroba Alzheimera, depresja lub schizofrenia. Ponadto znane są z opisów patentowych nr WO2008096121, WO2008096119, WO2008096112, WO2008096111 złożone kombinacyjne leki zawierające pochodną benzotiazolonu działające jako agoniści adrenoreceptorów do stosowania w leczeniu chorób układu oddechowego, głównie przewlekłej zaporowej choroby płuc i astmy.

Inna pochodna benzotiazolu o nazwie Pramipeksol, będąca (-)-2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolem, jest znana jako silny agonista receptorów dopaminowych, co jest przedmiotem opisów patentowych o numerach EP186087, US4886812. Pramipeksol zgodnie z patentem PL 195043 i zgłoszeniem WO PCT/EP93/03389, stosowany jest w leczeniu depresji.

Ponadto pochodne benzotiazolonu są stosowane w medycynie jako inhibitory lipaz i fosfolipaz jak to opisano w zgłoszeniu nr US2008161370, albo kinaz P13 jako środki przeciwzapalne oraz w terapii chorób neurodegeneracyjnych jak to opisano w zgłoszeniu PCT nr WO2008044022.

Nie jest znany z literatury patentowej ani publikacji naukowych kwas benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowy, będący przedmiotem wynalazku.

Nowy kwas benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowy o wzorze 1 ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną.

Nowy kwas, jako pochodna benzotiazolu potencjalnie może posiadać neuroaktywne właściwości farmaceutyczne, szczególnie w zakresie neuroochronnym w leczeniu chorób neurozwyrodnieniowych, głównie choroby Parkinsona, terapii choroby Alzheimera, depresji i uzależnień.

Sposób wytwarzania nowego kwasu benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowy o wzorze 1 polega na tym, że benzotiazol poddaje się litowaniu za pomocą alkilolitu w temperaturze -70°C, a następnie litową pochodną benzotiazolu poddaje się reakcji z chlorofosforynem dialkilowym w temperaturze -70°C, po czym powstały benzo[d]tiazol-2-ylofosfinianu dialkilowego utlenia się 30% roztworem nadtlenku wodoru w temperaturze 0°C. W kolejnym etapie powstały ester kwasu fosfonowego hydrolizuje się przy użyciu halogenopochodnych trimetylosilanu w temperaturze pokojowej. Przy czym reakcje litowania, utleniania i hydrolizy, prowadzące do otrzymania kwasu benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowego, prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w atmosferze gazu obojętnego.

Sposób według wynalazku został objaśniony w przykładzie realizacji.

P r z y k ł a d I

W wygrzanej kolbie umieszcza się 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) i 20,6 ml 1,6 M butylolitu (Buli) (32 mmol) i przepuszczając azot ochładza się roztwór do -70°C i wkrapla się 4,05 g benzotiazolu (3,27 ml, 30 mmol). W miarę dodawania benzotiazolu (ok. 20 min) mieszanina staje się intensywnie żółta i wydziela się osad soli litowej. Po wkropleniu miesza się w temperaturze -70°C przez 30 min. W międzyczasie sporządza się roztwór 4,7 g (30 mmol) chlorofosforynu dietylowego w 30 ml bezwodnego THF i po ochłodzeniu go w łaźni lodowej dodaje się w jednej porcji zawiesinę soli litowej benzotiazolu. Powstałą pomarańczową, klarowną mieszaninę, miesza się przez 30 min w temp. 0° C i ostrożnie wkrapla 3 ml perhydrolu, po wytrąceniu się żółtego osadu, mieszanie kontynuuje się przez 1h i wylewa produkt do 200 ml zimnej wody. Surowy produkt ekstrahuje się eterem i oczyszcza stosując chromatografię kolumnową. W efekcie uzyskuje się 4,86 g żółtego oleju, będącego fosfonianem w postaci estru z 60% wydajnością. Następnie 1,5 g fosfonianu (5,5 mmol) umieszcza się w 20 ml suchego CH2Cl2 i miesza się z 3,6 ml bromotrimetylosilan (TMSBr) (28 mmol) przez 72 h. Po czym odparowuje się rozpuszczalnik oraz lotne pozostałości i dodaje się 10 ml metanolu. OtrzyPL 212 751 B1 many po 10 min biały osad odsącza się i przemywa zimnym alkoholem. W wyniku uzyskuje się 0,8 g kwasu benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowego w postaci białego proszku z 68% wydajnością.

Produkt otrzymany sposobem według wynalazku posiada następujące właściwości: Temperatura topnienia: 231-232°C ¹H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.49-7.59 (m, 2H Ar, J=7.12 Hz), 8.17 (d, 1H Ar, J=7.86 Hz), 8.11 (d, 1H Ar, J=8.06 Hz) ³¹P NMR (DMSO-d6, ppm): δ -0,16 (s)

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowy kwas benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowy o wzorze 1.
2. 2. Sposób wytwarzania nowego kwasu benzo[d]tiazol-2-ylofosfonowego o wzorze 1, znamienny tym, że benzotiazol poddaje się litowaniu za pomocą alkilolitu w temperaturze minusowej, korzystnie -70°C, a następnie litową pochodną benzotiazolu poddaje się reakcji z chlorofosforynem dialkilowym w temperaturze korzystnie -70°C, po czym powstały benzo[d]tiazol-2-ylofosfinianu dialkilowego utlenia się, a uzyskany ester kwasu fosfonowego hydrolizuje się przy użyciu halogenopochodnych trimetylosilanu w temperaturze pokojowej.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję litowania, utleniania i hydrolizy prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w atmosferze gazu obojętnego.
4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że benzo[d]tiazol-2-ylofosfinian dialkilowy utlenia się 30% roztworem nadtlenku wodoru w temperaturze 0°C.