PL212470B1 - Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów - Google Patents
Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onówInfo
- Publication number
- PL212470B1 PL212470B1 PL381633A PL38163307A PL212470B1 PL 212470 B1 PL212470 B1 PL 212470B1 PL 381633 A PL381633 A PL 381633A PL 38163307 A PL38163307 A PL 38163307A PL 212470 B1 PL212470 B1 PL 212470B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- bis
- formula
- pivaloyloxymethyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów o wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i liczbie atomów węgla od 1 do 5. Związki te mogą być wykorzystywane w syntezie analogów nukleozydów.
1-(Acetyloksymetylo)pirolidynyn-2-on i jego pochodne zawierające w pierścieniu podstawniki alkilowe, alkilokarbonylowe bądź arylowe otrzymuje się w wyniku hydroksymetylowania odpowiedniego pirolidynyn-2-onu formaldehydem (w postaci nasyconego roztworu wodnego) w obecności zasady, a następnie reakcji powstałego 1-(hydroksymetylo)pirolidynyn-2-onu z bezwodnikiem kwasu octowego (J. E. Barry, et al., Tetrahedmn, 1977, 33, 369-372; B. Rigo, et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 1393-1396; Takechi Haruko, et al., Chem. Pharm. Bull, 1986, 34, 3142-3152; N. A. Orlova, et al., Zh. Obshch. Khim., 1991, 61, 2024-2031; N. K. Yee, et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 326-330) lub acetoksyetenem (B. Jouglet, Tetrahedmn Lett., 1993, 34, 2307-2310). W literaturze brak jest przykładów pochodnych 1-(acyloksymetylo)pirolidyn-2-onu będących estrami innych alifatycznych kwasów karboksylowych niż kwas octowy oraz zawierających w pozycji 5 pierścienia podstawniki hydroksymetylowe z wolną lub zabezpieczoną grupą hydroksylową.
Nieoczekiwanie okazało się, że 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-ony o wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i liczbie atomów węgla od 1 do 5, można otrzymać z 5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 2 w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie na 5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 działa się chlorkiem kwasu piwalowego w pirydynie w temperaturze pokojowej, otrzymując 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 3. W drugim etapie na wyodrębniony 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 3 działa się związkiem o wzorze 4, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i liczbie atomów węgla od 1 do 5, w obecności wodorku sodu lub wodorku potasu w rozpuszczalniku dipolarnym aprotonowym, korzystnie w dimetyloformamidzie lub dimetoksyetanie, w temperaturze pokojowej.
5.5-Bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 otrzymuje się z 3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanu lub 2,2-dimetylo-5-nitro-1,3-dioksanu według znanej trzyetapowej procedury (W. Sas, R. Kuciak, Tetrahedmn Lett., 1994, 35, 8647-8648).
1.5.5-Tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 1 nie może być otrzymany metodą literaturową z 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 3, ponieważ podczas reakcji 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 3 z formaldehydem w obecności zasady prowadzonej w roztworze wodnym jest możliwa hydroliza grup estrowych. Ponadto stosując sposób przedstawiony w wynalazku, a polegający na reakcji 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 3 z piwalonianem chlorometylu w obecności wodorku sodu lub wodorku potasu pozwala na wyeliminowanie pochodnej 1-(hydroksylmetylo)pirolidynyn-2-onu, która byłaby wrażliwa na działanie wilgoci z powietrza, a przez to niewygodna w operowaniu; podobnie jak inne N-(hydroksymetylo)pochodne amidów wymagałaby stosowania specjalnych technik pracy zapewniających warunki bezwodne podczas wydzielania i przechowywania.
Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładzie.
P r z y k ł a d 1.
Otrzymywanie 5,5-bis(hydroksymetylo)pimlidyn-2-onu o wzorze 2.
Etap 1. 3-[3-Nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-3-ylo]propionian metylu Do wrzącej mieszaniny 3
3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]undekanu (3 g, 14.91 mmol), metanolu (25 cm3) i tetrametyloguanidyny 33 (0,52 g, 4,47 mmol, 0,56 cm3) dodaje się akrylan metylu (1,93 g, 22,4 mmol, 2,0 cm3), w czterech równych porcjach co godzinę. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny od dodania ostatniej porcji akrylanu metylu. Oddestylowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a po33 zostałość rozpuszcza w chlorku metylenu (35 cm3). Roztwór przemywa się 1% HCI (10 cm3), solanką 3 (25 cm3), suszy (MgSO4) i sączy przez warstwę żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik oddestylowuje się z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,92 g produktu (68%), tt. 54-56°C. δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.50 (m, 6 H), 1.63 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 2.18 (m, 4 H), 2.32 (m, 2 H), 3.95 (d, 2 H, 2JH-H 12.9), 4.47 (d, 2 H, Wh 12.9).
Etap 2. 1-Aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-on Mieszaninę 3-[3-nitro-1,5-dioksaspiro[5.5]3 undekan-3-ylo]propionianu metylu (5,2 g, 18,10 mmol), metanolu (100 cm3) i palladu osadzonego na węglu aktywnym (10% Pd, 1,5 g) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 50 atm, w temperaturze
PL 212 470 B1
60°C, przez 24 godziny. Katalizator odsącza się, a z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się mieszaniny heksan-octan etylu. Otrzymuje się
2,33 g produktu (57%), tt. 184-186°C. 5h (CDCI3, 200 MHz) 1.42-1.82 (m, 12 H), 2.38 (m, 2 H), 3.26 (d, 2 H, 2Jh-h = 11.5), 3.79 (d, 2 H, 2Jh-h = 11.5), 7.02 (sbr, 1 Η, NH). 5c (CDCI3, 50 MHz) 22.63, 25.67, 26.07, 28.64, 29.27, 36.15, 56.13, 67.86, 98.67, 176.29. HRMS (ESI, MEOH) 248.1257 obl. dla C12H19NO3Na (M+Na)+, ozn. 248.1246.
Etap 3. 5,5-Bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on
Mieszaninę 1-aza-7,14-dioksadispiro[4.2.5.2]pentadekan-2-onu (1,81 g, 8,0 mmol), metanolu (45 cm3) i żywicy jonowymiennej (Dovex-50 (H+), 5,55 g) wytrząsa się przez 3 dni, w temperaturze pokojowej. Żywicę odsącza się, a z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym (P2O5). Otrzymuje się 0,8 g produktu (69%). 5h (DMSO-d6, 200 MHz) 1.76 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 7.29 (sbr, 1H). 5c (DMSO-d6, 50 MHz) 25.03, 30.41, 63.95, 64.78, 177.10. HRMS (ESI, MEOH) 434.0992 obli. dla C17H21N3O7NaS (M+Na)+, ozn. 434.1000.
Otrzymywanie 1,5,5-tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onu o wzorze 1
Etap 1. 5,5-Bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 3 Mieszaninę 5,5-bis(hydroksymetylo)33 pirolidyn-2-onu (0,8 g, 5,51 mmol), pirydyny (45 cm3) i chlorku piwaloilu ( 2,55 g, 21,15 mmol, 2,6 cm3) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dobę. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do ok. 1/2 objętości i wylewa do wody (100 cm3). Do mieszaniny dodaje się octan etylu (50 cm3) 3 i rozdziela fazy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 50 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się kolejno: 1% HCI (50 cm3), solanką, 5% NaHCO3 (60 cm3), solanką i suszy (MgSO4) Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się w eksykatorze próżniowym (P2O5). Otrzymuje się 1,62 g produktu (94%), tt. 133-135°C. δΗ (CDCI3, 200 MHz)
1.21 (s, 18 H), 2.04 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 3.92 (d, 2 H, 2JH-H = 11.4), 4.22 (d, 2 H, 2JH-H = 11.4), 5.79 (sbr, 1 H, NH). 5c (CDCI3, 50 MHz) 26.62, 27.26, 29.45, 39.04, 60.64, 66.36, 177.08, 178.09. HRMS (ESI, MEOH) 336.17814 obl. dla C16H2TNO5Na (M+Na)+, ozn. 336.1776.
Etap 2. 1,5,5-Tris(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 1 Do mieszaniny 5,5-bis(piwaloiloksy3 metylo)pirolidyn-2-onu (0,53 g, 1,67 mmol), dimetyloformamidu (6 cm3) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,112 g, 3,34 mmol) dodaje się piwalonian chlorometylu (0,755 2g, 5,01 mmol, 3
0,72 cm3); mieszaninę pozostawia się na 3 doby w temperaturze pokojowej. Roztwór wylewa się do wody (30 cm3), a mieszaninę ekstrahuje octanem etylu (5 x 10 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się solanką i osuszy (MgSO4). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (chloroform). Otrzymuje się 2.78 g produktu (75%), tt. 92-93°C. 5h (CDCI3, 200 MHz) 1.19 (s, 18 H), 1.20 (s, 9 H), 2.01 (m, 2 Η, H-4), 2.53 (m, 2 Η, H-3), 4.10 (d, 2 H, 2JH-H = 11.7, H-5a, H-5b), 4.25 (d, 2 H, 2JH-H = 11.7, H-5a, H-5b), 5.42 (s, 2 H, H-1a). Sc (CDCI3, 50 MHz) 25.56 (C- 4), 27.15, 27.23, 29.07 (C-3), 38.82, 39.00, 63.66 (C-5), 65.48 (C-5a, C-5b), 65.73 (C-1a), 175.60 (C-2), 177.81 (C=O), 177.90 (C=O). HRMS (ESI, MEOH) 450.24622 obl. dla C22H37NO7Na (M+Na)+, ozn. 450.2442.
Claims (1)
- Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów o wzorze 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i liczbie atomów węgla od 1 do 5, znamienny tym, że w pierwszym etapie na 5,5-bis(hydroksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 2 działa się chlorkiem kwasu piwalowego w pirydynie w temperaturze pokojowej a otrzymany 5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-on o wzorze 3 wyodrębnia się i poddaje działaniu związku o wzorze 4, w którym R ma podane powyżej znaczenie, w obecności wodorku sodu lub wodorku potasu w rozpuszczalniku dipolarnym aprotonowym, korzystnie w dimetyloformamidzie lub dimetoksyetanie, w temperaturze pokojowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381633A PL212470B1 (pl) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381633A PL212470B1 (pl) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381633A1 PL381633A1 (pl) | 2008-08-04 |
| PL212470B1 true PL212470B1 (pl) | 2012-10-31 |
Family
ID=43035887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381633A PL212470B1 (pl) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212470B1 (pl) |
-
2007
- 2007-01-30 PL PL381633A patent/PL212470B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381633A1 (pl) | 2008-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2524916B1 (en) | Method for preparing tetrazole methanesulfonic acid salts, and novel compound used in same | |
| EP2593429B1 (en) | Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid | |
| KR20150013215A (ko) | 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드 | |
| JP2014503478A (ja) | フィンゴリモドの調製のための中間の化合物およびプロセス | |
| SU663306A3 (ru) | Способ получени 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей | |
| EP1877384B1 (en) | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids | |
| US5130427A (en) | (2R)-2-[di(2-propyl)phosphonylmethoxy]-3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, its preparation and use | |
| PL212470B1 (pl) | Sposób otrzymywania 1-(acyloksymetylo)-5,5-bis(piwaloiloksymetylo)pirolidyn-2-onów | |
| KR20140130472A (ko) | 4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 화합물을 제조하는 방법 | |
| KR100271998B1 (ko) | 피라졸로(1,5-a)피리미딘유도체 | |
| KR102434471B1 (ko) | 포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도 | |
| WO2008097483A2 (en) | Methods for preparing aryl-substituted ketophosphonates | |
| WO2010036904A2 (en) | Preparation of valganciclovir and its salts | |
| EP2217585A2 (en) | Process for the preparation of 2h-chromene-3-carbamate derivatives | |
| Boduszek et al. | Novel heterocyclic aminophosphonic acids derived from furan and thiophene | |
| US3573286A (en) | Pyridoxal derivatives and production thereof | |
| CN102020615B (zh) | 一种吗啉酮衍生物及其制备方法 | |
| KR100858842B1 (ko) | 키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법 | |
| JP2007161714A (ja) | イリノテカンの製造方法 | |
| Yamazaki et al. | C‐5 functionalization of trisubstituted imidazoles with azodicarbonyl compounds | |
| KR100821165B1 (ko) | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 | |
| US4880820A (en) | Guanine derivatives | |
| DE19609272C2 (de) | Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten | |
| KR100863463B1 (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| KR20080015433A (ko) | 바이아릴 우레아 및 이의 유사체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130130 |