PL211580B1 - Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211580B1 PL211580B1 PL387302A PL38730209A PL211580B1 PL 211580 B1 PL211580 B1 PL 211580B1 PL 387302 A PL387302 A PL 387302A PL 38730209 A PL38730209 A PL 38730209A PL 211580 B1 PL211580 B1 PL 211580B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- betulin
- boc
- leucine
- monoester
- phenylalanine
- Prior art date
Links
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 title claims description 47
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 11
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 amino (Boc) Chemical class 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- MCODLPJUFHPVQP-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 MCODLPJUFHPVQP-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDFMDVXONNIGBC-LURJTMIESA-N L-2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- KIAPYAZGXJCKQL-UHFFFAOYSA-N 2-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 KIAPYAZGXJCKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical group O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi potencjalnie przeznaczone do zastosowań medycznych oraz sposób wytwarzania nowych związków.
Estry oraz pseudopeptydowe pochodne kwasu betulinowego, strukturalnie zbliżone do będących przedmiotem wynalazku, są związkami znanymi w literaturze naukowej, a ich biologiczne własności dotyczące zdolności do indukowania apoptozy w komórkach rakowych znane są z publikacji Jeong HJ, Chai HB, Park SY, Kim DS., Bioorg Med Chem Lett. 1999 Apr 19;9(8):1201-4. Największym problemem jest jednak uzyskanie wystarczająco rozpuszczalnych w polarnych mediach, takich jak woda i płyny ustrojowe, pochodnych betuliny oraz kwasu betulinowego, z zachowaniem ich oryginalnych właściwości biologicznych, co zostało przedstawione w publikacjach Alakurtti S, Makela T, Koskimies S, Yli-Kauhaluoma J., Eur J Pharm Sci. 2006 Sep; 29(1):1-13 oraz Mukherjee R, Kumar V, Srivastava SK, Agarwal SK, Burman AC, Anticancer Agents Med Chem. 2006 May;6(3):271-9).
Istotą wynalazku są nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi o wzorze ogólnym 1, w którym W1 oznacza N-Boc blokowany kwas α-aminoalkanofosfinowy taki jak fenyloglicyna, fenyloalanina, homo-fenyloalanina, nor-walina, nor-leucyna, leucyna oraz homo-nor-lecytyna obejmujący takie związki jak monoester N-Boc-fenyloglicyny z betuliną, monoester N-Boc-fenyloalaniny z betuliną, monoester N-Boc-homo-fenyloalaniny z betuliną, monoester N-Boc-nor-waliny z betuliną, monoester N-Boc-nor-leucyny z betuliną, monoester N-Boc-leucyny z betuliną oraz monoester N-Boc-homo-nor-leucyny z betuliną.
Sposób wytwarzania monoestrów betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi o wzorze ogólnym 1, według wynalazku polega na tym, że 1 równoważnik molowy betuliny poddaje się reakcji z 1 równoważnikiem molowym kwasu α-aminoalkanofosfinowego z zablokowaną grupą aminową (Boc) i wolną grupą fosfinową, korzystnie wybranego z grupy obejmującej takie aminokwasy jak fenyloglicyna, fenyloalanina, homo-fenyloalanina, nor-walina, nor-leucyna, leucyna oraz homo-nor-leucyna oraz 1 równoważnikiem molowym odczynnika sprzęgającego w postaci cykloheksylokarbodiimidu (DCC) w obecności katalitycznej ilości dimetyloaminopirydyny (DMAP), korzystnie w ilości 0.1 równoważnika molowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, korzystnie przez 24-72 godziny, w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku, w postaci bezwodnego tetrahydrofuranu (THF). Korzystnie utrzymuje się przy tym całkowitą ilość rozpuszczalnika w granicach od 5 do 10 ml na 1 mM betulinowego substratu. Produkt oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej, korzystnie z użyciem żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 3:2, jako fazy ruchomej.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest możliwość wytwarzania z wysoką wydajnością estrów betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi, które ze względu na swoje biologiczne własności, potencjalnie przeznaczone są do indukowania apoptozy w ludzkich i zwierzęcych komórkach rakowych.
Zastosowanie jako odczynnika sprzęgającego cykloheksylokarbodiimidu (DCC) ma tą zaletę, że zapewnia otrzymywanie pożądanych pochodnych z wysoką ponad 80-cio procentową wydajnością oraz przereagowanie większości substratu, co znacznie ułatwia oczyszczanie przy zastosowaniu chromatografii kolumnowej. Nie obserwuje się także powstawania produktów ubocznych reakcji. Dodatkową zaletą jest zastosowanie prawie neutralnych warunków reakcji, które nie stwarzają zagrożenia racemizacji, w przypadku syntezy związków optycznie czynnych. Co więcej, opracowany układ rozpuszczalników (heksan/octan etylu, 3/2) jako eluentów w chromatografii kolumnowej umożliwia wyodrębnienie ze 100% wydajnością pożądanych produktów nie zawierających żadnych zanieczyszczeń.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wytwarzania monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-Fenyloglicyny z betuliną przedstawionego wzorem 2, monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-Fenyloalaniny z betuliną przedstawionego wzorem 3, monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-homo-Fenyloalaniny z betuliną przedstawionego wzorem 4, monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-nor-Waliny z betuliną przedstawionego wzorem 5, monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-nor-Leucyny z betuliną przedstawionego wzorem 6, monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-Leucyny z betuliną przedstawionego wzorem 7, monoestru fosfinowej pochodnej fosfinowej pochodnej N-Boc-homo-nor-Leucyny z betuliną przedstawionego wzorem 8.
P r z y k ł a d I
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-Fenyloglicyny z betuliną przedstawionego wzorem 2, do kolby okrągłodennej odważa się 271 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-Fenyloglicyny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 5 cm3 bezwodnego tetrahydroPL 211 580 B1 furanu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 36 h. Następnie przesącza się roztwór w celu usunięcia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (84% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C42H66NO5P. Masa cząsteczkowa: 695.96 l/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 31.05, 31.35, 35.66 oraz 35.91; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.57-2.62 (m, 52H), 2.57 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J-3.1), 3.44-4.25 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.04-7.28 (m, 5H), 6.05 i 7.96 oraz 6.23 i 8.16 (2 x d, 1H).
P r z y k ł a d II
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-Fenyloalaniny z betuliną przedstawionego wzorem 3, do kolby okrągłodennej odważa się 285 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-Fenyloalaniny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 7 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 48 h. Następnie przesącza się roztwór w celu usunięcia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (88% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C43H68NO5P. Masa cząsteczkowa: 709.98 l/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 35.60, 35.91 oraz 36.14; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.62-2.57 (m, 57H), 2.93-3.14 (m, 3H), 3.64-4.25 (m, 2H), 4.52-4.84 (m, 5H), 7.23-7.36 (m, 5H), 6.13 i 7.96, 6.138 i 7.99 oraz 6.144 i 8.01 (3 x d, 1H).
P r z y k ł a d III
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc- homo-Fenyloalaniny z betuliną przedstawionego wzorem 4, do kolby okrągłodennej odważa się 299 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-homo-Fenyloalaniny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 7 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 24h. Następnie przesącza się roztwór w celu usunięcia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (81% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C44H70NO5P. Masa cząsteczkowa: 724.03 l/mol.
Widmo 13P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 35.52, 36.06, 36.73 oraz 37.02; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.57-2.87 (m, 57H), 3.15 (dd, 1H, J=3.1), 3.82-4.38 (m, 3H), 4.56-4.89 (m, 3H), 7.15-7.29 (m, 5H), 6.07 i 7.90 oraz 6.09 i 7.92 (2 xd, 1H).
P r z y k ł a d IV
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-nor-waliny z betuliną przedstawionego wzorem 5, do kolby okrągłodennej odważa się 237 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-nor-waliny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 5 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i cał o ść miesza w temperaturze pokojowej przez 48 h. Następnie przesącza się roztwór w celu usunięcia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (91% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C39H68NO5P. Masa cząsteczkowa: 661.94 l/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 35.99, 36.53, 37,17 oraz 37.44; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.63-2.82 (m, 60H), 3.15 (dd, 1H, J=3.1), 3.63-4.87 (m, 6H), 6.07 i 7.89, 6.08 i 7.90 oraz 6.11 i 7.92 (3 x d, 1H).
P r z y k ł a d V
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-nor-Leucyny z betuliną przedstawionego wzorem 6, do kolby okrągłodennej odważa się 251 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-nor-Leucyny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 10 cm3 bezwodnego tetrahydro4
PL 211 580 B1 furanu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i cał o ść miesza w temperaturze pokojowej przez 36h. Następnie przesą cza się roztwór w celu usunię cia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (83% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C40H70NO5P. Masa cząsteczkowa: 675.97 l/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 35.94, 36.47, 37.10 oraz 37.37; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.67-2.72 (m, 62H), 3.17 (dd, 1H, J=3.1), 3.61-4.89 (m, 6H), 6.09 i 7.91, 6.10 i 7.92 oraz 6.12 i 7.94 (3 x d, 1H).
P r z y k ł a d VI
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc-Leucyny z betuliną przedstawionego wzorem 7, do kolby okrągłodennej odważa się 251 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-Leucyny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 10 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i cał o ść miesza w temperaturze pokojowej przez 27 h. Następnie przesącza się roztwór w celu usunięcia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (87% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C40H70NO5P. Masa cząsteczkowa: 675.97 l/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 36,29, 36.81, 37.49 oraz 37.81; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.66-2.38 (m, 60H), 3.16 (dd, 1H, J=3.1), 3.67-4.76 (m, 6H), 6.06 i 7.89 oraz 6.08 i 7.90 (2 x d, 1H).
P r z y k ł a d VII
W celu wytworzenia monoestru fosfinowej pochodnej N-Boc- homo- nor-Leucyny z betuliną przedstawionego wzorem 8, do kolby okrągłodennej odważa się 265 mg (1 mM) fosfinowej pochodnej N-Boc-homo-nor-Leucyny oraz dodaje 442 mg (1 mM) betuliny. Całość zalewa się 10 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje się 12 mg (0.1 mM) dimetyloaminopirydyny oraz 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 45h. Następnie przesącza się roztwór w celu usunięcia przereagowanego DCC i usuwa się rozpuszczalnik na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej używając 100 g żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksanu/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej. Po odparowaniu odpowiednich frakcji uzyskuje się pożądany produkt (82% wagowo) w postaci białego, pienistego osadu. Wzór sumaryczny C41H72NO5P. Masa cząsteczkowa: 689.99 l/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCI3) δ [ppm]: 35.97, 36.51, 37.14 oraz 37.43; Widmo 1H NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm]: 0.66-2.40 (m, 60H), 3.18 (dd, 1H, J=3.1), 3.64-4.66 (m, 6H), 6.09 i 7.91, 6.11 i 7.93 oraz 6.12 i 7.99 (2 x d, 1H).
Claims (7)
1. Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi o wzorze ogólnym 1, w którym W1 oznacza N-Boc blokowany kwas α-aminoalkanofosfinowy taki jak Fenyloglicyna, Fenyloalanina, homo-Fenyloalanina, nor-Walina, nor-Leucyna, Leucyna oraz homo-nor-Leucyna, obejmujący takie związki jak monoester N-Boc-Fenyloglicyny z betuliną, monoester N-Boc-Fenyloalaniny z betuliną, monoester N-Boc-homo-Fenyloalaniny z betuliną, monoester N-Boc-nor-Waliny z betuliną, monoester N-Boc-nor-Leucyny z betuliną, monoester N-Boc-Leucyny z betuliną oraz monoester N-Boc-homo-nor-Leucyny z betuliną.
2. Sposób wytwarzania monoestrów betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że 1 równoważnik molowy betuliny poddaje się reakcji z 1 równoważnikiem molowym kwasu α-aminoalkanofosfinowego z zablokowaną grupą aminową (Boc) i wolną grupą fosfinową, korzystnie wybranego z grupy obejmującej takie aminokwasy jak fenyloglicyna, fenyloalanina, homo-fenyloalanina, nor-walina, nor-leucyna, leucyna oraz homo-nor-leucyna oraz 1 równoważnikiem molowym odczynnika sprzęgającego w obecności katalitycznej ilości dimetyloaminopirydyny (DMAP).
PL 211 580 B1
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako odczynnik sprzęgający stosuje się dicykloheksylokarbodiimid (DCC).
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że dimetylaominopirydynę stosuje się w ilości 0.1 równoważnika molowego.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku w postaci bezwodnego tetrahydrofuranu (THF), przez od 24 do 72 godzin w temperaturze otoczenia.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że podczas syntezy utrzymuje się całkowitą ilość rozpuszczalnika w granicach od 5 do 10 ml na 1 mM betulinowego substratu.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej, korzystnie z użyciem żelu krzemionkowego jako fazy stałej i mieszaniny heksan/octan etylu w stosunku 3:2 jako fazy ruchomej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387302A PL211580B1 (pl) | 2009-02-18 | 2009-02-18 | Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387302A PL211580B1 (pl) | 2009-02-18 | 2009-02-18 | Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL387302A1 PL387302A1 (pl) | 2010-08-30 |
| PL211580B1 true PL211580B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=42679604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL387302A PL211580B1 (pl) | 2009-02-18 | 2009-02-18 | Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211580B1 (pl) |
-
2009
- 2009-02-18 PL PL387302A patent/PL211580B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL387302A1 (pl) | 2010-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5202635B2 (ja) | インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 | |
| US8791259B2 (en) | Process for the preparation of Tenofovir | |
| EA026114B1 (ru) | Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae | |
| CA2958139A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
| WO2012103279A2 (en) | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents | |
| CA2711043A1 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
| CN101955481B (zh) | 一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法 | |
| CN105085407A (zh) | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 | |
| KR101278874B1 (ko) | 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| CN106977415A (zh) | 一种沙库必曲的中间体及其制备方法 | |
| JP5717752B2 (ja) | ピリピロペン誘導体の製造法 | |
| KR20120111929A (ko) | 피리피로펜 유도체의 제조방법 | |
| CN108003027B (zh) | 1-o-咖啡酰奎宁酸、其衍生物、制备方法及其用途 | |
| PL211580B1 (pl) | Nowe monoestry betuliny z kwasami α-aminoalkanofosfinowymi oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL211589B1 (pl) | Nowe mono- i diestry betuliny z aminokwasami oraz sposób ich wytwarzania | |
| CN104387392A (zh) | 制备托法替布的方法 | |
| CN105503947B (zh) | 一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用 | |
| JP2015199674A (ja) | １，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法および中間体化合物 | |
| CN114671890B (zh) | 一种高效稳定的依维莫司制备方法 | |
| KR101247137B1 (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법 | |
| Bandyopadhyay et al. | A facile transformation of amino acids to functionalized coumarins | |
| KR100663167B1 (ko) | 염산 이토프리드의 제조방법 | |
| CN101525312B (zh) | 一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的合成方法 | |
| KR101487922B1 (ko) | 새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120218 |