PL208772B1 - Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobie - Google Patents
Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobieInfo
- Publication number
- PL208772B1 PL208772B1 PL349111A PL34911101A PL208772B1 PL 208772 B1 PL208772 B1 PL 208772B1 PL 349111 A PL349111 A PL 349111A PL 34911101 A PL34911101 A PL 34911101A PL 208772 B1 PL208772 B1 PL 208772B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxamide
- general formula
- pyrazole
- propyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 134
- RGTMHUKTLKJHNW-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole 1H-pyrimidin-2-one Chemical class N1C(N=CC=C1)=O.N1N=CC=C1 RGTMHUKTLKJHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 108
- -1 aryl aldehyde Chemical class 0.000 claims description 96
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 94
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 28
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N MAEONVQIUBKEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 claims description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 80
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 65
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 20
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 20
- 229910000009 copper(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019854 cupric carbonate Nutrition 0.000 description 20
- 239000011646 cupric carbonate Substances 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- BFSDWETWZCOWDE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxyphenyl)methylideneamino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C(=C1N=CC2=CC=CC=C2OCC)C(=O)N)C BFSDWETWZCOWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- TWAOVUDRQJPVDF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N TWAOVUDRQJPVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NNC(C(N)=O)=C1N ZYUBHFQBCBGCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- ZCUDZIJDIVNLDC-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=NC=2C(=NN(C=2C(=O)N)C)CCC)C=C1 Chemical compound OC1=CC=C(C=NC=2C(=NN(C=2C(=O)N)C)CCC)C=C1 ZCUDZIJDIVNLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYQEVDEEFSBCV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propylpyrazol-4-amine Chemical compound CCCC1=NN(C)C=C1N WGYQEVDEEFSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODCTVIFRDBTOF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanol;hydrate Chemical compound O.COCCO UODCTVIFRDBTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIBLEZCWUUZBU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexa-1,5-diene-1-sulfonic acid Chemical compound CC1(C)CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 UFIBLEZCWUUZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWJBKPFSWLQCZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCCCCC HRWJBKPFSWLQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- PMAFWTNVAFHRKT-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-methoxyethanol Chemical compound CCO.COCCO PMAFWTNVAFHRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKYVUHULHUJSC-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.OC.CCO YUKYVUHULHUJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OOFZXICLQFOHEN-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC.OC.OC OOFZXICLQFOHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-1-ol Chemical compound OC.CCCO BSUHUYNJLGMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobie. W przypadku niniejszego wynalazku są to arylopirazolopirymidynony, szczególnie 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową jak wyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, bądź grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, zaś HX oznacza kwas nieorganiczny, korzystnie kwas solny, bądź siarkowy lub też kwas organiczny, korzystnie kwas mrówkowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, bądź p-toluenosulfonowy.
Szereg wspomnianych związków należy do grupy inhibitorów fosforodiesterazy cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP PDE) i znajduje zastosowanie w leczeniu m.in. zaburzeń sercowonaczyniowych. Jeden z powyższych związków, znany jako 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, stosowany jest również w terapii dysfunkcji erekcji u mężczyzn.
W większości znanych ze stanu techniki patentów i zgłoszeń patentowych dotyczących otrzymywania 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 wytwarzanie układu pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 następuje w wyniku jednoetapowej lub dwuetapowej przemiany związku wyjściowego, którym jest odpowiedni 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid, bądź 1,3-dialkilo-4-amino-5-cyjanopirazol. Zgodnie z ogólnym dwuetapowym sposobem, znanym z patentów o numerach EP 463 756, EP 526 004, EP 916 675, EP 994 115, EP 995 750, US 4666 908, US 6204 383 oraz z polskich zgłoszeń patentowych o numerach, P.332103, P.336031, patencie nr PL 189 333 czy zgłoszeniu P.336586, w pierwszym etapie odpowiedni 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid lub 1,3-dialkilo-4-amino-5-cyjanopirazol przeprowadza się w odpowiednią pochodną 4-aroiloaminową na drodze kondensacji związku wyjściowego jak wyżej z kwasem benzoesowym, ewentualnie dodatkowo podstawionym w pierścieniu fenylowym, w obecności środka aktywującego lub z aktywną pochodną tego kwasu, taką jak chlorek, ester, bądź bezwodnik mieszany, ewentualnie przy udziale zasady i/lub katalizatora. W drugim etapie omawianego sposobu ogólnego uzyskany jak wyżej odpowiednio 1,3-dialkilo-4-(aroiloamino)-pirazolo-5-karboksyamid, bądź 1,3-dialkilo-4-(aroiloamino)-5-cyjanopirazol poddaje się wewnętrznej cyklizacji z wytworzeniem układu pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7. Reakcję tę przeprowadza się w warunkach zasadowych, kwaśnych, bądź obojętnych. Zgodnie ze stanem techniki w każdym przypadku konieczne jest zastosowanie temperatury w zakresie 65-200°C, zaś czas reakcji wynosi od kilku do kilkudziesięciu godzin.
Zgodnie z opisem patentowym nr US 4666 908 1-alkilo-3-metylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid poddaje się jednoetapowej kondensacji z kwasem benzoesowym, ewentualnie dodatkowo podstawionym w pierścieniu fenylowym, w środowisku kwaśnym, w temperaturze 140°C, uzyskując odpowiedni 1-alkilo-3-metylo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Według patentu nr PL 204383 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7 otrzymuje się z 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w jednoetapowym procesie, w którym wspomniany substrat poddaje się kondensacji z solą 2-etoksybenziminoeteru alkilowego lub też w dwuetapowym procesie, zgodnie z którym początkowo poddaje się kondensacji oba substraty w obecności związku organicznego o charakterze zasadowym, uzyskując podstawiony pirazolo-5-karboksyamid, który następnie poddaje się w drugim etapie wewnętrznej cyklizacji do wspomnianego wyżej pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 w warunkach obojętnych, zasadowych, bądź kwaśnych.
Według patentu nr PL 195421 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7 uzyskuje się z 1-metylo-3-n-propylo-4-amino-pirazolo-5-karboksyamidu w dwuetapowym lub jednoetapowym procesie przy zastosowaniu 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu jako związku pośredniego. Zgodnie z pierwszym wariantem tego sposobu 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid poddaje się reakcji z aldehydem 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowym w rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych,
PL 208 772 B1 chlorowcopochodne benzenu, N-alkilopirolidony-2, dimetylosulfotlenek, sulfolan, karboksylany alkilu oraz ich mieszaniny, w temperaturze od 50 do 100°C w czasie od 2 do 12 godzin, a następnie otrzymany związek pośredni jak wyżej wyodrębnia się ze środowiska reakcji i po rozpuszczeniu lub zawieszeniu w takim samym rozpuszczalniku organicznym ogrzewa się w temperaturze od 100 do 180°C z 1,5-4,0 molowym nadmiarem kwaś nego siarczynu sodowego. Zgodnie z drugim wariantem sposobu syntezę 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 z 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu realizuje się bez wyodrębniania produktu pośredniego jak wyżej. W tym przypadku oba substraty ogrzewa się w obecnoś ci takiego czynnika kondensują cego jak NaHSO3 w rozpuszczalniku organicznym jak wyż ej, w temperaturze od 110 do 170°C, w czasie od 2 do 50 godzin. Zgodnie z cytowanym opisem patentowym wydajność produktu w przeliczeniu na substraty wynosi w obu wariantach metody około 85%.
W omawianym patencie przedstawiono również metodę syntezy wspomnianego powyżej aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego z aldehydu 2-hydroksybenzoesowego w wyniku kilkuetapowego schematu, składającego się z O-etylowania związku wyjściowego, przekształcenia wytworzonego aldehydu 2-etoksybenzoesowego w jego acetal dietylowy, chlorosulfonowania, a następnie hydrolizy ugrupowania acetalowego i kondensacji z N-metylopiperazyną.
W patencie nr PL 205574 przedstawiono odmienną metodę syntezy aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego, polegającą na przekształceniu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w jego N-podstawiony hydrazyd, a następnie rozkładzie uzyskanego produktu pośredniego. Wspomnianą metodę zastosowano do otrzymywania różnych aldehydów arylowych stanowiących substraty w sposobie według wynalazku.
W powyż szym opisie patentowym zawarto również sposób otrzymywania aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w postaci soli z kwasami, takimi jak solny, mrówkowy, czy octowy.
Problemem, który rozwiązuje niniejszy wynalazek, jest opracowanie nowej wysokowydajnej metody wytwarzania pirazolopirymidynonów, szczególnie 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 o ogólnym wzorze 1 przy zastosowaniu jako substratów 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidów w wyniku dwuetapowej syntezy, przebiegającej w łagodnych warunkach, korzystnie w temperaturze pokojowej, z zastosowaniem nowych półproduktów/produktów pośrednich.
Pierwszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania tytułowych związków.
Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową określoną powyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, bądź grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, zaś HX oznacza kwas nieorganiczny, korzystnie kwas solny, bądź siarkowy lub też kwas organiczny, korzystnie kwas mrówkowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, bądź p-toluenosulfonowy, który to sposób może być prowadzony w reakcji 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu z aldehydem 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowym z wytworzeniem i ewentualnym wyodrębnieniem 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu jako związku pośredniego, polega na tym, że wyjściowy 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają podane powyżej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, poddaje się reakcji z aldehydem arylowym o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ mają podane powyżej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, ewentualnie przy zastosowaniu dodatkowej ilości podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX wprowadzanego do mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla, eter alifatyczny, eter cykliczny, chlorowcoalkan, lub węglowodór alifatyczny zawierający od pięciu do dziesięciu atomów węgla, lub ich mieszanina, bądź w wodzie, bądź w mieszaninie wodno - organicznej, korzystnie w mieszaninie wodno - alkoholowej, bądź bez udziału rozpuszczalnika, w temperaturze od -10 do temperatury 45°C, a utworzony nowy 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają podane powyżej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy
PL 208 772 B1 n = 1, poddaje się działaniu zwią zku miedzi, w obecnoś ci zasady organicznej lub nieorganicznej, w rozpuszczalniku organicznym lub w jego mieszaninie z wodą , w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, otrzymując produkt o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają podane uprzednio znaczenie, który to zwi ązek o ogólnym wzorze 1 wydziela się następnie w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
Sposobem według wynalazku jako substrat o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, stosuje się korzystnie 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid, bądź 1,3-dimetylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
Sposobem według wynalazku jako następny substrat stosuje się aldehyd arylowy o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, bądź grupę nitrową, w postaci wolnej gdy n = 0. W tym przypadku jako aldehyd arylowy stosuje się korzystnie aldehyd benzoesowy, aldehyd alkilobenzoesowy, w którym alkil zawiera od jednego do trzech atomów węgla, aldehyd alkoksybenzoesowy, aldehyd dialkoksybenzoesowy, w których alkoksyl zawiera od jednego do dwóch atomów węgla, aldehyd hydroksybenzoesowy, aldehyd dihydroksybenzoesowy, aldehyd chlorowcobenzoesowy, bądź aldehyd nitrobenzoesowy.
W sposobie według wynalazku jako aldehyd arylowy stosuje się również związek o ogólnym wzorze 3, w którym RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, zaś RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1. Jako aldehyd arylowy tego typu stosuje się korzystnie aldehyd 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowy, bądź aldehyd 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowy, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku jako aldehyd arylowy o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ mają wyżej podane znaczenie, stosuje się również mieszaninę uzyskaną po reakcji wytworzenia związku o ogólnym wzorze 3, w którym podstawniki RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, w wyniku rozkładu N-podstawionych hydrazydów pochodnych kwasu benzoesowego, otrzymanych uprzednio z estrów pochodnych kwasu benzoesowego i alkoholu alifatycznego lub N-hydroksyimidu, bądź z ich soli z kwasem oznaczonym jako HX.
Zgodnie z wynalazkiem stosunek molowy aldehydu arylowego o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, do 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 podano powyż ej, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym powyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, wynosi korzystnie od 95 : 100 do 110 : 100.
Według wynalazku omawiany pierwszy etap syntezy dogodnie prowadzi się w obecności podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX.
W przypadku, gdy substratem reakcji jest aldehyd aryIowy o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową jak wyżej, grupę alkoksyIową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, bądź grupę nitrową, wspomniany kwas oznaczony jako HX wprowadza się ewentualnie do mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnej lub w postaci soli 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu z kwasem oznaczonym jako HX o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, zaś n = 1. Stosunek molowy stosowanego wówczas kwasu oznaczonego jako HX do 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, wynosi od 0 do 1 : 50.
Gdy natomiast substratem reakcji jest aldehyd aryIowy o ogólnym wzorze 3, w którym RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, zaś RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, wspomniany kwas oznaczony jako HX wprowadza się ewentualnie do mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnej lub w postaci soli 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu z kwasem oznaczonym jako HX o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają
PL 208 772 B1 powyżej podane znaczenie, zaś n = 1, lub też w postaci soli aldehydu arylowego z kwasem oznaczonym jako HX o ogólnym wzorze 3, w którym n = 1. W omawianym przypadku stosunek molowy wprowadzanego kwasu oznaczonego jako HX do 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, wynosi albo od 0 do 1 : 50, albo 1 : 1. Drugi z wymienionych wariantów przykładowo dogodnie realizuje się w wyniku równoczesnego stosowania jednego z obu reagentów, to jest związku o ogólnym wzorze 2, bądź związku o ogólnym wzorze 3, w postaci wolnej gdy n = 0 i drugiego - w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
Sposobem według wynalazku kondensację wspomnianego 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1 z aldehydem arylowym o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ mają znaczenie podane uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla, eter alifatyczny, eter cykliczny, chlorowcoalkan, lub węglowodór alifatyczny zawierający od pięciu do dziesięciu atomów węgla, lub ich mieszanina, bądź w wodzie, bądź w mieszaninie wodno - organicznej, korzystnie w mieszaninie wodno - alkoholowej, bądź bez udziału rozpuszczalnika.
Jako alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla stosuje się alkanol, bądź alkanodiol zawierający od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, bądź etanodiol-1,2. Jako eter alifatyczny stosuje się eter monoalkilowy, bądź dialkilowy etanodiolu-1,2, korzystnie 2-metoksyetanol. Jako eter cykliczny stosuje się korzystnie tetrahydrofuran, bądź dioksan. Jako chlorowcoalkan stosuje się korzystnie chloroform, chlorek metylenu, bądź chlorek etylenu. Jako węglowodór alifatyczny zawierający od pięciu do dziesięciu atomów węgla stosuje się korzystnie n-heksan, bądź n-heptan.
Podane powyżej rozpuszczalniki mogą występować również w postaci mieszanin tych rozpuszczalników lub w mieszaninie z wodą.
Zgodnie z wynalazkiem jako mieszaninę wodno - organiczną stosuje się mieszaninę wody z rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak alkanol, bą d ź alkanodiol zawierają cy od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, bądź etanodiol1,2, eter monoalkilowy, bądź dialkilowy etanodiolu-1,2, korzystnie 2-metoksyetanol, eter cykliczny, korzystnie tetrahydrofuran (THF), bądź dioksan lub polarny rozpuszczalnik nieprotonowy, korzystnie N,N-dimetyloformamid (DMF), bądź dimetylosulfotlenek (DMSO). Korzystnym wariantem tego sposobu prowadzenia reakcji jest stosowanie wodno - alkoholowej mieszaniny, zaś w wyjątkowo korzystnym przypadku jako wodno - alkoholową mieszaninę stosuje się mieszaninę uzyskaną po reakcji wytworzenia aldehydu arylowego o ogólnym wzorze 3, w którym podstawniki RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, w wyniku rozkł adu N-podstawionych hydrazydów pochodnych kwasu benzoesowego, otrzymanych uprzednio z estrów pochodnych kwasu benzoesowego i alkoholu alifatycznego lub N-hydroksyimidu, bądź z ich soli z kwasem oznaczonym jako HX.
Nieoczekiwanie okazało się, że kondensację 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają podane powyż ej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, z aldehydem arylowym o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ mają podane powyż ej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, korzystnie przeprowadza się również w wodzie, a nawet bez udziału żadnego rozpuszczalnika. W pierwszym z powyższych przypadków reakcja przebiega dogodnie w temperaturze pokojowej, w drugim zaś ogrzewanie jest niezbędne, gdy oba substraty są w stanie stałym.
Sposobem według wynalazku pierwszy etap syntezy realizuje się w temperaturze od -10 do temperatury 45°C, korzystnie w zakresie od 0 do 45°C, szczególnie korzystnie w temperaturze pokojowej.
W wyniku realizacji pierwszego etapu syntezy w powyż szych warunkach uzyskuje się 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1. Występowanie powyższego związku pośredniego o ogólnym wzorze 4 w postaci wolnej lub w postaci soli zależy w istotny sposób od rodzaju jego podstawników
PL 208 772 B1
RX, RY i RZ, a także od ilości ewentualnie wprowadzanego podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX. Zgodnie z wynalazkiem, gdy RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, związek pośredni o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ maj ą znaczenie podane uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0, otrzymuje się przy stosunku molowym wprowadzanego podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX do 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, wynoszącym od 0 do 1 : 50.
Gdy natomiast, w związku o ogólnym wzorze 4, podstawniki R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, oraz RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, pośredni związek o ogólnym wzorze 4 występuje nie tylko w postaci wolnej, ale również w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1. Zgodnie z wynalazkiem postać soli związku o ogólnym wzorze 4 uzyskuje się przy stosunku molowym wprowadzanego podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX do 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, wynoszącym 1 : 1.
Otrzymany produkt pośredni, zgodnie z wynalazkiem, wyodrębnia się znanymi metodami, jak krystalizacja, usunięcie rozpuszczalnika stosowanego w reakcji, wytrącenie, bądź ekstrakcja, korzystnie na drodze krystalizacji z rozpuszczalnika dobranego eksperymentalnie. Wariantem metody według wynalazku jest zastosowanie uzyskanej mieszaniny reakcyjnej bezpośrednio w drugim etapie syntezy.
Nieoczekiwanie okazało się, że otrzymany jak wyżej 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym powyż ej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, ulega łatwo przekształceniu w odpowiedni pirazolopirymidynon w wyniku działania związku miedzi.
Sposobem według wynalazku w drugim etapie syntezy 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym powyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, otrzymany jak wyżej 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym powyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, poddaje się działaniu związku miedzi jednowartościowej lub dwuwartościowej. Ustalono, że związek miedzi, użyty w postaci bezwodnej lub solwatu, stanowi jej sól obojętną, bądź zasadową lub wodorotlenek. Według wynalazku jako sól miedzi obojętną, bądź zasadową stosuje się jej sól nieorganiczną, korzystnie chlorek, siarczan, zasadowy węglan lub sól organiczną, korzystnie octan. Zgodnie z wynalazkiem stosunek molowy związku miedzi jednowartościowej lub dwuwartościowej do związku pośredniego o ogólnym wzorze 4 wynosi od 3 : 10 do 100 : 10, korzystnie od 1 : 2 do 5 : 1.
Dodatkowo stwierdzono, że dla realizacji przekształcenia związku o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie w odpowiedni pirazolopirymidynon o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, konieczny jest dodatek zasady organicznej lub nieorganicznej. Zgodnie z wynalazkiem jako zasadę organiczną stosuje się zasadę o wartości pKa > 5,0, korzystnie alkoksylan metalu alkalicznego, IV-rzędowy wodorotlenek amoniowy lub związek organiczny zawierający co najmniej jeden zasadowy atom azotu. Jako alkoksylan metalu alkalicznego stosuje się sól sodową lub potasową alkoholu alifatycznego zawierającego od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metoksylan sodu, etoksylan sodu, bądź t-butoksylan potasu. Jako IV-rzędowy wodorotlenek amoniowy stosuje się korzystnie wodorotlenek tetrametyloamoniowy, wodorotlenek tetraetyloamoniowy, wodorotlenek benzylotrimetyloamoniowy, bądź wodorotlenek benzylotrietyloamoniowy. Natomiast jako związek organiczny zawierający co najmniej jeden zasadowy atom azotu stosuje się korzystnie 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), amidynę, korzystnie N,N-dialkiloformamidynę, guanidynę, korzystnie 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG), bądź 1,8-diaminonaftalen.
Sposobem według wynalazku jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorotlenek, wodorek, amidek, bądź węglan metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, szczególnie korzystnie wodorotlenek sodu, bądź wodorotlenek potasu.
Jak wynika z naszych badań, stosunek molowy zasady organicznej, bądź nieorganicznej do
1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX,
PL 208 772 B1
RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, wynosi od 1 : 1 do 20 :1, korzystnie od 2 : 1 do 10 : 1.
Sposobem według wynalazku przekształcenie 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidu o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1 w odpowiedni pirazolopirymidynon o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, dokonuje się w rozpuszczalniku organicznym lub w jego mieszaninie z wodą.
W powyż szej reakcji jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla, taki jak alkanol, bądź alkanodiol zawierający od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, bądź etanodiol-1,2, eter alifatyczny taki jak eter monoalkilowy, bądź dialkilowy etanodiolu-1,2, korzystnie 2-metoksy etanol, eter cykliczny, korzystnie tetrahydrofuran, bądź dioksan, keton dialkilowy, zawierający od trzech do dwunastu atomów węgla, korzystnie aceton, bądź 2-butanon, lub polarny rozpuszczalnik nieprotonowy, korzystnie N,N-dimetyloformamid, bądź dimetylosulfotlenek, lub też ich mieszaninę.
Sposobem według wynalazku drugi etap syntezy przeprowadza się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w zakresie od 0 do 50°C, szczególnie korzystnie w temperaturze pokojowej.
Po realizacji powyższych dwóch etapów uzyskuje się odpowiedni pirazolopirymidynon, to jest
1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7 o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie. Zgodnie z wynalazkiem produkt ten wydziela się następnie w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, zaś sposób jego wyodrębniania jest związany z postacią produktu oraz jego strukturą chemiczną, a przede wszystkim rodzajem jego podstawników RX, RY i RZ. W przypadku, gdy finalnym produktem jest związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową jak wyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, bądź grupę nitrową, produkt o ogólnym wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej gdy n = 0. Zgodnie z wynalazkiem następuje to w wyniku ewentualnego oddzielenia związków nieorganicznych, dodania kwasu do wartości pH = 1,0-4,5, korzystnie 1,5-2,0, ewentualnego zatężenia, filtracji, bądź ekstrakcji i oczyszczenia przez krystalizację.
Gdy natomiast finalnym produktem jest związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, oraz RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, zgodnie z wynalazkiem wyodrębnia się go w postaci wolnej lub w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX. Produkt o ogólnym wzorze 1, wydziela się w postaci wolnej gdy n = 0 w wyniku oddzielenia związków nieorganicznych, dodania kwasu do wartości pH = 6,0-10,5, korzystnie 7,0-9,5, ewentualnego zatężenia, filtracji, bądź ekstrakcji i oczyszczenia przez krystalizację. Ten sam produkt o ogólnym wzorze 1 wydziela się w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1 w wyniku ewentualnego oddzielenia związków nieorganicznych, dodania kwasu oznaczonego jako HX do wartości pH = 1,0-3,5, filtracji, bądź ekstrakcji i oczyszczenia przez krystalizację.
Zgodnie z wynalazkiem w każdym z trzech powyższych wariantów izolacji pirazolopirymidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają powyżej podane znaczenie, dodaje się kwas do określonej wartości pH jak wyżej. Do tego celu, według wynalazku, stosuje się kwas oznaczony jako HX, będący kwasem nieorganicznym i/lub kwasem organicznym. Korzystnie jako pierwszy z wymienionych stosuje się kwas solny, bą dź siarkowy, natomiast jako drugi - kwas mrówkowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, bądź p-toluenosulfonowy. W szczególnie korzystnym wariancie metody stosuje się kwas solny i/lub siarkowy, szczawiowy, bądź p-toluenosulfonowy.
Realizując sposób według wynalazku otrzymano nowe 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową jak wyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, bądź grupę nitrową, w postaci wolnej gdy n = 0, takie jak:
1-metylo-3-n-propylo-5-(2-metylofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(2,4,6-trimetylofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-58
PL 208 772 B1
-(4-metoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(3-hydroksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-hydroksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(3-chlorofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-chlorofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-nitrofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Następny, drugi aspekt wynalazku stanowią otrzymane sposobem według wynalazku nowe 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową określoną powyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, bądź grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0, takie jak:
1-metylo-3-n-propylo-4-(benzylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-metylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4,6-trimetylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-metoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dihydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-nitrobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid,
1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid,
1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid,
1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid.
Kolejny aspekt rozwiązania stanowią otrzymane sposobem według wynalazku nowe 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, oraz RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, takie jak:
chlorowodorek 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, mrówczan 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, octan 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, cytrynian 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, p-toluenosulfonian 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, chlorowodorek 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, mrówczan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}pirazolo-5-karboksyamidu, octan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu,
PL 208 772 B1 cytrynian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, p-toluenosulfonian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, chlorowodorek 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, mrówczan 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}pirazolo-5-karboksyamidu, octan 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, cytrynian 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, p-toluenosulfonian 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, chlorowodorek 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, mrówczan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, octan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, cytrynian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, p-toluenosulfonian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
W porównaniu ze znanymi metodami otrzymywania pirazolopirymidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają znaczenie podane uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, sposób według wynalazku odznacza się szeregiem następujących zalet, takich jak:
- prosty sposób dwuetapowej syntezy, zwł aszcza w zakresie etapu pierwszego, dotyczą cego wytwarzania produktu pośredniego, to jest 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają znaczenie podane uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, przebiegający z wysoką wydajnością, maksymalnie rzę du 96%. Związki tego typu dogodnie krystalizują w postaci czystej z wybranych rozpuszczalników, stanowiących przeważnie rozpuszczalniki stosowane w reakcji,
- realizacja obu etapów sposobu w łagodnych warunkach, korzystnie w temperaturze pokojowej,
- moż liwość zastosowania takiego samego rozpuszczalnika na obu etapach syntezy; wariantem metody jest realizacja obu etapów kolejno jeden po drugim, bez wyodrębniania produktu pośredniego,
- moż liwość realizacji obu etapów syntezy zarówno w warunkach bezwodnych, jak i z udziałem wody,
- ogólny charakter sposobu wedł ug wynalazku dotyczą cego otrzymywania róż nych pirazolopirymidynonów o wzorze ogólnym 1, zawierających różne podstawniki w pierścieniu fenylowym,
- wysoka końcowa wydajność metody, przekraczająca w niektórych przypadkach 90% w przeliczeniu na wyjściowy 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid o wzorze ogólnym 2, wyższa niż cytowana w polskim zgłoszeniu patentowym o numerze P. 332103 oraz patencie nr PL 195421, gdzie wynosi ona nie więcej niż 85%,
- wysoka czystość uzyskanych 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 o ogólnym wzorze 1, potwierdzona metodą HPLC oraz metodami spektroskopowymi (1H NMR, IR, MS i ASA).
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d I. Do roztworu 7,3 g (0,04 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 90 ml izopropanolu wkraplano przy mieszaniu 6,1 g (0,0406 mola) aldehydu 2-etoksybenzoesowego i mieszano całość przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez dalsze 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto izopropanolem i wysuszono, uzyskują c 12,1 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 96,3% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 149 - 151°C;
PL 208 772 B1
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300 (NH), 2960 (CH), 1670-1665 (C=N i C=O amidowe I), 1605 (C=O amidowe II), 1590 (C=C aromat.), 1040 (C-O-C);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,02, t, 3H, CH2CH2CH3
1,74, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,72, t, 2H, CH2CH2CH3
1,45, t, 3H, OCH2CH3
4,12, q, 2H, OCH2CH3
4,19, s, 3H, NCH3
5,97 i 8,75, 2bs, 2H, CONH2
6,92-7,95, m, 4H, fenyl
9,03, s, 1H, N=CH;
Jon molekularny (M + H)+ w widmie LSIMS (m/z): obliczono dla wzoru C17H22N2O4 - 315,18210 otrzymano - 315,18180;
Czystość (HPLC) - 98,6%.
P r z y k ł a d II. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, stosując 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,36 g (0,01 mola) aldehydu 4-metoksybenzoesowego w 70 ml mieszaniny metanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 2,80 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-metoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 93,2% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 133 - 135°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300 (NH), 2970 (CH), 1670-1665 (C=N i C=O amidowe I), 1595 (C=O amidowe II), 1580 (C=C aromat.), 1030 (C-O-C);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,87, t, 3H, CH2CH2CH3
1,58, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,64, t, 2H, CH2CH2CH3
3,81, s, 3H, OCH3
3,99, s, 3H, NCH3
7,05 i 7,83, 2d, 4H, fenyl
7,66 i 8,03, 2 bs, 2H, CONH2
8,51, s, 1H, N=CH;
Czystość (HPLC) - 98,9%.
P r z y k ł a d III. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, stosując 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,22 g (0,01 mola) aldehydu 2-hydroksybenzoesowego w 70 ml metanolu i uzyskano 2,55 g jasnożółtego 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 89,0% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 132 - 134°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3350 i 3180 (OH i NH), 2950 (CH), 1655 (C=N), 1635 i 1605 (CO amidowe I i II), 1570 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
0,97, t, 3H, CH2CH2CH3
1,71, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,61, dd, 2H, CH2CH2CH3
4,15, s, 3H, NCH3
5,84 i 6,52, 2bs, 2H, CONH2
6,95-7,45, m, 4H, fenyl
8,53, s, 1H, N=CH
12,08, s, 1H, ArOH;
Czystość (HPLC) - 98,9%.
P r z y k ł a d IV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, stosując 0,54 g (0,003 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 0,415 g (0,003 mola) aldehydu 2,4-diPL 208 772 B1 hydroksybenzoesowego w 30 ml mieszaniny THF - woda w stosunku objętościowym 1 : 3 i uzyskano 0,78 g jasnożółtego 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dihydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 86,0% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 194 - 197°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3370-3050 (NH i OH), 2960 (CH), 1650 (C=N), 1630 i 1600 (C=O amidowe I i II), 1580 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,90, t, 3H, CH2CH2CH3
1,60, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2.57, t, 2H, CH2CH2CH3
3,90, s, 3H, NCH3
6,30-7,44, m, 3H, fenyl
7,74 i 7,80, 2bs, 2H, CONH2
8.57, s, 1H, N=CH
10,17 i 12,28, 2bs, 2H, 2 ArOH;
Czystość (HPLC) - 99,0%.
P r z y k ł a d V. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, stosując 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 0,83 g (0,005 mola) aldehydu 2,4-dimetoksybenzoesowego w 40 ml mieszaniny 2-metoksyetanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 1,50 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksyberizylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 90,8% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 144 - 147°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3280 (NH), 2940 (CH), 1655-1650 (C=N i C=O amidowe I), 1590 (C=O amidowe II), 1575 (C=C aromat.), 1060 (C-O-C);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,00, t, 3H, CH2CH2CH3
1,72, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,70, dd, 2H, CH2CH2CH3
3,86 i 3,88, 2s, 6H, 2 ArOCH2
4.18, s, 3H, NCH3
5,80 i 8,73, 2bs, 2H, CONH
6,47-7,90, m, 3H, fenyl
8,85, s, 1H, N=CH;
Czystość (HPLC) - 98,5%.
P r z y k ł a d VI. Do roztworu 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 30 ml mieszaniny metanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 dodawano przy mieszaniu 1,06 g (0,01 mola) aldehydu benzoesowego, po czym mieszano całość przez 1 godzinę i pozostawiono na dalsze 16 godzin w temperaturze 10 - 12°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną metanol - woda (1 : 1) i wysuszono, uzyskując 2,52 g 1-metylo-3-n-propylo-4-(benzylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 93,2% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia - 151 - 154°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3290 (NH), 2950 (CH), 1660 (C=N), 1645 i 1595 (C=O amidowe I i II), 1575 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,00, t, 3H, CH2CH2CH3
1.72, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2.72, t, 2H, CH2CH2CH3
4.19, s, 3H, NCH3
5,99 i ok. 8,5, 2 bs, 2H, CONH2
7,45-7,82, m, 5H, fenyl
8,54, s, 1H, N=CH;
Jon molekularny (M) w widmie EIMS (m/z): obliczono dla wzoru C15H16N4O - 270,14806 otrzymano - 270,14818;
PL 208 772 B1
Czystość (HPLC) - 98,2%.
P r z y k ł a d VII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI, stosując 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,20 g (0,01 mola) aldehydu 2-metylobenzoesowego w 35 ml mieszaniny metanol - woda w stosunku objętościowym 3 : 2 i uzyskano 2,62 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-metylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 92,1% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 130 - 133°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3280 (NH), 2950 (CH), 1670-1665 (C=N i C=O amidowe I), 1610 (C=O amidowe II), 1590 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,01, t, 3H, CH2CH2CH3
1,74, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,71, dd, 2H, CH2CH2CH3
2,54, s, 3H, ArCHą
4,19, s, 3H, NCH3
6,17 i 8,57, 2bs, 2H, CONH2
7,22-7,96, m, 4H, fenyl
8,85, s, 1H, N=CH;
Czystość (HPLC) - 98,5%.
P r z y k ł a d VIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI, stosując 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,60 g (0,0108 mola) aldehydu 2,4,6-trimetylobenzoesowego w 50 ml mieszaniny n-propanol - woda w stosunku objętościowym 3 : 2 i uzyskano 2,87 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4,6-trimetylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 91,8% wydajności teoretycznej.
Analiza elementarna dla wzoru C18H24N4O: obliczono: C - 69,19%; H - 7,76%; N - 17,94% otrzymano: C - 69,22%; H - 7,63%; N - 18,21%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3290 (NH), 2960 i 2930 (CH), 1670 (C=N), 1660 i 1610 (C=O amidowe I i II), 1595 (C=C aromat).
P r z y k ł a d IX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI, stosując 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 0,61 g (0,005 mola) aldehydu 3-hydroksybenzoesowego w 10 ml chloroformu i uzyskano 1,04 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 72,6% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 192 -195°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3280 i 3150 (OH i NH), 2960 (CH), 1660 (C=N), 1645 i 1610 (C=O amidowe I i II), 1570 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,89, t, 3H, CH2CH2CH3
1,61, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,65, t, 2H, CH2CH2CH3
4,00, s, 3H, NCH3
6,90-7,36, m, 4H, fenyl
7,77 i 7,97, 2bs, 2H, CONH2
8,51, s, 1H, N=CH
9,79, bs, 1H, ArOH;
Czystość (HPLC) - 98,7%.
P r z y k ł a d X. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI, stosując 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 0,83 g (0,005 mola) aldehydu 2,4-dimetoksybenzoesowego w 20 ml mieszaniny t-butanol - woda w stosunku objętościowym 49 : 1 i uzyskano 1,41 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 85,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie V.
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d XI. Do roztworu 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w 60 ml mieszaniny metanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 o temperaturze 30-35°C dodano 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu i całość mieszano w tych warunkach przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez dalsze 16 godzin. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną metanol - woda (1 : 1) i wysuszono, uzyskując 2,25 g 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 94,4% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 209 - 210°C;
Analiza elementarna dla wzoru C22H32N6O4S: obliczono: C - 55,43%; H - 6,78%; N - 17,63% otrzymano: C - 55,24%; H - 6,73%; N - 17,77%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3350 (NH), 2960 (CH), 1670-1665 (C=N i C=O amidowe I), 1600 i 1590 (C=O amidowe II i C=C aromat.), 1330 i 1130 (SO2);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,02, t, 3H, CH2CH2CH3
1.73, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,70, t, 2H, CH2CH2CH3
1.49, t, 3H, OCH2CH3 ok. 4,19, q, 2H, OCH2CH3
2,26, s, 3H, (CH2CH2)2NCH2
2,50 i 3,04, 2bt, 8H, 4xNCH2CH2
4,18, s, 3H, NCH
5,88 i 8,49, 2bs, 2H, CONH
7,02-8,24, m, 3H, fenyl
8,95, s, 1H, N=CH;
Czystość (HPLC) - 98,8%.
P r z y k ł a d XII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XI, stosując 1,42 g (0,0101 mola) aldehydu 3-chlorobenzoesowego oraz 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 50 ml mieszaniny etanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 2,85 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 93,5% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 144 - 147°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300 (NH), 2960 i 2930 (CH), 1675-1670 (C=N i C=O amidowe I), 1600 (C=O amidowe II), 1565 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,01, t, 3H, CH2CH2CH3
1.74, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,72, t, 2H, CH2CH2CH3
4,20, s, 3H, NCH3
5,75 i 8,41,2bs, 2H, CONH2
7,38-7,78, m, 4H, fenyl
8.49, s, 1H, N=CH;
Czystość (HPLC) - 98,9%.
P r z y k ł a d XIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XI, stosując 0,755 g (0,005 mola) aldehydu 4-nitrobenzoesowego oraz 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 35 ml mieszaniny n-propanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 1,44 g żółtego 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-nitrobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 91,3% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 174 - 177°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3320 (NH), 2960 (CH), 1685 (C=N), 1660 i 1600 (C=O amidowe I i II), 1580 (C=C aromat.), 1515 i 1345 (NO2);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,02, t, 3H, CH2CH2CH3
PL 208 772 B1
1,77, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,76, t, 2H, CH2CH2CH3
4,21, s, 3H, NCH3
5,86 i ok. 8,36, 2bs, 2H, CONH2
7,96 i 8,34, 2d, 4H, fenyl
8.63, s, 1H, N=CH;
Czystość (HPLC) - 99,1%.
P r z y k ł a d XIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XI, stosując 0,75 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksybenzoesowego oraz 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 50 ml mieszaniny etanodiol-1,2 - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 1,42 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 90,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie I.
P r z y k ł a d XV. Do 35 ml mieszaniny etanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 dodano 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,22 g (0,01 mola) aldehydu 4-hydroksybenzoesowego, po czym mieszano całość przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną etanol - woda (1 : 1) i wysuszono, uzyskując
2,75 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 96,0% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 234 - 236°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3360 (NH), 3180-3000 (OH), 2960 (CH), 1660-1655 (C=N i C=O amidowe I), 1605 (C=O amidowe II), 1580 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,90, t, 3H, CH2CH2CH3
1,61, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2.64, t, 2H, CH2CH2CH3
4,01, s, 3H, NCH3
6,88 i 7,73, 2d, 4H, fenyl ok. 7,72 i 8,02, 2bs, 2H, CONH2 8,47, s, 1H, N=CH 10,20, s, 1H, ArOH;
Czystość (HPLC) - 98,6.
P r z y k ł a d XVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XV, stosując 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,42 g (0,0101 mola) aldehydu 4-chlorobenzoesowego w 50 ml mieszaniny etanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 2,60 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 85,3% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 146 - 149°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300 (NH), 2960 i 2940 (CH), 1670 (C=N), 1650 i 1605 (C=O amidowe I i II), 1590 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,00, t, 3H, CH2CH2CH3
1,74, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,72, t, 2H, CH2CH2CH3
4,19, s, 3H, NCH3
5,81 i 8,45, 2bs, 2H, CONH2
7,46 i 7,73, 2d, 4H, fenyl
8,50, s, 1H, N=CH.
P r z y k ł a d XVII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XV, stosując 0,77 g (0,005 mola) 1,3-dimetylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w 60 ml mieszaniny etanol - woda w stosunku objętościowym 1 : 1 i uzyskano 2,13 g 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 95,0% wydajności teoretycznej.
PL 208 772 B1
Analiza elementarna dla wzoru C20H28N6O4S: obliczono: C - 53,55%; H - 6,29%; N - 18,74% otrzymano: C - 53,73%; H - 6,47%; N - 18,46%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3330 (NH), 2960 (CH), 1675-1670 (C=N i C=O amidowe I), 1605 (C=O amidowe II), 1590 (C=C aromat.), 1340 i 1135 (SO2);
Czystość (HPLC) - 99,1%.
P r z y k ł a d y XVIII - XXVII. Postę powano analogicznie jak w przykł adzie XV, stosują c 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid oraz różne aldehydy arylowe o ogólnym wzorze 3, w postaci wolnej gdy n = 0 i różne rozpuszczalniki organiczne, bądź wodno - organiczne, uzyskując 1-metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n = 0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Pi ο Ct, (X, Ο ff! ο ε Τ *-« * 'Ο m Μ <υ <υ c3 £ Η *** t_.
CX ce ii
UZ o .2 o .3 £ 3 - - oo o jg i m tg p 1 O >» § si o <υ
X)
Ctf
Η
Ct, N σ4 >> g .2
Γ2 oo-c 3 β 5? G P
G -N
Ct ε S-g fi Ct cc
Ct
N
ę.-a
L4 G ' -N
Ł> Ct o
fi o P >, & o g n .3 S
AN y
O K d N
| 1 -Metylo-3-n-propylo-4(arylidenoamino)-pirazolo-5karboksyamid o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n=0 | Charakterystyka | CM | jak w przykładzie VII | jak w przykładzie III | jak w przykładzie IX | jak w przykładzie IV | |
| Wydajność | OX| | - | O\ o oo | 70,5 | 85,2 | 94,6 | |
| Rozpuszczalnik | Ilość | g | O | o m | 40 | 20 | 60 |
| Rodzaj | σ\ | n-heksan | chlorek metylenu n-heksan (3:5) | n-propanolwoda (1:2) | metanol - woda (3:2) | ||
| Aldehyd arylowy o wzorze 3 | Ilość | [mmol] | oo | O cn | 5,0 | O uT | r 10,0 |
| Έ5 1—4 | r- | NO o | 0,61 | t© O | [ 1,38 | ||
| 1 -Metylo-3-n-propylo4-aminopirazolo-5karboksyamid o wzorze 2 | Ilość | o | o rn | 5,0 | O A | 10,0 | |
| 3 | X) | 0,546 | ON o | o | 1,82 | ||
| Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 3i4 _____________________________________________J | N <2 | SC | SC | SC | SC | ||
| > Di | m | SC | te | SC | 4-OH | ||
| * P4 | CM | 2-Me | 2-OH | 3-OH | 2-OH | ||
| ! Nr przykładu | - | ΙΙΙΛΧ | XIX | XX | XXI |
PL 208 772 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| CN | jak w przykładzie V | jak w przykładzie XIII | jak w przykładzie XI | jak w przykładzie XI | jak w przykładzie XI | jak w przykładzie I |
| X | CO | r- | CO | O | ||
| oo | cn | MO | ri | A | ||
| r- | os | Os | Os | os | OS | |
| o | o | MO | O | O | o | O |
| X | sd | oo | oo | SD | ||
| , , | CN | CN | ||||
| o | »·· | |||||
| 1 | > | s | ||||
| X CS x~s 03 co SA | % - OM etanol | S o, o M | tanol woda (1:1) | todiol- - woda (1:1) | Lodiol- - woda (1:1) | |
| Q | SD | o | <u | a 1 | a 1 | |
| os | .a | +-« | ||||
| o | <L> | |||||
| 00 | o | <o | O | o | o | O |
| CO | o | MO | MO | MO | MO | |
| o | Ό | so | SD | ΜΊ | ||
| X | MO | MO | ΜΊ | MO | MO | X |
| θ' | O | |||||
| Ό | <o | <o | <o | o | o | |
| c*? | o | MO | MO | MO | MO | |
| SD | CN | |||||
| MO | mo | 00 | σγ | O\ | Os | σγ |
| θ' | o | o | O | o | ||
| K | ffi | ffi | ffi | z | K | |
| Ji | ||||||
| ω | ω | w | ||||
| co | O | ffi | o | o | o | w |
| 1 X | (N | CN | <Ń | |||
| O 2 | Γ4 O | ♦ cz> | * CO | * co | -4—» W | |
| CN | o | z | § | § | o | |
| CN | 1 MO | 1 MO | 1 MO | CN | ||
| r—-< | XXII | XXIII | > | XXV | XXVI | XXVII |
* 5-MPS - 5-(4-metylopiperazynylo-l-sulfonyl)
P r z y k ł a d XXVIII. Do mieszaniny wodno - alkoholowej zawierają cej 3,12 g (10 mmoli) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w mieszaninie 66 ml etanodiolu1,2 i 300 ml wody (uzyskanej po reakcji wytwarzania aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1PL 208 772 B1
-sulfonylo)-benzoesowego w wyniku rozkładu 6,9 g (13,3 mmoli) chlorowodorku N'-(fenylosulfonylo)hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego zgodnie z polskim zgłoszeniem patentowym nr P. 346386, otrzymanego uprzednio z soli estru etylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego z kwasem octowym oraz 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny, analogicznie do sposobu zawartego w powyższym zgłoszeniu patentowym) dodawano przy mieszaniu 1,82 g (10 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną etanodiol-1,2 - woda (1 : 4), potem wodą i wysuszono, uzyskując 3,95 g 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 82,9% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XI.
P r z y k ł a d XXIX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXVIII, stosując odpowiednio 6,9 g (13,3 mmoli) chlorowodorku N'-(fenylosulfonylo)-hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego, z N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego oraz 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny, analogicznie do sposobu zawartego w polskim zgłoszeniu patentowym nr P. 346386, oraz 2,7 g (25,5 mmoli) Na2CO3 w 66 ml etanodiolu-1,2, a następnie kolejno 200 ml wody oraz 100 ml izopropanolu i 1,54 g (10 mmoli) 1,3-dimetylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu, uzyskując 4,1 g 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 91,4% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XVII.
P r z y k ł a d XXX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXVIII, stosując odpowiednio 6,9 g (13,3 mmoli) chlorowodorku N'-(fenylosulfonylo)-hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego, wytworzonego uprzednio z aktywnego estru kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego z N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego oraz 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny, analogicznie do sposobu zawartego w polskim zgłoszeniu patentowym nr P. 346386, oraz 2,7 g (25,5 mmoli) Na2CO3 w 66 ml etanodiolu-1,2, a następnie kolejno 200 ml wody (otrzymując 3,12 g aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego) oraz 100 ml izopropanolu i 1,82 g (10 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu, uzyskując 4,2 g 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 88,1% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XI.
P r z y k ł a d XXXI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXVIII, stosując odpowiednio 6,7 g (13,3 mmoli) chlorowodorku N'-(fenylosulfonylo)-hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego oraz 2,7 g (25,5 mmoli) Na2CO3 w 66 ml etanodiolu-1,2, a następnie kolejno 200 ml wody (otrzymując 2,98 g aldehydu 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego) oraz 100 ml izopropanolu i 1,54 g (10 mmoli) 1,3-dimetylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu, uzyskując 4,0 g 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 92,0% wydajności teoretycznej.
Analiza elementarna dla wzoru C19H26N6O4S: obliczono: C - 52,52%; H - 6,03%; N - 19,34% otrzymano: C - 52,66%; H - 6,00%; N - 19,51%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3340 (NH), 2960 (CH), 1675-1670 (C=N i C=O amidowe I), 1605 i 1595 (C=O amidowe II i C=C aromat.), 1330 i 1135 (SO2).
P r z y k ł a d XXXII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXVIII, stosując odpowiednio 6,7 g (13,3 mmoli) chlorowodorku N'-(fenylosulfonylo)-hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego oraz 2,7 g (25,5 mmoli) Na2CO3 w 66 ml etanodiolu-1,2, a następnie kolejno 200 ml wody (otrzymując 2,98 g aldehydu 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego) oraz 100 ml izopropanolu i 1,82 g (10 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu, uzyskując 3,75 g 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]amino}pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 81,1% wydajności teoretycznej.
Analiza elementarna dla wzoru C21H30N6O4S: obliczono: C - 54,52%; H - 6,54%; N - 18,17% otrzymano: C - 54,26%; H - 6,67%; N - 18,12%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
PL 208 772 B1
3330 (NH), 2950 (CH), 1670-1665 (C=N i C=O amidowe I), 1600 (C=O amidowe II), 1590 (C=C aromat.), 1330 i 1130 (SO2).
P r z y k ł a d XXXIII. Do roztworu 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 35 ml etanolu dodano 1,22 g (0,01 mola) aldehydu 3-hydroksybenzoesowego i ogrzewano całość do wrzenia przez 30 minut, po czym pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 8-10°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto etanolem i wysuszono, uzyskując 2,65 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 92,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie IX.
P r z y k ł a d XXXIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, stosując 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,66 g (0,01 mola) aldehydu
2,4-dimetoksybenzoesowego w 50 ml izopropanolu i uzyskano 3,1 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 93,9% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie V.
P r z y k ł a d XXXV. Do roztworu 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 200 ml wody przy mieszaniu w temperaturze 30 - 35°C dodawano 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego, po czym mieszano całość w tych samych warunkach przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez dalsze 20 godzin. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 2,32 g 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 97,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XI.
P r z y k ł a d XXXVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXV, stosując 0,77 g (0,005 mola) 1,3-dimetylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w 200 ml wody i uzyskano 2,15 g 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 95,8% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XVII.
P r z y k ł a d y XXXVII-XLIII. Do roztworu 1,82 g (10,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 300 ml wody dodawano przy mieszaniu 10,0 mmoli aldehydu arylowego o ogólnym wzorze 3, w postaci wolnej gdy n = 0, a powstałą zawiesinę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie sączono wydzielony osad, przemywano wodą i suszono, uzyskując 1-metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n = 0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Otrzymywanie 1-metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidów o wzorze 4, w którym RX, RY i RZ podano poniżej, w postaci wolnej gdy n=0, z 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz różnych aldehydów arylowych o wzorze 3, w postaci wolnej gdy n=0 przy zastosowaniu wody jako rozpuszczalnika
| Nr przykładu | Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 3 i 4 | Aldehyd arylowy o wzorze 3 | 1-Metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n=0 | ||||
| Rx | Ry | Rz | Ilość | Wydajność | Charakterystyka | ||
| [g] | [mmol] | [%] | |||||
| XXXVII | 3-OH | H | H | 1,22 | 10,0 | 94,3 | jak w przykładzie IX |
| XXXVIII | 4-OH | H | H | 1,22 | 10,0 | 93,6 | jak w przykładzie XV |
| XXXIX | 2-OH | 4-OH | H | 1,38 | 10,0 | 95,9 | jak w przykładzie IV |
| XL | 2-OMe | 4-OMe | H | 1,66 | 10,0 | 97,0 | jak w przykładzie V |
| XLI | 4-Cl | H | H | 1,41 | 10,0 | 97,9 | jak w przykładzie XVI |
| XLII | 4-NO2 | H | H | 1,51 | 10,0 | 97,4 | jak w przykładzie XIII |
| XLIII | 2-Me | 4-Me | 6-Me | 1,48 | 10,0 | 97,6 | jak w przykładzie VIII |
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d XLIV. Do roztworu 0,60 g (0,005 mola) aldehydu 2-metylobenzoesowego w 15 ml DMF wkraplano przy mieszaniu roztwór 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 15 ml wody, po czym mieszano całość przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną DMF - woda w stosunku objętościowym 1:1, potem wodą, a następnie wysuszono, uzyskując 1,31 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-metylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 92,1% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie VII.
P r z y k ł a d XLV. Do roztworu 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 20 ml mieszaniny izopropanol - woda w stosunku objętościowym 9 : 1 wkroplono przy mieszaniu 0,53 g (0,005 mola) aldehydu benzoesowego, po czym mieszano całość przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano mieszaninę poreakcyjną do sucha, a pozostałość wymieszano z 50 ml wody. Wydzielony osad odsączono, przemyto i wysuszono, uzyskując 1,32 g 1-metylo-3-n-propylo-4-(benzylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 97,6% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie VI.
P r z y k ł a d XLVI. Do zawiesiny 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 20 ml mieszaniny etanol - woda w stosunku objętościowym 4 : 1 w temperaturze pokojowej wkroplono przy mieszaniu 0,75 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksybenzoesowego i całość mieszano w tych warunkach przez 8 godzin. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną etanol - woda (4 : 1) i wysuszono, uzyskując 1,50 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 95,4% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie I.
P r z y k ł a d XLVII. Do roztworu 0,60 g (0,0033 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 9 ml chlorku metylenu dodano 0,40 g (0,0033 mola) aldehydu 3-hydroksybenzoesowego, po czym mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 13 ml n-heptanu i całość mieszano przez dalsze 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, przemyto mieszaniną chlorek metylenu - n-heptan (2 : 3), potem n-heptanem i wysuszono, uzyskując 0,61 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 64,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie IX.
P r z y k ł a d XLVIII. Do roztworu 1,78 g (0,0098 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo5-karboksyamidu w 60 ml izopropanolu dodano 0,05 g (0,0002 mola) chlorowodorku 1-metylo-3-npropylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem pomocniczym I, oraz 1,51 g (0,01 mola) aldehydu 4-nitrobenzoesowego, po czym mieszano całość przez dalsze 3 godziny w temperaturze -10 -5°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto izopropanolem i wysuszono, uzyskując 2,95 g żółtego 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-nitrobenzylideno)-amiamidu, co stanowi 93,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XIII.
P r z y k ł a d XLIX. Do roztworu 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 40 ml etanolu dodano 0,02 ml lodowatego kwasu octowego i 1,66 g (0,01 mola) aldehydu 2,4-dimetoksybenzoesowego, po czym całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, przemyto etanolem i wysuszono, uzyskując 3,05 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 92,4% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie V.
P r z y k ł a d L. Do roztworu 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 25 ml etanolu dodawano przy mieszaniu 1,75 g (0,005 mola) chlorowodorku aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego, po czym mieszano całość przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury +5°C odsączono wydzielony osad, przemyto etanolem i wysuszono, uzyskując 2,40 g chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 93,6% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 245-248°C;
Analiza elementarna dla wzoru C22H32N6O4S^HCl:
obliczono: C - 51,50%; H - 6,48%; N - 16,38%; Cl - 6,91 otrzymano: C - 51,36%; H - 6,51%; N - 16,19%; Cl - 7,10;
PL 208 772 B1
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3350 (NH), 2960 (CH), 1670-1665 (C=N i C=O amidowe I), 1595 (C=O amidowe II), 1585 (C=C aromat.), 1330 i 1135 (SO2);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,96, t, 3H, CH2CH2CH3
1.65, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2.65, t, 2H, CH2CH2CH3
1,41, t, 3H, OCH2CH3
4,27, q, 2H, OCH2CH3,
2,71, s, 3H, [(CH2CH2)2NHCH2]+
2,70,3,15, 3,40 i 3,75, 4bs, 8H, 4xNCH2CH2
4,01, s, 3H, NCH3
7,40-8,16, m, 3H, fenyl
7,94 i 8,07, 2bs, 2H, CONH2
8,90, s, 1H, N=CH
Czystość (HPLC) - 99,1%.
P r z y k ł a d LI. Do roztworu 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego w 40 ml metanolu dodawano przy mieszaniu 1,10 g (0,005 mola) chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu (otrzymanego zgodnie z przykładem pomocniczym I), po czym mieszano całość przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury +5°C odsączono wydzielony osad, przemyto metanolem i wysuszono, uzyskując 2,18 g chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 85,0% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie L.
P r z y k ł a d LII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, stosując 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego oraz 1,77 g (0,005 mola) p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu (otrzymanego zgodnie z przykładem pomocniczym II) w 40 ml dioksanu i uzyskano 1,61 g p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 91,0% wydajności teoretycznej.
Analiza elementarna dla wzoru C22H32N6O4SO7H8O3S: obliczono: C - 53,68%; H - 6,21%; N - 12,95% otrzymano: C - 53,91%; H - 6,38%; N - 13,06%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3380 (NH), 2960 (CH), 1675 (C=N), 1660 i 1600 (C=O amidowe I i II), 1585 (C=C aromat.), 1330 i 1155 (SO2).
P r z y k ł a d LIII. Do 1,50 g (0,01 mola) aldehydu 2-etoksybenzoesowego ogrzanego do temperatury 40-45°C dodano 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu i całość intensywnie mieszano do zestalenia mieszaniny, po czym pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 2,75 g 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 87,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie I.
P r z y k ł a d LIV. Mieszaninę sporządzoną z 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego ogrzano mieszając do stopienia i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,82 g 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 71,0% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XI.
P r z y k ł a d LV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LIV, stosując 0,77 g (0,005 mola) 1,3-dimetylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego i uzyskano 1,68 g 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 69,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie XVII.
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d LVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LIV, stosując 1,10 g (0,005 mola) chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,56 g (0,005 mola) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego i uzyskano 2,15 g chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 83,8% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie L.
P r z y k ł a d LVII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LIV, stosując 0,91 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu oraz 1,75 g (0,005 mola) chlorowodorku aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego i uzyskano 2,20 g chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 85,8% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie L.
P r z y k ł a d y LVIII-LXVII. Do 50 ml bezwodnego etanolu dodawano 5,0 mmoli surowego aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego otrzymanego uprzednio z aktywnego estru kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego z N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego oraz 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny, analogicznie do sposobu zawartego w polskim zgłoszeniu patentowym nr. P. 346386, oraz 5,0 mmoli kwasu oznaczonego jako HX i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodawano 5,0 mmoli 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w postaci wolnej gdy n = 0, i mieszano całość w tych samych warunkach przez dalsze 4 godziny, po czym dodawano 50 ml eteru dietylowego i mieszano dalsze 3 godziny. Wydzielony osad sączono, przemywano eterem dietylowym i suszono, uzyskując 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 3.
P r z y k ł a d y LXVIII-LXXVII. Postępowano analogicznie jak w przykładach LVIII-LXVII, stosując 5,0 mmoli aldehydu 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego otrzymanego uprzednio z aktywnego estru kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego z N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego oraz 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny, analogicznie do sposobu zawartego w polskim zgłoszeniu patentowym nr. P. 346386, w 50 ml bezwodnego etanolu oraz 5,0 mmoli kwasu oznaczonego jako HX, po czym kolejno 5,0 mmoli 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 2, w postaci wolnej gdy n = 0, oraz 50 ml eteru dietylowego i uzyskując 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 4.
PL 208 772 B1 o
X oj
H
| lo-5-karboksyamid naczonym jako HX | itarna | Otrzymano | o | rzykladzie L | 52,85% C 6,67% H 16,00%N | 54,01% C 6,80% H 15,68% N | 50,12% C 6,13% H 12,36% N |
| C, O | OJ ε JU | O α o | U £ iś | ° X x® . O x® | O x z X® ~ x® | ° X x® X® | |
| X φ II | cd | N Q | CA | ---1 | 5o §o | θ '- ox o 0 c | O Y p 07 ®? Γ- |
| c γ | .s | D P *> | <M J-J u~> | ||||
| 3 44 >» C N Ό S ._ oo o —« | Ϊ | x> o | £ | ° 70 UD ,—i | |||
| CS o o W nO ‘7? | 4t | >. | (Z | CZ | (Z n- CU | on | |
| •u Q | CS W | O | o z | o o | O Λ | ||
| >. pi u oo 03 o V ca t £ o „ | Wzór umaryc; | OO | \© --- Z U CM UH ;x CM CM | u? o %o o ΐ,ζ CM ’ | z ° CM CJ z x fi u | Ό O Z “ Ύ Z z o CM . CM | |
| r£ xf X OJ | U | O | u | U | |||
| .3 ΰ | |||||||
| O ° m 5 | *5? Ρ o | X® | Γ- | TO | <o oo | 3,4 | U cxf |
| Cs O | £ ~ | 07 | oo | P- | 07 | ||
| o | |||||||
| KCO | γ- O | to | UD | o o | £> o | ||
| • ·““> | _O | — P | Y UD | CD - cs in | O *- rs UD | ||
| >> c | ►—H | £, | o | O | O | '' | |
| o | |||||||
| S x | |||||||
| 3 X | |||||||
| N O tzi cd £ | Rodzą. | ud | solny | J3 ź Ό | OCtOW) | ytryno\ (mono- hydrat] | |
| X | b | O | |||||
| i Ά o | |||||||
| Ί ό Ή £ o ε | |||||||
| “C/3 | γ-, o | o | X o | o | X o | ||
| is ·* js o | jo | top a | nt | 07 r, UD | 07 *s UD | 07 - cs UD | c ud |
| Q o o S ' C x> > | ►—< | £ | o | O | O | O | |
| 1,3 amii kar | |||||||
| u | u | u | u | ||||
| odzaj awnikó iązkach ach 2 i | cm C4 | m | n-P | n-P | n-P | n-P | |
| « « £ O | OJ | OJ | OJ | OJ | |||
| o | § o, £ ? | c? | CM | s | s | |||
| £ | |||||||
| Ό cd r-*rH N | - | ΙΙΙΛΊ | ΧΠ | LX | LXI | ||
| Ui | |||||||
| O, |
PL 208 772 B1 ciąg dalszy tabeli 3
| O | rzykładzie LII | 49,90% C 6,01% H 17,39% N 7,30% Cl | 50,87% C 6,14% H 16,85% N | 52,06% C 6,35% H 16,79% N | 48,93% C 5,73% H 13,08% N | 52,33% C 6,07% H 13,50% N |
| Oh | jak w p; | 49,53% C 6,03% H 17,33% N 7,31% Cl | 51,00% C 6,11%H 16,99% N | 51,95% C 6,35% H 16,52% N | 48,74% C 5,66% H 13,12% N | 52,24% C 5,85% H 13,54% N |
| oo | CZ) z° cg ι-ι-ι «*> t-nr-ł f— 0 u CM · O | OO •χί- Ο o __| Z U 00 l-y-ł cg ι-Li x · o cg u | H00DH- | CZ3 -r, o o z ° oo Cj K X ΓΊ O u · | CZ) •3- 9> o pp Ή u o · CM U | CZ) O 00 <* en z ° Z-I oo oo »—r-i PC 70 o cg * o |
| C- | 91,2 | 76,7 | 90,4 | 68,9 | uc Y oo | 93,1 |
| o | 0,95/ 5,0 | 0,185/ 5,0 | 0,23/ 5,0 | 0,30/ 5,0 | 1,05/ 5,0 | 0,95/ 5,0 |
| LZh | p-tolueno- sulfonowy (mono- hydrat) | solny | mrówkowy | octowy | cytrynowy (mono- hydrat) | p-tolueno- sulfonowy (mono- hydrat) |
| 0,91/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | Γ °- o | |
| m | n-Pr | Me | Me | Me | Me | Me |
| Cd | Me | Me | Me | Me | Me | Me |
| - | Z _) | ΙΙΙΧΤ | LXIV | LXV | LXVI | ΙΙΛΧΤ |
« s.x • o — >. —:
η N —I
-II i> uE U S 0-3 ,λ r bz £ — o a- S-s:
ffl .. X b* 0<
II £U a .e 5 0 0 n O 0--00 2 -F o o E o o
-jj d MD Ό —< O '--Γ- O > α i | — « © o ° <O gp sz
PL 208 772 B1
Tabela 4
Otrzymywanie l,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidów o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i R2 podano poniżej, zaś Rx = 5-(piperazynylo-l-sulfony 1), RY = 2-OEt oraz Rz = H, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n=l przy zastosowaniu jako substratu l,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu o wzorze 2, w
| 1,3-Dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o wzorze 4, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n=l | # Analiza elementarna | Otrzymano | O | 50,66% C 6,27% H 16,61% N 7,40% Cl | 51,93% C 6,52% H 16,55% N | 53,01% C 6,49% H 16,12% N | 49,19% C 5,88% H 12,51% N |
| Obliczono --i | ON | 50,54% C 6,26% H 16,84% N 7,11% Cl | 51,95% C 6,34% H 16,53% N | 52,85% C 6,57% H 16,08% N | 49,53% C 5,85% H 12,84% N | ||
| Wzór sumaryczny | 00 | GO 'Τ- Ο Z O O O | CZ3 O Z 4? O ζο 47 U U O | o O z A | <Z3 mO Λ Z K o n u | ||
| Wydajność | f—1 | 92,2 | 76,3 | 72,3 | 88,6 | ||
| Kwas oznaczony jako HX | Ilość | [gl/ [mmol] | Ό | 0,185/ 5,0 | 0,23/ 5,0 | 0,30/ 5,0 | 1,05/ 5,0 |
| Rodzaj | Μ) | solny | mrówkowy | octowy | cytrynowy (mono- hydrat) | ||
| 1,3-Dialkilo- 4-amino- pirazolo-5- karboksyamid o wzorze 2 | Ilość | [gj/ [mmol] | 0,91/ 5,0 | 0,91/ 5,0 | ° | 0,91/ 5,0 | |
| Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 2 i 4 | pi | n-Pr | n-Pr | n-Pr | n-Pr | ||
| cd | Ol | Me | Me | Me | Me | ||
| Nr przykładu | - | ΙΙΙΑΧΤ | LXIX | LXX | LXXI |
PL 208 772 B1 ciąg dalszy tabeli 4
| o | 60,90% C 6,77% H 15,33% N | 48,17% C 6,02% H 17,85%N 7,70% Cl | 50,04% C 5,93% H 17,36% N | 50,76% C 6,08% H 17,07% N | 47,59% C 5,46% H 13,63% N | 51,38% C 5,74% H 13,73% N |
| Ch | 60,62% C 6,90% H 15,15% N 1 | 48,45% C 5,78% H 17,85% N 7,53% Cl | 49,99% C 5,87% H 17,49%N | 50,99% C 6,12% H 16,99% N | 47,91% C 5,47% H 13,41% N | 51,47% C 5,65% H 13,85% N |
| oo | CZ) o Λ df o X X O Γ4 * α | CZ) st o Mb »—« Z u x Os d | HOODH· s>o9n9Zh6Id | o O Z o O A χ 2 0 o · | CO O £ zS sD W X U Os · d | CO s}· o Λ Af O 7 °° ffi o Os · d |
| r- | 93,9 | 84,9 | 89,1 | 77,6 | 79,8 | m CM OM |
| 0,95/ 5,0 | 0,185/ 5,0 | 0,23/ 5,0 | 0,30/ 5,0 | 1,05/ 5,0 | 0,95/ 5,0 | |
| WO | p-tolueno- sulfonowy (mono- hydrat) | solny | mrówkowy | octowy | cytrynowy (mono- hydrat) | p-tolueno- sulfonowy (mono- hydrat) |
| 0,91/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | Y °- o | 0,77/ 5,0 | 0,77/ 5,0 | |
| n-Pr | Me | <D | O | Me | Me | |
| CM | Me | Me | Me | Me | Me | Me |
| - | ΙΙΧΧΤ | ΙΙΙΧΧΊ | ΑΙΧΧΤ | LXXV | ΙΑΧΧΤ | ΙΙΑΧΧΤ |
* - W widmach IR (KBr) związków o wzorze ogólnym 4, otrzymywanych zgodnie z przykładami LXVIII - LXXVII, występują charakterystyczne pasma (w cm'1): około 1710 (C=O kwasowe) - w przypadku LXXI i LXXVI 1680 -1670 (C=N i C=O amidowe I)
1610 - 1580 (C=O amidowe II i C=C aromat.) około 1600 (COO‘) - w przypadku LXIX - LXXI oraz LXXIV - LXXVI
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d LXXVIII. Do zawiesiny 1,57 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem I, XIV, XXVII, XLVI, bądź LIII, w 75 ml metanolu dodano 2,20 g (55 mmoli) NaOH oraz 3,0 g (13,5 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Następnie osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Przesącz wraz z przemywkami ochłodzono do temperatury 10-15°C, po czym przy mieszaniu dodawano 2N roztwór HCl do wartości pH = 1,9-2,1. Z uzyskanej zawiesiny oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem metanol, a pozostałość rozcieńczono 100 ml wody. Następnie przy mieszaniu zakwaszono całość 2N roztworem HCl do wartości pH =1,8 i mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, przemyto 0,01N roztworem HCl, a potem wodą. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,46 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 93,6% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 145 - 146°C;
Analiza elementarna dla wzoru C17H20N4O2: obliczono: C - 65,36%; H - 6,47%; N - 17,94% otrzymano: C - 65,22%; H - 6,39%; N - 18,18%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3290 (NH), 2940 i 2870 (CH), 1675-1670 (C=N i C=O amidowe), 1600 (C=C aromat.), 1030 (C-O-C);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,02, t, 3H, CH2CH2CH3
1,86, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,92, t, 2H, CH2CH2CH3
I, 58, t, 3H, OCH2CH3
4,26, q, 2H, OCH2CH3
4,25, s, 3H, NCH3
6,98-8,46, m, 4H, fenyl
II, 12, bs, 1H, CONH.
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,7%.
P r z y k ł a d LXXIX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,50 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-metoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem II, oraz 1,6 g (40 mmoli) NaOH i 1,0 g (5,0 mmoli) monohydratu octanu miedzi (II) w 75 ml metanolu, w czasie 5 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,36 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-dmydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 91,1% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 236 - 238°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3150-3020 (NH), 2980 (CH), 1675 - 1670 (C=N i C=O amidowe), 1595 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,91, t, 3H, CH2CH2CH3
1,73, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,77, t, 2H, CH2CH2CH3
3,80, s, 3H, OCH3
4,11, s, 3H, NCH3
7,04 i 7,98, 2d, 4H, fenyl;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 99,1%.
P r z y k ł a d LXXX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,65 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem V, X, XXII, XXXIV, XL, bądź XLIX, oraz 1,1 g (27,5 mmoli) NaOH i 2,75 g (12,5 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 75 ml izopropanolu, w czasie 2 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego izopropanolu i wysuszeniu uzyskano 1,53 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2,4-dimetoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 93,2% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 143 - 145°C;
PL 208 772 B1
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300 (NH), 2940 (CH), 1685-1680 (C=N i C=O amidowe), 1585 (C=C aromat.), 1080 i 1040 (C-O-C);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,01, t, 3H, CH2CH2CH3
1,85, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,90, t, 2H, CH2CH2CH3
3,86 i 4,00, 2s, 6H, 2xOCH2
4,24, s, 3H, NCH3
6,52-8,42, m, 3H, fenyl
10,79, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,6%.
P r z y k ł a d LXXXI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,43 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem IX, XX, XXXIII, XXXVII, bądź XLVII, oraz 3,6 g (90 mmoli) NaOH i 2,7 g (13,5 mmoli) monohydratu octanu miedzi (II) w 75 ml metanolu, w czasie 8 godzin. Po krystalizacji z izopropanolu i wysuszeniu uzyskano 1,23 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(3-hydroksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 86,5% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia - powyżej 300°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300-3050 (NH, OH), 2980 (CH), 1685-1680 (C=N i C=O amidowe), 1570 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,94, t, 3H, CH2CH2CH3
1,75, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,78, t, 2H, CH2CH2CH3
4,13, s, 3H, NCH3
6,88-7,47, m, 4H, fenyl
9,70, s, 1H, ArOH
12,29, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,2%.
P r z y k ł a d LXXXII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,43 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XV, bądź XXXVIII, oraz 3,6 g (90 mmoli) NaOH i 2,75 g (11,0 mmoli) pentahydratu siarczanu miedzi (II) w 75 ml metanolu, w czasie 8 godzin. Po krystalizacji z izopropanolu i wysuszeniu uzyskano 1,26 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-hydroksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 88,6% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia - powyżej 300°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300-3100 (NH i OH), 2980 (CH), 1690-1685 (C=N i CO amidowe), 1600 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,93, t, 3H, CH2CH2CH3
1,75, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,77, t, 2H, CH2CH2CH3
4,12, s, 3H, NCH3
6,85 i 7,93, 2d, 4H, fenyl
10,01, s, 1H, ArOH
12,16, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,4%.
P r z y k ł a d LXXXIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,35 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-(benzylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem VI, bądź XLV, oraz 2,2 g (55 mmoli) NaOH i 2,75 g (12,5 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 75 ml etanolu, w czasie 6 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysu28
PL 208 772 B1 szeniu uzyskano 1,24 g 1-metylo-3-n-propylo-5-fenylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 92,4% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 235 - 237°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3280 i 3180 (NH), 2960 (CH), 1685-1680 (C=N i C=O amidowe), 1590 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,03, t, 3H, CH2CH2CH3
I, 88, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,94, t, 2H, CH2CH2CH3
4,28, s, 3H, NCH3
7,48-8,18, m, 5H, fenyl
II, 43, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 99,0%.
P r z y k ł a d LXXXIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,525 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XII, oraz 2,4 g (60 mmoli) NaOH i 3,0 g (13,5 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 75 ml etanolu, w czasie 12 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,40 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(3-chlorofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 92,6% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 227 - 229°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3180, 3080 (NH), 2960 (CH), 1680-1675 (C=N i C=O amidowe), 1585 (C=C aromat), 710 (C-Cl);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCI3):
1,03, t, 3H, CH2CH2CH3
1,86, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,91, t, 2H, CH2CH2CH3
4,30, s, 3H, NCH3
7,35-8,25, m, 4H, fenyl
12,31, bs, 1H, CONH
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,9%.
P r z y k ł a d LXXXV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,57 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem I, XIV, XXVII, XLVI, bądź LIII, oraz 3,3 g (50 mmoli) 85% KOH i 2,5 g (11,3 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 100 ml etanolu, w czasie 4 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,43 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 91,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXVIII.
P r z y k ł a d LXXXVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVIII, stosując 1,57 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem I, XIV, XXVII, XLVI, bądź LIII, oraz 6,0 g (53 mmole) t-butoksylanu potasu i 4,4 g (20 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 75 ml metanolu, w czasie 6 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,47 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 94,2% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXVIII.
P r z y k ł a d LXXXVII. Do zawiesiny 1,42 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-metylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem VII, XVIII, bądź XLIV, w 75 ml izopropanolu dodano 0,80 g (20 mmoli) NaOH, a następnie 2,65 g (12 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie wydzielony osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami przy mieszaniu w temperaturze pokojowej dodawano 60 ml wody oraz 6N roztwór HCl do wartości pH = 2,0 i następnie mieszano całość przez 0,5 godziny. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 100 ml, po czym dodano 70 ml chlorku metylenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie
PL 208 772 B1
1,5-2,0. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwę wodną ekstrahowano jeszcze raz za pomocą 30 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu osadu chlorkiem metylenu przesącz wraz z przemywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Uzyskany osad przekrystalizowano z rozcieńczonego izopropanolu i wysuszono, otrzymując 1,34 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-metylofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 94,9% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 179 - 181°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3240 i 3180 (NH), 2980 (CH), 1690-1685 (C=N i C=O amidowe), 1590 (C=C aromat.);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
0,99, t, 3H, CH2CH2CH3
1,82, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,89, t, 2H, CH2CH2CH3
2,49, s, 3H, ArCH2
4,21, s, 3H, NCH3
7,29-7,53, m, 4H, fenyl
10,41, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 99,2%.
P r z y k ł a d LXXXVIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXXVII, stosując 1,525 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XVI, bądź XLI, oraz 3,0 g (75 mmoli) NaOH i 3,0 g (13,5 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 75 ml metanolu, w czasie 5 godzin, zaś do ekstrakcji użyto łącznie 120 ml chloroformu. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,42 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-chlorofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 93,8% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 241 - 243°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3160, 3080 (NH), 2960, 2940 (CH), 1680-1675 (C=N i C=O amidowe), 1600 (C=C aromat.), 730 (C-Cl);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,03, t, 3H, CH2CH2CH3
I, 86, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,93, t, 2H, CH2CH2CH3
4,29, s, 3H, NCH3
7,47 i 8,14, 2d, 4H, fenyl
II, 71, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,6%.
P r z y k ł a d y LXXXIX - XCIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXXVII, stosując różne 1-metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n = 0, przy zastosowaniu metanolu jako rozpuszczalnika i uzyskując 1-metylo-3-n-propylo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 o wzorze 1, w postaci wolnej gdy n = 0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 5.
PL 208 772 B1
ΧΊ
J3
X) cd
Η
A
A — 3 ω <υ rA S Ν ' 3 ’-η Ο .:2 Ο γ 3 * § £ ο Β ο £ i S §1 & cl -Ο S—» >, 3 c+ c§ β όΟ cd
S 5
Ν cd
Ά κ κ <ϋ
ΜΟ
Ο Ο 7» * Ο ? ο ε xi cd 3 © S 0 |Λ1
5?
:S χ>
Ο Ο ο £·“· | <υ ο .5 ε ε ą
Ο Ο cd ω 3,.3 Λ2 '3 ν 3 β 3 tó § 73 > . ο Ν >. 3 ο <U Ν
A s
Ν 7>.
Ο ρ4 <Λ
Ο
| Produkt ο wzorze 1 w postaci wolnej gdy n=0 | Charaktery- styka | MO | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXXIII | jak w przykładzie LXXIX | jak w przykładzie LXXX | |
| Wydaj- ność | [%] | X | 94,2 | X oo oo | 89,2 | 94,4 | ||
| Rozpuszczalnik do ekstrakcji | Ilość | J3 | m | 40 | 70 +30 | o ° O x> | 120 +50 | 70 +30 |
| Rodzaj | CN | CM U CM a α | CM o i CM O | m G a α | m O K U | CM O CM a O | ||
| <3 — N ea 'X 0 2° | rC| | - | oo | r- | MO | O T—l | ||
| Ilość meta- nolu | ε. | o | 45 | 100 | 75 | 75 | 75 | |
| Zasada | Ilość | [g]/ [mmol] | Os | 6,0/ 50,0 | 3,0/ 75,0 | CN S | 1,6/ 40,0 | 3,3/ 50,0 |
| Rodzaj | oo | DBN | NaOH | NaOH | NaOH | 85% KOH | ||
| Związek miedzi | Ilość | [g]/ [mmol] | c- | 1,5/ 6,0 | o A A MO | 2,65/ 12,0 | 0,75/ 3,0 | 3,3/ 15,0 |
| Rodzaj | so | O O a 0 *9 | CM < o 3 o | CM o κ o o β υ d | do jY CM ώ a O *9 | CM o K o o 3 | ||
| Związek o wzorze 4 | Ilość | o ο» ε | MO | cr X θ rr o | 1,57/ 5,0 | 1,35/ 5,0 | 1,50/ 5,0 | 1,65/ 5,0 |
| Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 1 i 4 | Cd | X | K | K | a | a | a | |
| od | rr | K | a | K | a | 4-OMe | ||
| Pd | rt | 2-OEt | 2-OEt | a | 4-OMe | 2-OMe | ||
| Nr przykładu | - | ΧΙΧΧΧΤ | xc | XCI | XCII | ΙΙΙ0Χ |
P r z y k ł a d XCIV. Do zawiesiny 1,43 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem IX, XX, XXXIII, XXXVII, bądź XLVII, w 75 ml izopropanolu dodano 3,2 g (80 mmoli) NaOH, a następnie 1,75 g (7,0 mmoli) pentahydratu siarczanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Następnie odsączono osad nieorganiczny i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami, przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, dodawano 1N roztwór HCl i wodę w takiej ilości, aby ich łączna objętość była dwukrotnie większa niż objętość roztworu izopropanolowePL 208 772 B1 go (końcowa wartość pH wynosiła 1,7). Uzyskaną zawiesinę mieszano w tych samych warunkach przez 3 godziny, po czym wydzielony osad odsączono, przemyto 0,01N roztworem HCl, a potem wodą. Po krystalizacji z izopropanolu i wysuszeniu uzyskano 1,17 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(3-hydroksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 82,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXXI.
P r z y k ł a d y XCV - XCIX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XCIV, stosując różne 1-metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n = 0, przy zastosowaniu izopropanolu jako rozpuszczalnika i uzyskując 1-metylo-3-n-propylo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 o wzorze 1, w postaci wolnej gdy n = 0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 6.
σΣ
Η
| ο wzorze 1 w olnej gdy n=0 | Charaktery- styka | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXXVII | jak w przykładzie LXXXIII | jak w przykładzie LXXIX | jak w przykładzie LXXX | ||
| Produkt postaci w | Wydaj- ność | ©X | cd | 83,2 | 90,0 | 90,9 | 83,1 | 91,3 |
| Czas reakcji | Ol | m | m | ud | co | O | ||
| Ilość izopropa -nolu | o | UD | UD r- | 75 | 75 | UD O | ||
| Zasada | Ilość | [g]/ [mmol] | o | 1,6/40,0 | 1,5/22,5 | 2,6/65,0 | 1,6/40,0 | 4,0/10,0 |
| Rodzaj | oo | NaOH | 85% KOH | NaOH | NaOH | NaOH | ||
| Związek miedzi | Ilość | ++ *2 3 s | r- | 0,75/3,0 | 2,2/10,0 | 2,65/12,0 | 0,75/3,0 | 2,5/12,5 |
| Rodzaj | kO | o° O Ό | rq Q S' O o o ą | rs u o o 5 | do <2 a o f | <N < o 2,a 3 * u | ||
| Związek o wzorze 4 | Ilość | [g]/ [mmol] | VD | 1,57/5,0 | 1,42/5,0 | 1,35/5,0 | 1,50/5,0 | 1,65/5,0 |
| Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 1 i 4 | £ | TT | a | a | a | a | ||
| CO | a | a | a | a | 4-OMe | |||
| 2-OEt | 2-Me | a | 4-OMe | 2-OMe | ||||
| Nr przykładu | - | XCV | XCVI | ΙΙΑ0Χ | ΙΙΙΛ0Χ | XCIX |
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d C. Do zawiesiny 0,943 g (0,003 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem I, XIV, XXVII, XLVI, bądź LIII, w 45 ml metanolu dodano 0,65 ml wody oraz 1,35 g (0,0337 mola) NaOH, a następnie 1,80 g (0,0082 mola) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Następnie osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Do przesączu wraz z przemywkami przy mieszaniu dodawano 1N HCl i wodę w łącznej ilości 100 ml (wartość pH = 1,92,1), a następnie dodano 50 ml chlorku metylenu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie 1,5-2,0. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwę wodną ekstrahowano jeszcze raz za pomocą 20 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu osadu chlorkiem metylenu przesącz wraz z przemywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Uzyskany osad przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 0,86 g 1-metylo-3-npropylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 91,8% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXVIII.
P r z y k ł a d CI. Do zawiesiny 1,58 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-nitrobenzylideno)amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XIII, XXIII, XLII, bądź XLVIII, w 75 ml izopropanolu dodano 1,0 g (25 mmoli) NaOH, a następnie 2,65 g (12 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez godzinę. Z kolei w tych samych warunkach dodawano 1N roztwór HCl i wodę w łącznej objętości trzykrotnie większej niż objętość mieszaniny reakcyjnej, przy czym końcowa wartość pH wynosiła 1,7. Uzyskaną zawiesinę mieszano jeszcze przez 3 godziny, po czym odsączono wydzielony osad, który następnie przemyto 0,01N roztworem HCl, a potem wodą. Po krystalizacji z rozcieńczonego kwasu octowego i wysuszeniu uzyskano 1,43 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(4-nitrofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 91,3% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 284 - 287°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3150-3020 (NH), 2980 (CH), 1685-1680 (C=N i C=O amidowe), 1575 (C=C aromat.), 1525 i 1360 (NO2);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (d6-DMSO):
0,95, t, 3H, CH2CH2CH3
1,77, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,82, t, 2H, CH2CH2CH3;
4,16, s, 3H, NCH3
8,32, s, 4H, fenyl
12,61, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,2%.
P r z y k ł a d CII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie CI, stosując 1,55 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4,6-trimetylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem VIII, bądź XLIII, oraz 2,7 g (50 mmoli) metoksylanu sodu i 2,5 g (10 mmoli) pentahydratu siarczanu miedzi (II) w 75 ml mieszaniny etanol - 2-metoksyetanol, w czasie 10 godzin. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,38 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2,4,6-trimetylofenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 88,9% wydajności teoretycznej.
Analiza elementarna dla wzoru C18H22N4O: obliczono: C - 69,64%; H - 7,16%; N - 18,05% otrzymano: C - 69,62%; H - 6,98%; N - 17,91%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3290 (NH), 2940 i 2870 (CH), 1675-1670 (C=N i C=O amidowe), 1580 (C=C aromat.);
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,5%.
P r z y k ł a d y CIII- CXXI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie CI, stosując różne 1-metylo-3-n-propylo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n = 0, przy zastosowaniu różnych rozpuszczalników i uzyskując 1-metylo-3-n-propylo-5-arylo-1,6PL 208 772 B1
-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 o wzorze 1, w postaci wolnej gdy n = 0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 7.
<υ ca
N ca ω
<υ a z
O ‘O N
N ιΟ, ca »1 < 4-» v> O *2 II m c ca 9 ε £ * b o •a s o a o π r—i +-» tj 23 «λ 8 o m N cl Ύ >» a *
CL NO s II O
C N j? >> 8
τ) fk oo £ '5? ° Ό J3 3 -c > Γ2 'C d <tf ί***
Vi so 2
Y κ Ad o o o
-7d % &
«ΖΊ
CL
Pd ·” CL c? Pd 2 £> N <L>
ca - o ε-—> G c3 O N :ΰ -o o o G CL Ctf N £
G -o o Λ H o dr1 y
CL
X h A CL C O -N
O Pd cl'
| Produkt o wzorze 1 | e? ω ce 13 ? n U | CM | jak w przykładzie CI | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | |
| Wydajność | r—i '•ξ | - | 92,5 | 84,3 | 90,7 | θ' OM | 91,8 | |
| Czas reakcji | Λ | o »——1 | CM | OO | MO | O | ||
| Rozpuszczalnik do reakcji | Ilość | [ml] | Om | UT r- | 50 | 40 | CM | CM |
| Rodzaj | oo | metanol | etanol | metanol | DMF | DMF | ||
| Zasada | Ilość | o 3 § | o •s IZM CM <O | 1,8/ 27,0 | 1,2/ 30,0 | 1,6/ 40,0 | 1,6/ 40,0 | |
| Rodzaj | MO | NaOH | 85%-owy KOH | NaOH | NaOH | NaOH | ||
| Związek miedzi | Ilość | [g]/ [mmol] | o ΠΊ r-ι | 0,90/ 9,0 | 1,0/ 6,0 | 2,0/ 9,0 | 1,25/ 5,0 | |
| Rodzaj | Ά | CS offi o o 3 A b | CS X o Ύ o | u? O r ) rs 3 X o ęs | cs offi o & 3 w b | do X u *0 | ||
| Związek 0 wzorze 4 | Ilość | [g]/ [mmol] | CO | 1,58/ 5,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 |
| Rodzaj podstawnika w związkach o wzorach 1 i4 | £ | CM | CS o z M | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt | |
| Nr przykładu | - | O | CIV | CV | CVI | IIAD |
PL 208 772 B1 ciąg dalszy tabeli 7
| Ol | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII |
| NO | ON' | OO | r- | OO | 00 | ||
| Y | OS | <ZN | T——< | 1—( | o | —1 | Y |
| 00 | 00 | NO | ON | ON | ON | r- | |
| o | tO | Ol | NO | Ό | O | θ' | to |
| ON | o | O | O | O | o | o | |
| Ol | en | tT> | tr> | <o | IO | ||
| o | § | g | g | o | g | g | |
| co | s | s | G | s | s | ||
| OO | s | 4—> O | 15 | 4-* <u | 03 4—» CU | C3 15 | |
| Q | 4-> | ε | 6 | fi | fi | 6 | |
| ?> o | Li O | o | 'i o | ?> ° | # | ||
| r- | o | NO - | 'Ή, o | o | un § l tO | ||
| r~ r-' | un »n | Un Mn | un on | ||||
| X O 3 | K | ||||||
| NO | NaOH | NaOH | m O o | fcd O 3 | bd O 3 | o ’ί- CU | |
| bd | m | m | m | s | |||
| 4-» | 4-» | ||||||
| Ό | 2,0/ 9,0 | o o, ci θ' | 1,65/ 7,5 | 1,5/ 6,0 | C4 —, | Υ Ύ | 2,5/ 10,0 |
| (N | (S | C4 | C4 | ||||
| r? 5C | OK | o ® | 09 | o | o 9 | ||
| tJ- | CuC •Cu(0 | CuC •Cu(0 | CuC •Cu(C | X O Ό | CuC •Cu(0 | Ss G ’ U | X U Ό |
| cn — | cn | rn | rn | CC | ΓΠ | ||
| m | Tf O | T °. | rT °„ | -f °, | 'T A, | ||
| Oy rn | Oy m | Oy m | oy m | oy m | oy m | oy m | |
| O | O | o | O | O | O | O | |
| ω | ω | ω | ω | ω | ω | ω | |
| Ol | o | o | o | o | o | o | o |
| Ol | Ól | Ol | Ol | Ol | Ol | Ól | |
| - | ΙΙΙΛ0 | CIX | cx | CXI | 11X0 | ΙΙΙΧ3 | CXIV |
PL 208 772 B1 ciąg dalszy tabeli 7
| jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | jak w przykładzie LXXVIII | |
| 69,4 | 80,0 | 71,5 | 92,8 | 70,4 | 84,3 | NO cT r- | |
| o | CM | CM | O | OO | OC | OO | oo |
| On | 40 | 09 | 50 | 40 | 09 | 09 | 60 |
| OC | metanol | metanol | metanol | § A Q H | metanol dioksan (3:1) | I u. 75 .2 _ § ta cm i g ~ c s s | metanol - n- propanol |
| r- | θ :o | 7,0/ 60,0 | 7,5/ 60,0 | 1,0/ 40,0 | 6,8/ 45,0 | 7,0/ 44,3 | 5,0/ 39,7 |
| NO | SC O 77 ffl m O s | TMG | DBN | 95%-owy NaH | DBU | 1,8-diamino- naftalen | • » « CŁ| (X 2 |
| -A CM SC | 2,5/ 10,0 | in A A | 1,5/ 7,5 | 2,5/ 10,0 | 2,5/ 10,0 | 2,5/ 10,0 | |
| <Q SC u *9 | oo % SC o *9 | do a? 0 *9 | do 'S sc1 d | d ° % SC 0 *9 | d θ Ώ SC o & | o ° sc o Ό | |
| m | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 | 0,943/ 3,0 |
| CM | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt | 2-OEt |
| - | CXV | ΙΛΧ0 | ΙΙΑΧ0 | ΙΙΙΛΧ0 | ΧΙΧ0 | CXX | CXXI |
- 20 ml 25%-owego roztworu w wodzie “ - 25 ml 35%-owego roztworu w metanolu ” -N-metylo-(N’,N’-l,5’-pentametyleno)-formamidyna
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d CXXII. Do zawiesiny 1,57 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem I, XIV, XXVII, XLVI, bądź LIII, w 75 ml metanolu dodano 3,6 g (90 mmoli) NaOH oraz 2,5 g chlorku miedzi (I) i mieszano całość przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie w tych samych warunkach dodawano 2N roztwór HCl i wodę w łącznej ilości 150 ml, przy czym końcowa wartość pH wynosiła 1,8. Do uzyskanej zawiesiny dodano 100 ml chloroformu i mieszano całość jeszcze przez 2 godziny, po czym rozdzielono fazy. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą 40 ml chloroformu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu osadu przesącz wraz z przemywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,46 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 93,5% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXVIII.
P r z y k ł a d y CXXIII - CXXVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie CXXII, stosując 1,57 g (0,005 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem I, XIV, XXVII, XLVI, bądź LIII, oraz 2,20 g (55 mmoli) NaOH i 3,0 g (13,6 mmoli ) zasadowego węglanu miedzi (II) w 75 ml metanolu i mieszając w różnych temperaturach, otrzymując 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]piramidynon-7, w postaci wolnej gdy n=0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 8.
T a b e l a 8
Otrzymywanie 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 o wzorze 1, w postaci wolnej gdy n=0, z 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu o wzorze 4, w postaci wolnej gdy n=0, w zależności od temperatury reakcji.
| Nr przykładu | Temperatura reakcji | Czas reakcji | 1-Metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7Hpirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, w postaci wolnej gdy n=0 | |
| [°C] | [h] | Wydajność | Charakterystyka | |
| [%] | ||||
| CXXIII | 0 - 5 | 24 | 80,0 | jak w przykładzie LXXVIII |
| CXXIV | pokojowa | 8 | 93,5 | jak w przykładzie LXXVIII |
| CXXV | 40 - 45 | 1,5 | 88,3 | jak w przykładzie LXXVIII |
| CXXVI | wrzenie | 1,5 | 81,9 | jak w przykładzie LXXVIII |
Substraty:
1,57 g (5,0 mmoli) 3,0 g (13,6 mmoli) 2,2 g (55,0 mmoli)
1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamidu
CuCO3Ou(OH)2
NaOH ml metanolu
Do ekstrakcji stosowano (100 + 40) ml chloroformu.
P r z y k ł a d CXXVII. Do roztworu 0,91 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 100 ml izopropanolu dodano 0,75 g (5,0 mmoli) aldehydu 2-etoksybenzoesowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym pozostawiono na 16 godzin. Następnie do uzyskanej zawiesiny, zawierającej 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid, przy mieszaniu dodawano 1,6 g (40 mmoli) NaOH i 2,65 g (12,0 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami przy mieszaniu w temperaturze pokojowej dodano 100 ml wody, a następnie 6N roztwór HCl do uzyskania wartości pH = 1,9-2,1. Całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 100 ml, po czym dodano 70 ml chlorku etylenu i mieszano przez 0,5 godziny przy ustalonej wartości pH = 1,5-2,0. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwę wodną ekstrahowano za pomocą 30 ml chlorku etylenu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu osadu przesącz wraz z przemywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostały osad przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 1,40 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 89,6%
PL 208 772 B1 wydajności teoretycznej (w przeliczeniu na wyjściowy 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid).
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXVIII.
P r z y k ł a d CXXVIII. Do roztworu 0,75 g (5,0 mmoli) aldehydu 2-etoksybenzoesowego w 65 ml izopropanolu dodano 0,91 g (5,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie do uzyskanej zawiesiny, zawierającej 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid, przy mieszaniu dodawano 3,2 g (80 mmoli) NaOH i 1,32 g (6,0 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość przez dalsze 2 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami przy mieszaniu w temperaturze pokojowej dodawano 1N roztwór HCl, a następnie wodę w takiej ilości, aby łączna objętość powstałej zawiesiny wynosiła około 200 ml, zaś wartość pH = 1,8. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 120 ml, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie 1,5-2,0. Wydzielony osad odsączono i przemyto 0,01 N roztworem HCl, a potem wodą. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,41 g 1-metylo-3-n-propylo-5-(2-etoksyfenylo)-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 90,3% wydajności teoretycznej (w przeliczeniu na wyjściowy 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyarnid).
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie LXXVIII.
P r z y k ł a d CXXIX. Do zawiesiny 1,91 g (4,0 mmole) 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XI, XXIV-XXVI, XXVIII, XXX, XXXV, bądź LIV, w 80 ml metanolu dodano 3,0 g (75 mmoli) NaOH, a następnie 1,0 g (5,0 mmoli) monohydratu octanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodano 60 ml wody oraz 70 ml chlorku metylenu, po czym przy mieszaniu dodawano 2N roztwór HCl do uzyskania stałej wartości pH w zakresie 7,0-8,0. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwę wodną ekstrahowano za pomocą 30 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu chlorkiem metylenu osadu przesącz wraz z przemywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostały osad przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 1,78 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidynonu-7, co stanowi 93,7% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 189 - 190°C;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3300 (NH), 2940, (CH), 1680-1675 (C=N i C=O amidowe), 1595 (C=C aromat.), 1350 i 1150 (SO2);
Sygnały (δ, w ppm) w widmie 1H NMR (CDCl3):
1,00, t, 3H, CH2CH2CH3
1.83, sxt, 2H, CH2CH2CH3
2,90, t, 2H, CH2CH2CH3
1,62, t, 3H, OCH2CH3
4,35, q, 2H, OCH2CH3
2.25, s, 3H, (CH2CH2)2NCH3
2,47 i 3,08, 2bt, 8H, 4xNCH2CH2
4.25, s, 3H, NCH3
7,10-8,79, m, 3H, fenyl
10.83, bs, 1H, CONH;
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,9%.
P r z y k ł a d CXXX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie CXXIX, stosując 1,80 g 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XVII, XXIX, XXXVI, bądź LV oraz 1,6 g (40 mmoli) NaOH i 1,6 g (7,2 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II) w 80 ml metanolu, w czasie 6 godzin, zaś do ekstrakcji użyto łącznie 100 ml chloroformu. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu uzyskano 1,68 g 1,3-dimetylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7Hpirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 93,6% wydajności teoretycznej.
Analiza elementarna dla wzoru C20H26N6O4S:
PL 208 772 B1 obliczono: C - 53,79%; H - 5,88%; N - 18,81% otrzymano: C - 53,93%; H - 6,01%; N - 18,99%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3310 (NH), 2960 i 2870 (CH), 1680-1675 (C=N i CO amidowe), 1590 (C=C aromat.), 1350 i 1150 (SO2);
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 99,0%.
P r z y k ł a d y CXXXI - CXXXVI. Postę powano analogicznie jak w przykł adzie CXXIX, stosują c różne 1,3-dialkilo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidy o wzorze 4, w którym RX oznacza 5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonyl), RY oznacza 2-OEt, zaś RZ oznacza H, w postaci wolnej gdy n = 0, przy wykorzystaniu ekstrakcji do izolacji produktu i uzyskując 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 o ogólnym wzorze 1, w postaci wolnej gdy n = 0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 9.
PL 208 772 B1 σ\ ω
χ>
cd
Ν cn ’λ
Ό $
Ο
| ιη | jak w przykładzie CXXX | jak w przykładzie CXXX | jak w przykładzie CXXX |
| Os | 0 oo SO | 86,8 | |
| m | CN | 48 | CN |
| CN | o 2 oo | 80 + 40 | 80 + 40 |
| ι I | CM u i CM O | X? O <-·» a o | CM U CM a u |
| ο | 09 | 80 | 80 |
| os | DMSO | etanol - aceton (3:1) | DMF- dioksan (3:1) |
| oo | 3,3/ 50,0 | Ad SO <o | 1,2/ 47,5 |
| X | 85%- owy KOH | cn o α cS1 Z | 95%- owy NaH |
| so | 3,0/ 12,0 | 5,0/ 20,0 | 3,0/ 12,0 |
| MO | do a 0 y | O O <§ a 0 *9 | oo a; cm <3 a u *9 |
| Tt | O o ł—' | 1,80/ 4,0 | 1,80/ 4,0 |
| cn | Me | Me | Me |
| CN | Me | Me | Me |
| - | ΑΙΧΧΧ0 | U | ΙΑΧΧΧ0 |
P r z y k ł a d CXXXVII. Do zawiesiny 1,91 g (4,0 mmole) 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XI, XXIV-XXVI, XXVIII, XXX, XXXV, bądź LIV, w 80 ml metanolu dodano 1,0 g
PL 208 772 B1 (25 mmoli) NaOH, a następnie 1,5 g (6,8 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano 120 ml wody oraz 6N roztwór HCl do wartości pH = 9,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 130 ml, po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie
8,5-9,5. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą, a następnie przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 1,76 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 92,7% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXXIX.
P r z y k ł a d y CXXXVIII - CXLIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie CXXXVII, stosując różne 1,3-dialkilo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze 4, w którym RX oznacza 5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonyl), RY oznacza 2-OEt, zaś RZ oznacza H, w postaci wolnej gdy n = 0, przy wykorzystaniu filtracji do izolacji produktu i uzyskując 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]piryrnidynony-7 o wzorze 1, w postaci wolnej gdy n=0. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 10.
ω
X) ca
H & m Ja ό —, o £ G * ą o '3 ? 2 _ czj
O O <u ca ca
X >>
<> N '§) gY O
O 3 N
Γ- o o J >- N ? W £ o CM ε * A A α 8
-fi .o u! 1 c3 °Ó3 3 B c $ >, .A -fi _ S3 ?· g 5 t> s.s· fi- fi ”—1 o .tr .a C ca fi cą
Tl /-i A —T
CA fil O ca o ko
Y § -a cl o ε 72 fi>
O >ΖΊ
T α >< 6 3 fi ca fil >, fil .a O o r-H Ct, (U o <3 -fj
CA tr >»Pd
CA || O fi
O Pd c oó
| Produkt o wzorze 1 | Charaktery- styka | m | jak w przykładzie CXXIX | jak w przykładzie CXXIX | jak w przykładzie CXXIX | |
| Wydaj- ność | [%] | Ol | 92,1 | 93,2 | OO | |
| Czas reakcji | - | kO | O | rt Ol | ||
| Rozpuszczalnik do reakcji ........................... | Ilość | o | o oo | o 00 | O OO | |
| Rodzaj | os | metanol | metanol | 2-butanon- metanol (1:3) | ||
| Zasada i | Ilość | [g]/ [mmol] | oo | 2,0/ 50,0 | 6,7/ 60,0 | 4,2/ 60,0 |
| Rodzaj | Y | NaOH | t-BuOK | O O cm śd | ||
| Związek miedzi | Ilość | [g]/ [mmol] | kO | 1,0/ 4,0 | 2,2/ 10,0 | 3,3/ 15,0 |
| Rodzaj | U) | ó° <2 X u | CM o g ęt 3 o 3 | CM A? ►F' o 3 o & 3 Y | ||
| Związek 0 wzorze 4 | Ilość | [g]/ [mmol] | 1,91/ 4,0 | 1,91/ 4,0 | 1,91/ 4,0 | |
| Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 1 i4 | Cii | CD | n-Pr | n-Pr | n-Pr | |
| Cd | Ol | Me | Me | Me | ||
| Nr przykładu | - | CXXXVIII | ΧΙΧΧΧ0 | CXL |
PL 208 772 B1
| m | jak w przykładzie cxxx | jak w przykładzie CXXX | JU 5 1 U O | ΧΧΧ3 Λ___Τ | |
| cd | oo^ | m | Oh | ||
| LC | ΙΖΊ | Y | |||
| r- | 00 | o | |||
| cd | o | to | |||
| Ο | O | o | »T) | ||
| m | oo | t> | |||
| 1 , | Cd | ||||
| ’Τί ·λ* | »—Γ | 2 | |||
| 2 | O cza __ C ’η | 1 | i | ||
| Oh | 5 | ro o c | o | Dl xf | |
| 4-» | o 2 -2 ώ a?ω | uiodi | 2 y o | ||
| ά | O | a | |||
| ο | |||||
| ’ϋ | oo | o o Ύ Y r- | 3,3/ 50,0 | cY Ύ | o cT to |
| οΰ | |||||
| -4-» Ν | ]0H | O $ | ro z | ||
| r- | 1 O | r | |||
| ctf ί$ | [NE | θ'- LC OO | W | ||
| ϋ | ° | ° | o | ||
| to | °-ó | O —f , *> Ό | <o | o | |
| MO Cd | in Cd | Y | Cd | ||
| do | do. | o | O | ||
| ICł | <3 £ | <§ a | GO | a | |
| u | u Ό | U | Ό | ||
| O o | o o | o | o | ||
| Tj | 00 * | OO n | 00 | ||
| Λ Tf | ** | Tf | |||
| 0) | o | ω | |||
| m | s | s | 1 | ||
| Cd | <u | <D | <L> | ||
| s | 2 | 2 | 4 | ||
| □ | .3 | »— 1— t— | 4 4 4 | ||
| z | >< | ζ | |||
| u | u | s ) |
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d CXLIV. Do zawiesiny 1,91 g (4,0 mmole) 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XI, XXIV-XXVI, XXVIII, XXX, XXXV, bądź LIV, w 80 ml metanolu dodano 1,0 g (25 mmoli) NaOH, a następnie 1,5 g (6,8 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze 40-45°C przez 3 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Przesącz wraz z przemywkami ochłodzono do temperatury 10-15°C i w tych warunkach przy mieszaniu dodawano 1N roztwór HCl do wartości pH = 8,5. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml, po czym dodano 100 ml wody i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie 8,5-9,0. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą, a następnie przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 1,72 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 90,6% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXXIX.
P r z y k ł a d CXLV. Do 60 ml DMF dodano 1,91 g (4,0 mmole) 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XI, XXIV-XXVI, XXVIII, XXX, XXXV, bądź LIV, oraz 5,0 g (43,8 mmoli) 35%-owej zawiesiny KH w oleju parafinowym i 2,0 g (8,0 mmoli) pentahydratu siarczanu miedzi (II), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Następnie dodano 10 ml n-heksanu i dobrze wymieszano. Z kolei odsączono osad nieorganiczny i przemyto DMF. W mieszaninie przesączu wraz z przemywkami rozdzielono fazy. Warstwę n-heksanową odrzucono, zaś do fazy DMF przy mieszaniu dodawano 200 ml wody i 6N roztwór H2SO4 do wartości pH w zakresie 7,5-8,5. Uzyskaną zawiesinę mieszano jeszcze przez 3 godziny, po czym wydzielony osad odsączono i przemyto wodą. Po krystalizacji z rozcieńczonego etanolu i wysuszeniu otrzymano 1,60 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 84,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXXIX.
P r z y k ł a d CXLVI. Do roztworu 1,82 g (10,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 120 ml izopropanolu dodano 3,12 g (10,0 mmoli) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Do uzyskanej zawiesiny, zawierającej 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid, dodawano 1,6 g (40 mmoli) NaOH i 2,2 g (10,0 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość przez dalsze 4 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano przy mieszaniu 200 ml wody i 6N roztwór HCl do wartości pH w zakresie 8,5-9,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 180 ml, po czym rozcieńczono 50 ml wody i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, utrzymując pH w podanym wyżej zakresie. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą, a następnie przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 4,3 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 90,2% wydajności teoretycznej (w przeliczeniu na wyjściowy 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid).
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXXIX.
P r z y k ł a d CXLVTI. Do roztworu 1,82 g (10,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo5-karboksyamidu w 100 ml izopropanolu o temperaturze 30-35°C dodawano przy mieszaniu 3,12 g (10,0 mmoli) aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego, po czym mieszano całość w tych warunkach przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez dalsze 15 godzin. Do uzyskanej zawiesiny, zawierającej 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid, dodawano 1,0 g (25 mmoli) NaOH, a następnie 2,2 g (10,0 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość przez 5 godzin. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano przy mieszaniu 150 ml wody i 2N roztwór HCl do wartości pH w zakresie 7,0-8,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 200 ml, po czym dodano 150 ml chlorku metylenu i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie 7,5-8,0. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwę wodną ekstrahowano za pomocą 50 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu chlorkiem metylenu osadu przesącz wraz z przePL 208 772 B1 mywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Uzyskany osad przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 4,25 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 89,5% wydajności teoretycznej (w przeliczeniu na wyjściowy 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid).
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXXIX.
P r z y k ł a d CXLVIII. Do roztworu 1,82 g (10,0 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo5-karboksyamidu w 150 ml izopropanolu dodano 3,49 g (10,0 mmoli) chlorowodorku aldehydu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Do uzyskanej zawiesiny, zawierającej chlorowodorek 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, dodawano 2,2 g (55 mmoli) NaOH i 2,2 g (10,0 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość przez dalsze 3 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano przy mieszaniu 200 ml wody i 6N roztwór HCl do wartości pH = 7,0-8,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 150 ml, po czym rozcieńczono 50 ml wody i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, utrzymując wartość pH = 7,5-8,0. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą, a następnie przekrystalizowano z rozcieńczonego etanolu i wysuszono, otrzymując 4,35 g 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 91,6% wydajności teoretycznej (w przeliczeniu na wyjściowy 1-metylo-3-n-propylo-4-amino-pirazolo-5-karboksyamid).
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXXIX.
P r z y k ł a d CXLIX. Do zawiesiny 3,25 g (5,0 mmoli) p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu (otrzymanego zgodnie z przykładem LII, bądź LXII) w 100 ml metanolu dodawano 2,4 g (60 mmoli) NaOH i 1,5 g (6,0 mmoli) pentahydratu siarczanu miedzi (II), po czym mieszano całość w tych samych warunkach przez 4 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano przy mieszaniu 120 ml wody i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego do wartości pH = 8,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 120 ml. Następnie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej dodawano porcjami kwas p-toluenosulfonowy do otrzymania stałej wartości pH = 1,8-2,2. Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 5-10°C przez 3 godziny, a wydzielony osad odsączono i przemyto wodą. Po krystalizacji z rozcieńczonego metanolu i suszeniu uzyskano 3,0 g p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 92,8% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 160 - 163°C;
Analiza elementarna dla wzoru C22H30N6O4S^C7H8O3S: obliczono: C - 53,85%; H - 5,92%; N - 12,99% otrzymano: C - 54,03%; H - 5,86%; N - 12,77%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3290 (NH), 2940 i 2870 (CH), 1675 (C=N i CO amidowe), 1580 (C=C aromat.)
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,6%.
P r z y k ł a d CL. Do zawiesiny 1,91 g (4,0 mmole) 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem XI, XXIV-XXVI, XXVIII, XXX, XXXV, bądź LIV, w 100 ml izopropanolu dodano 1,6 g (40 mmoli) NaOH, a następnie 1,65 g (7,5 mmoli) zasadowego węglanu miedzi, po czym mieszano całość w tych samych warunkach przez 4 godziny. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto izopropanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano przy mieszaniu 100 ml wody i 6N roztwór HCl do wartości pH w zakresie 8,5-9,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 80 ml, po czym w temperaturze pokojowej dodawano przy mieszaniu porcjami kwas szczawiowy do uzyskania stałej wartości pH w zakresie 2,0-2,5. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 5-10°C przez 3 godziny, a wydzielony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 2,10 g szczawianu 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-sulfonylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, który po krystalizacji z rozcieńczonego metanolu wykazywał właściwości jak niżej:
PL 208 772 B1
Analiza elementarna dla wzoru C22H30N6O4S^H2C2O4 obliczono: C - 51,05%; H - 5,71%; N - 14,89% otrzymano: C - 50,88%; H - 5,76%; N - 15,12%;
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
3290 (NH), 2940 i 2870 (CH), 1710 (C=O kwasowe), 1675-1670 (C=N i C=O amidowe) i 1600 (COO-), 1580 (C=C aromat.);
Zawartość Cu (ASA) - poniżej 5 ppm;
Czystość (HPLC) - 98,5%.
P r z y k ł a d CLI. Do zawiesiny 2,57 g (5,0 mmoli) chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu, otrzymanego zgodnie z przykładem L, LI, LVI-LVIII, w 100 ml metanolu dodawano 2,4 g (60 mmoli) NaOH i 2,2 g (10,0 mmoli) zasadowego węglanu miedzi (II), po czym mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Osad nieorganiczny odsączono i przemyto metanolem. Do przesączu wraz z przemywkami dodawano przy mieszaniu 80 ml wody i 2N roztwór HCl do wartości pH w zakresie 7,0-8,0. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 120 ml, po czym dodano 100 ml chloroformu i mieszano całość w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, utrzymując wartość pH w zakresie 7,5-8,0. Po oddzieleniu fazy organicznej warstwę wodną ekstrahowano jeszcze raz za pomocą 50 ml chloroformu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono bezwodnym MgSO4 i po odsączeniu i przemyciu osadu przesącz wraz z przemywkami odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Następnie pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu, po czym dodano 0,95 g (5,0 mmoli) kwasu p-toluenosulfonowego i mieszano całość przez 4 godziny. Uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 50 ml, a następnie rozcieńczono 50 ml eteru dietylowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Wydzielony osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 3,05 g p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-n-propylo-5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-fenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7, co stanowi 94,3% wydajności teoretycznej.
Charakterystyka produktu - jak w przykładzie CXLIX.
P r z y k ł a d y CLII - CLVII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie CLI, stosując 5,0 mmoli 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino}-pirazolo-5-karboksyamidu o wzorze ogólnym 4, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, otrzymanej zgodnie z przykładem L-LII, bądź LVILXXVII i uzyskując 1,3-dialkilo-5-arylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7 o ogólnym wzorze 1, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1. Wyniki przedstawiono w tabeli 11.
PL 208 772 B1
Tabela 11
Otrzymywanie l,3-dialkilo-5-arylo-l,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonów-7 o ogólnym wzorze 1, w którym
Ό O
OO
RS ‘O £3 73 O N
G 3 3
N G
O to N _ Λ O <υ (Z)
RS b <u RS tn 34 3 '5 fi-1
RS
RS o fi O & ε * § * ii Γ2 δ
N
RS G N (U O N
O — i -rj -N CM
II 3 * Η Ό 2 cd N
O 3 Ct 5?
Ct '2
3
| 5-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidy- 1, w postaci soli z kwasem oznaczonym ako HX gdy n=l | *Analiza elementarna | Otrzymano | 51,89% C 6,16% H 16,53% N 6,90% Cl | 46,09% C 5,77% H 14,84% N | 50,67% C 5,82% H 12,63% N | 51,02% C 6,01% H 16,87% N | |
| Obliczono | O | 51,70% C 6,11%H 16,45%N 6,94% Cl | 46,13% C 5,64% H 14,67% N | 50,44% C 5,75% H 12,61% N | 51,21% C 5,73% H 17,06% N | ||
| Wzór sumaryczny | ON | CO O o —« Z u O HH A ffi ’ cs cs O | GO O nH?O -¾ CO ° u? ffi Ę CS cs o | CO φ O Λ tO O X? to ffi o cs · PS o | GO O K 3? O ζο X O PM ’ U | ||
| 1,3-Dialkilo-5-arylo-1,( non-7 o wzorze ogólnym ji | Wydajność | r—n v© u_1 | oo | 88,5 | 90,8 | 93,0 | 93,4 |
| Kwas oznaczony jako HX | Y | solny | siarkowy | cytrynowy | mrówkowy | ||
| Związek o wzorze ogólnym 4, w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX, gdy n=l | Ilość | s | on ci | 2,57 | 3,24 | O cn | |
| Kwas oznaczony jako HX | on | solny | solny | p-tolueno- sulfonowy | p-tolueno- sulfonowy | ||
| Rodzaj podstawników w związkach o wzorach 1 i 4 | 5-MPS* | 5-MPS* | 5-MPS* | 5-MPS* | |||
| t2 | n-Pr | n-Pr | n-Pr | Me | |||
| cź | CM | Me | Me | Me | Me | ||
| Nr przykładu | - | CLII | CLIII | CLIV | CLV |
PL 208 772 B1
PL 208 772 B1
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y I. Otrzymywanie chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu.
Do roztworu 5,0 g (27,5 mmoli) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 75 ml etanolu bezwodnego wkraplano przy mieszaniu w temperaturze pokojowej 2,45 ml 12 N roztworu HCl, po czym całość mieszano w tych warunkach przez 3 godziny. Wydzielony osad odsączono, przemyto etanolem bezwodnym i wysuszono, uzyskując 5,45 g chlorowodorku 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 90,8% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 242 - 244°C;
Analiza elementarna dla wzoru C8H14N4O^HCl:
obliczono: C - 43,93%; H - 6,46%; N - 25,62; Cl - 16,67% otrzymano: C - 43,90%; H - 6,63%; N - 25,94; Cl - 16,50%.
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
2960 (CH), 2920-2800 (NH), 1655 i 1600 (C=O amidowe I i II), 1585 (C=C aromat.).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y II. Otrzymywanie p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu.
Do roztworu 1,82 g (0,01 mola) 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksyamidu w 30 ml izopropanolu, dodano 1,90 g (0,01 mola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsączono, przemyto izopropanolem i wysuszono, uzyskując 3,2 g p-toluenosulfonianu 1-metylo-3-n-propylo-4-ammopirazolo-5-karboksyamidu, co stanowi 90,4% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia = 181 - 183°C;
Analiza elementarna dla wzoru C8H14N4O^C7H8O3S: obliczono: C - 50,82%; H - 6,27%; N - 15,81% otrzymano: C - 50,69%; H - 6,21%; N - 16,07%.
Charakterystyczne pasma (w cm-1) w widmie IR (KBr):
2960 (CH), 2920-2800 (NH), 1655 i 1635 (C=O amidowe I i II), 1585 (C=C aromat.), 1350 i 1125 (SO2).
Claims (64)
1. Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową określoną powyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, bądź grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, zaś HX oznacza kwas nieorganiczny, korzystnie kwas solny, bądź siarkowy lub też kwas organiczny, korzystnie kwas mrówkowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, bądź p-toluenosulfonowy, który to sposób może być prowadzony poprzez reakcję 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo-5-karboksamidu z aldehydem 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowym z wytworzeniem i ewentualnym wyodrębnieniem 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu jako związku pośredniego, znamienny tym, że wyjściowy 1,3-dialkilo-4-aminopirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają podane powyżej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, poddaje się reakcji z aldehydem arylowym o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ mają podane powyżej znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, ewentualnie przy zastosowaniu dodatkowej ilości podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX wprowadzanego do mieszaniny reakcyjnej w postaci wolnej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla, eter alifatyczny, eter cykliczny, chlorowcoalkan, lub węglowodór alifatyczny zawierający od pięciu do dziesięciu atomów węgla, lub ich mieszanina, bądź w wodzie, bądź w mieszaninie wodno - organicznej, korzystnie w mieszaninie wodno-alkoholowej, bądź bez udziału rozpuszczalnika, w temperaturze od -10 do temperatury 45°C, a utworzony nowy 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamid o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają podane powyżej znaczenie,
PL 208 772 B1 w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, poddaje się działaniu związku miedzi, w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej, w rozpuszczalniku organicznym lub w jego mieszaninie z wodą w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, otrzymując produkt o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, RX, RY i RZ mają podane uprzednio znaczenie, który to otrzymany produkt o ogólnym wzorze 1 wydziela się następnie w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, stosuje się korzystnie 1-metylo-3-n-propylo-4-aminopirazolo5-karboksyamid lub 1,3-dimetylo-4-amino-pirazolo-5-karboksyamid w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową chlorowiec, bądź grupę nitrową, w postaci wolnej gdy n = 0, stosuje się korzystnie aldehyd benzoesowy, aldehyd alkilobenzoesowy, w którym alkil zawiera od jednego do trzech atomów węgla, aldehyd alkoksybenzoesowy, aldehyd dialkoksybenzoesowy, w których alkoksyl zawiera od jednego do dwóch atomów węgla, aldehyd hydroksybenzoesowy, aldehyd dihydroksybenzoesowy, aldehyd chlorowcobenzoesowy, bądź aldehyd nitrobenzoesowy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o ogólnym wzorze 3, w którym RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, zaś RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, stosuje się korzystnie aldehyd 2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowy, bądź aldehyd 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzoesowy, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla stosuje się alkanol, bądź alkanodiol zawierający od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, bądź etanodiol1,2, jako eter alifatyczny stosuje się eter monoalkilowy, bądź dialkilowy etanodiolu-1,2, korzystnie 2-metoksyetanol, jako eter cykliczny stosuje się korzystnie tetrahydrofuran, bądź dioksan, jako chlorowcoalkan stosuje się korzystnie chloroform, chlorek metylenu, bądź chlorek etylenu, zaś jako węglowodór alifatyczny zawierający od pięciu do dziesięciu atomów węgla stosuje się korzystnie n-heksan, bądź n-heptan.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mieszaninę wodno - organiczną stosuje się mieszaninę wody z rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak alkanol, bądź alkanodiol zawierający od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, bądź etanodiol-1,2, eter monoalkilowy, bądź dialkilowy etanodiolu-1,2, korzystnie 2-metoksyetanol, eter cykliczny, korzystnie tetrahydrofuran, bądź dioksan lub polarny rozpuszczalnik nieprotonowy, korzystnie N,N-dimetyloformamid, bądź dimetylosulfotlenek.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodno - alkoholową mieszaninę stosuje się korzystnie mieszaninę uzyskaną po reakcji wytworzenia związku o wzorze ogólnym 3, w którym podstawniki RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, w wyniku rozkładu N-podstawionych hydrazydów pochodnych kwasu benzoesowego, otrzymanych uprzednio z estrów pochodnych kwasu benzoesowego i alkoholu alifatycznego lub N-hydroksyimidu, bądź z ich soli z kwasem oznaczonym jako HX.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 podano powyżej, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, przeprowadza się w temperaturze od 0 do temperatury 45°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R1, R2, RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0, otrzymuje się przy stosunku
PL 208 772 B1 molowym podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX do związku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 podano powyżej, wynoszącym od 0 do 1 : 50.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, zaś RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, otrzymuje się przy stosunku molowym podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX do związku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 podano powyżej, wynoszącym 1 : 1.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek miedzi stosuje się związek miedzi jednowartościowej lub dwuwartościowej.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że związek miedzi stosuje się w postaci bezwodnej lub solwatu.
13. Sposób według zastrz. 11 lub 12, znamienny tym, że jako związek miedzi stosuje się jej sól obojętną, bądź zasadową lub wodorotlenek.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako sól miedzi obojętną bądź zasadową stosuje się jej sól nieorganiczną, korzystnie chlorek, siarczan, zasadowy węglan lub sól organiczną, korzystnie octan.
15. Sposób według zastrz. 1 lub 11, znamienny tym, że stosunek molowy związku miedzi jednowartościowej lub dwuwartościowej do związku o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R1, R2, RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, wynosi od 3 : 10 do 100 : 10, korzystnie od 1 : 2 do 5 : 1.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się zasadę o wartości pKa > 5,0, korzystnie alkoksylan metalu alkalicznego, lub IV-rzędowy wodorotlenek amoniowy, lub też związek organiczny zawierający co najmniej jeden zasadowy atom azotu.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako alkoksylan metalu alkalicznego stosuje się sól sodową lub potasową alkoholu alifatycznego, zawierającego od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metoksylan sodu, etoksylan sodu, bądź t-butoksylan potasu.
18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako IV-rzędowy wodorotlenek amoniowy stosuje się korzystnie wodorotlenek tetrametyloamoniowy, wodorotlenek tetraetyloamoniowy, wodorotlenek benzylotrimetyloamoniowy, bądź wodorotlenek benzylotrietyloamoniowy.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako związek organiczny zawierający co najmniej jeden zasadowy atom azotu stosuje się korzystnie 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en, amidynę, korzystnie N,N-dialkiloformamidynę, guanidynę, korzystnie 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę, bądź 1,8-diamino-naftalen.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorotlenek, wodorek, amidek, bądź węglan metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy zasady organicznej, bądź nieorganicznej do związku o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R1, R2, RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, wynosi od 1 : 1 do 20 : 1, korzystnie od 2 : 1 do 10 : 1.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R1, R2, RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, ze związkiem miedzi, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol alifatyczny zawierający od jednego do czterech atomów węgla, taki jak alkanol, bądź alkanodiol zawierający od jednego do czterech atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, t-butanol, bądź etanodiol-1,2, eter alifatyczny taki jak eter monoalkilowy, bądź dialkilowy etanodiolu-1,2, korzystnie 2-metoksyetanol, eter cykliczny, korzystnie tetrahydrofuran, bądź dioksan, keton dialkilowy, zawierający od trzech do dwunastu atomów węgla, korzystnie aceton, bądź 2-butanon, lub polarny rozpuszczalnik nieprotonowy, korzystnie N,N-dimetyloformamid, bądź dimetylosulfotlenek, lub też ich mieszaninę.
23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R1, R2, RX, RY i RZ podano uprzednio, w postaci wolnej gdy n = 0 lub w postaci soli
PL 208 772 B1 z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, ze związkiem miedzi, przeprowadza się w temperaturze od 0 do temperatury 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wydzielenie produktu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową chlorowiec, bądź grupę nitrową w postaci wolnej gdy n = 0, następuje w wyniku ewentualnego oddzielenia związków nieorganicznych, dodania kwasu do wartości pH = 1,0-4,5, korzystnie 1,5-2,0, ewentualnego zatężenia, filtracji, bądź ekstrakcji i oczyszczenia przez krystalizację.
25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wydzielenie produktu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, oraz RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci wolnej gdy n = 0, następuje w wyniku oddzielenia związków nieorganicznych, dodania kwasu do wartości pH = 6,0-10,5, korzystnie 7,0-9,5, ewentualnego zatężenia, filtracji, bądź ekstrakcji i oczyszczenia przez krystalizację.
26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wydzielenie produktu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 mają powyżej podane znaczenie, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, oraz RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1, następuje w wyniku ewentualnego oddzielenia związków nieorganicznych, dodania podanego wyżej kwasu oznaczonego jako HX do wartości pH = 1,0-3,5, filtracji, bądź ekstrakcji i oczyszczenia przez krystalizację.
27. Nowe 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, zaś RX, RY i RZ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową jak wyżej, grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową bądź grupę SO2NR3R4, w której R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, w postaci wolnej gdy n = 0.
28. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-benzylidenoamino-pirazolo-5-karboksyamid.
29. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-metylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
30. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4,6-trimetylobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
31. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-metoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
32. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-etoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
33. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dimetoksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
34. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
35. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3 -n-propylo-4-[(3-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
36. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-hydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
37. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(2,4-dihydroksybenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
38. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(3-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
PL 208 772 B1
39. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-chlorobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
40. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-[(4-nitrobenzylideno)-amino]-pirazolo-5-karboksyamid.
41. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid.
42. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]amino}-pirazolo-5-karboksyamid.
43. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 27, którym jest 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamid.
44. Nowe 1,3-dialkilo-4-(arylidenoamino)-pirazolo-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 oznaczają grupę alkilową zawierającą od jednego do trzech atomów węgla, zaś RX oznacza grupę SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa atomy azotu, ewentualnie podstawiony grupą alkilową, gdzie grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie, oraz RY i RZ oznaczają atom wodoru, bądź grupę alkoksylową zawierającą od jednego do dwóch atomów węgla, w postaci soli z podanym wyżej kwasem oznaczonym jako HX gdy n = 1.
45. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest chlorowodorek 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
46. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest mrówczan 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
47. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest octan 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
48. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest cytrynian 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
49. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest p-toluenosulfonian 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
50. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest chlorowodorek 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonvlo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
51. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest mrówczan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
52. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest octan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
53. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest cytrynian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
54. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest p-toluenosulfonian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
55. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest chlorowodorek 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
56. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest mrówczan 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
57. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest octan 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
58. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest cytrynian 1-metylo-3-npropylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
59. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest p-toluenosulfonian 1-metylo-3-n-propylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
PL 208 772 B1
60. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest chlorowodorek 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
61. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest mrówczan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
62. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest octan 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
63. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest cytrynian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
64. Nowy karboksyamid o ogólnym wzorze 4 wg zastrz. 44, którym jest p-toluenosulfonian 1,3-dimetylo-4-{[2-etoksy-5-(piperazynylo-1-sulfonylo)-benzylideno]-amino}-pirazolo-5-karboksyamidu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL349111A PL208772B1 (pl) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL349111A PL208772B1 (pl) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349111A1 PL349111A1 (en) | 2003-02-24 |
| PL208772B1 true PL208772B1 (pl) | 2011-06-30 |
Family
ID=20079310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349111A PL208772B1 (pl) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL208772B1 (pl) |
-
2001
- 2001-08-10 PL PL349111A patent/PL208772B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL349111A1 (en) | 2003-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194205C (nl) | Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| EP1110952B1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JP2895961B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| NZ224219A (en) | Pyrazolo (3,4-d) pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| CN106905314A (zh) | 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法 | |
| KR20070050966A (ko) | 디하이드로프테리디논의 제조방법 | |
| WO1989000570A1 (fr) | Nouveaux diazoles | |
| CN102030722B (zh) | 制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法 | |
| JPS615071A (ja) | ベンゾオキサゾ−ル誘導体 | |
| Anderson et al. | Synthesis and murine antineoplastic activity of bis [carbamoyloxymethyl] derivatives of pyrrolo [2, 1-a] isoquinoline | |
| AU2004246958B2 (en) | 2-amino-9-(2-substituted ethyl)purines and preparing methods for 9-(4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl)- 2- aminopurine using the same | |
| WO2005023783A1 (en) | Process for the manufacture of gefitinib | |
| Bullock et al. | The synthesis of 1, 3-diazepine derivatives by the ring expansion of alkyl 4-chloromethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-methyl-2-oxopyrimidine-5-carboxylates | |
| Marcelis et al. | Ring transformations of heterocycles with nucleophiles. 33. Cycloadditions of 5-nitropyrimidines with ynamines. Formation of 3-nitropyridines, N-5-pyrimidyl-. alpha.-carbamoylnitrones, and 2, 2a-dihydroazeto [2, 3-d]-3, 5-diazocines | |
| US3549635A (en) | Preparation of substituted-2(1h)-quinazolinones | |
| PL208772B1 (pl) | Sposób otrzymywania pirazolopirymidynonów oraz nowe półprodukty zastosowane w tym sposobie | |
| KONNO et al. | Studies on Pyrimidine Derivatives. XXIV. Synthesis of 3-Substituted 1, 2, 4-Triazines by Nucleophilic Substitution | |
| CN116554164B (zh) | 一种瑞美吉泮的制备方法 | |
| US3819627A (en) | 1-substituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones | |
| Cobo et al. | Reactivity of 6-aminopyrimidin-4 (3H)-ones towards dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD). Tandem diels-alder/retro diels-alder (DA/RDA) reaction in the synthesis of 2-aminopyridines. | |
| PL186055B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny i pochodne chinoliny | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| EP0188225B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein | |
| IE46258B1 (en) | 11-oxo-ii-(ih)-pyrido(2,1-b)quinazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120810 |