PL206706B1 - Zastosowanie pochodnych tiazolu do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony mitochondriów - Google Patents
Zastosowanie pochodnych tiazolu do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony mitochondriówInfo
- Publication number
- PL206706B1 PL206706B1 PL368315A PL36831502A PL206706B1 PL 206706 B1 PL206706 B1 PL 206706B1 PL 368315 A PL368315 A PL 368315A PL 36831502 A PL36831502 A PL 36831502A PL 206706 B1 PL206706 B1 PL 206706B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- alkoxy
- hydroxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 title abstract description 15
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 103
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013233 NARP syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 9
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 3
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007117 mitochondrial recruitment Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000037050 permeability transition Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 2
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067028 Mitochondrial Permeability Transition Pore Proteins 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010053961 Mitochondrial toxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 231100000296 mitochondrial toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000002943 spectrophotometric absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Accessory Of Washing/Drying Machine, Commercial Washing/Drying Machine, Other Washing/Drying Machine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 368315 (22) Data zgłoszenia: 25.07.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.07.2002, PCT/FR02/002660 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.02.2003,WO03/009843 (11) 206706 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 31/426 (2006.01) A61K 31/427 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 27/00 (2006.01)
Zastosowanie pochodnych tiazolu do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony mitochondriów
| (73) Uprawniony z patentu: IPSEN PHARMA S.A.S, | |
| (30) Pierwszeństwo: | Boulogne-Billancourt, FR |
| 26.07.2001, FR, 01/09979 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | MICHEL AUGUET, Palaiseau, FR |
| 21.03.2005 BUP 06/05 | PIERRE-ETIENNE CHABRIER DE LASSAUNIERE, Paryż, FR JEREMIAH HARNETT, Gif-Sur-Yvette, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.09.2010 WUP 09/10 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Jolanta Mitura |
PL 206 706 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnych tiazolu o wzorze ogólnym (I) przedstawionym poniżej do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony mitochondriów, a w szczególności do zapobiegania lub leczenia marskości wątroby.
W zgłoszeniu patentowym PCT WO 01/26656 Zgłaszający już opisał pochodne tiazolu, oksazolu i imidazolu hamujące peroksydację lipidów i/lub oksydazy monoaminowe i/lub modulujące kanały sodowe. Właściwości te sprawiają, że powyższe związki mają zastosowania terapeutyczne, w szczególności są użyteczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych lub bólu.
Obecnie Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że pewne konkretne związki spośród opisanych w zgł oszeniu patentowym PCT WO 01/26656 mają ponadto zdolność do ochrony mitochondriów, co otwiera możliwość nowych terapeutycznych zastosowań, takich jak na przykład zapobieganie lub leczenie marskości wątroby.
Związki te przeciwdziałają pęcznieniu mitochondriów, gdy jest ono wywołane środkami zdolnymi do spowodowania obniżenia potencjału błony mitochondrialnej. Obecnie uważa się, że pęcznienie mitochondriów spowodowane jest modyfikacją przepuszczalności małych cząsteczek o masie cząsteczkowej większej niż 1500 przez wewnętrzną błonę mitochondrialną. Zjawisko to, tj. zmiana przepuszczalności błony mitochondrialnej (mitochondrial permeability transition - MPT) w następstwie obniżenia potencjału błony, związane jest z nieodwracalnym otwarciem megakanału o wysokim przewodnictwie, pęcznieniem osmotycznym macierzy i uwolnieniem czynników mitochondrialnych zdolnych do wyzwalania początkowych stadiów apoptozy (cytochrom c, czynnik wywołujący apoptozę): zobacz Gunter, T. E. i Pfeiffer, D. R., Mechanisms by which mitochondria transport calcium, Am. J. Physol. (1990), 258, C755-C786; Hunter, D. R. i Haword, R. A. The CaHaword, R. A. The Ca2+induced membrane transition in mitochondria. III Transitional Ca2+ release, Arch. Blochem. Biophys. (1979), 195, 468-477; Bratton, S. B. i Cohen, G. M., Apoptocic death sensor: an organelle's alter ego, TRENDS (2001), 22, 306-315).
Staje się więc szczególnie użyteczne opracowanie związków, które zapobiegałyby lub zmniejszały pęcznienie mitochondriów przez przeciwdziałanie otwieraniu tego megakanału o wysokim przewodnictwie. Właściwość ta, którą można zademonstrować na wyizolowanych mitochondriach, może przynieść korzyści kliniczne we wskazaniach terapeutycznych innych niż opisane w zgłoszeniu patentowym PCT WO 01/26656, które obejmują choroby związane z funkcjonowaniem mitochondriów i choroby genetyczne.
Związek pomiędzy pęcznieniem mitochondriów i pewnymi patologiami opisano w szczególności w nastę pują cych odnoś nikach literaturowych:
- choroby mitochondriów pochodzenia genetycznego: Clostre, Mitochones: decouvertes physiopathologues recentes and nouvelles perspectives therapeutiques, Ann. Pharm. Fr. (2001), 59, 3-21;
- posocznica (szok septyczny); Fink, Cytopathic hypoxia. Mitochondrial dysfusion as a mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis, Crit. Care Clin. (2001), 17, 219-237;
- marskość wątroby: Tsukamoto i inni, Current concept in pathogenesis of alcoholic liver injury, FASEB J (2001), 15(8) 1335-49;
- uszkodzenie toksyczne serca, nerek lub wą troby wywoł ane przez produkty lecznicze: Lewis i inni, Mitochondrial toxicity of antiviral drugs, Nat. Med., 1(5), 417-22.
Ponieważ związki o wzorze ogólnym (I) przedstawionym poniżej zapobiegają pęcznieniu mitochondriów, można przypuszczać, że będą one stosowane w szczególności do wytwarzania leku do leczenia choroby/zaburzenia wybranego spośród poniższych chorób/zaburzeń: miopatie, amiopatie, opadanie powiek, zanik nerwu wzrokowego, retinopatia barwnikowa, głuchota, hepatomegalia, cytoliza komórek wątrobowych, kardiomiopatia przerostowa, przewlekłe postępujące porażenie zewnętrznych mięśni oka, zespół Kearns'a-Sayre'a, zespół Leigh'a, zespół Leber'a, zespół NARP, zespół MELAS, zespół Pearson'a, posocznica, marskość wątroby oraz uszkodzenie toksyczne serca, nerek lub wątroby wywołane przez produkty lecznicze.
Korzystnie, związki o wzorze ogólnym (I) przedstawionym poniżej stosuje się do wytwarzania leku do leczenia choroby/zaburzenia wybranego spośród poniższych chorób/zaburzeń: amiopatie, opadanie powiek, zanik nerwu wzrokowego, retinopatia barwnikowa, głuchota, cytoliza komórek wątrobowych, przewlekłe postępujące porażenie zewnętrznych mięśni oka, zespół Kearns'a-Sayre'a, zespół Leigh'a, zespół Leber'a, zespół NARP, zespół MELAS, zespół Pearson'a, posocznica, marskość wątroby oraz uszkodzenie toksyczne serca, nerek lub wątroby wywołane przez produkty lecznicze.
PL 206 706 B1
Bardziej korzystnie, związki o wzorze ogólnym (I) przedstawionym poniżej stosuje się do wytwarzania leku do leczenia choroby/zaburzenia wybranego spośród poniższych chorób/zaburzeń: amiopatie, opadanie powiek, zanik nerwu wzrokowego, retinopatia barwnikowa, głuchota, cytoliza komórek wątrobowych, przewlekłe postępujące porażenie zewnętrznych mięśni oka, zespół Kearns'a-Sayre'a, zespół Leigh'a, zespół Leber'a, zespół NARP, zespół MELAS, zespół Pearson'a, marskość wątroby oraz uszkodzenie toksyczne serca, nerek lub wątroby wywołane przez produkty lecznicze.
Najbardziej korzystnie związki o wzorze ogólnym (I) przedstawionym poniżej stosuje się do wytwarzania leku do leczenia marskości wątroby.
Według wynalazku, związki o wzorze ogólnym (I)
w którym
A oznacza rodnik (A1)
(Al) w którym R5 oznacza atom wodoru lub alkil, R6 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, R7 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl i R8 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl lub również A oznacza rodnik (A2)
(A2) w którym R9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl, R11 oznacza atom wodoru lub alkil, R12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl;
B oznacza atom wodoru lub alkil; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5;
R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil lub cykloalkil;
R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, albo R3 i R4 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, 5- do 7-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów, przy 13 14 13 czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR13-, -NR14-, -O- i -S-, R13 oznacza atom 14 15 15 wodoru, grupę -OH lub alkil lub alkoksyl, a R14 oznacza atom wodoru lub alkil, grupę -COR15, -COOR15 lub -CONR16R17, R15 oznacza alkil, a R16 i R17 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym (I) można stosować do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony mitochondriów.
Termin „alkil lub „alkoksyl oznacza, o ile nie zaznaczono inaczej, liniowy lub rozgałęziony alkil lub alkoksyl o 1-6 atomach węgla. Termin „cykloalkil oznacza, o ile nie zaznaczono inaczej, monocy4
PL 206 706 B1 kliczny układ węglowy o 3-7 atomach węgla. Wreszcie, termin „fluorowiec oznacza atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Ponadto, o ile nie zaznaczono inaczej, „ewentualnie podstawiony rodnik oznacza rodnik mający jeden lub więcej podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca oraz alkil i alkoksyl.
Termin „heterocykl oznacza w szczególności piperydynę, piperazynę, morfolinę i tiomorfolinę. Termin „liniowy lub rozgałęziony alkil mający 1 do 6 atomów węgla oznacza w szczególności metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl, pentyl, neopentyl, izopentyl, heksyl, izoheksyl.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza w szczególności sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, difosforan i azotan lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan i stearynian. Sole wytworzone z zasad, takich jak wodorotlenek sodu lub potasu, również obję te są zakresem niniejszego wynalazku, kiedy można je zastosować. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli znaleźć można w „Salt selection for basie drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Ponadto, pewne związki o wzorze ogólnym (I) mogą występować w postaci enancjomerów. Niniejszy wynalazek obejmuje dwie postacie enancjomeryczne i wszystkie kombinacje tych postaci, w tym mieszaniny racemiczne „R,S. W celu uproszczenia, gdy we wzorze strukturalnym nie jest wskazana żadna konkretna konfiguracja należy rozumieć, że przedstawione są obie postacie enancjomeryczne i ich mieszaniny.
Korzystnie, związki według wynalazku mają co najmniej jedną z poniższych cech:
• A oznacza rodnik (A1)
(Al) w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl, R6 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, R7 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl i R8 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl lub również A oznacza rodnik (A2)
(A2) w którym R9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl, R11 oznacza atom wodoru lub metyl, R12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl;
• B oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl;
• n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3;
• R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil;
• R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, albo R3 i R4 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, 5- do 7-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów,
14 13 przy czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR13-, -NR14-, -O- i -S-, R13 oznacza atom wodoru, grupę -OH lub metyl lub metoksyl, a R14 oznacza atom wodoru lub alkil, grupę -COR15, -COOR15 lub -CONR16R17, R15 oznacza alkil, a R16 i R17 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil.
Bardziej korzystnie, związki według wynalazku mają co najmniej jedną z poniższych cech:
• A oznacza rodnik (A1)
PL 206 706 B1
w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, R7 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl i R8 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl lub również A oznacza rodnik (A2)
w którym R9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl, R4 oznacza atom wodoru, R12oznacza atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl;
• B oznacza atom wodoru lub metyl;
• n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2;
• jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru, drugi oznacza atom wodoru lub alkil lub cykloalkil;
• R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, albo R3 i R4 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, 6-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów, przy
14 13 czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR -, -NR -, -O- i -S-, R oznacza atom wodoru, grupę -OH lub metyl, a R14 oznacza atom wodoru lub alkil.
Jeszcze bardziej korzystnie, związki według wynalazku mają co najmniej jedną z poniższych cech:
• A oznacza rodnik (A1)
w którym R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub alkil, hydroksyl lub alkoksyl, R7 oznacza atom wodoru lub alkil, hydroksyl lub alkoksyl i R8 oznacza atom wodoru lub alkil, hydroksyl lub alkoksyl lub również A oznacza rodnik (A2)
PL 206 706 B1 w którym R9 i R10 oznaczają niezależ nie atom wodoru lub hydroksyl, metyl, etyl, metoksyl lub etoksyl, R11 oznacza atom wodoru, a R12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, metyl, etyl, metoksyl lub etoksyl;
• B oznacza atom wodoru;
• n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 1;
• jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru, drugi oznacza atom wodoru lub alkil (korzystnie liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 do 3 atomach węgla, w szczególności metyl lub etyl);
• R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, albo R3 i R4 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, 6-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów, przy czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR13-, -NR14-, -O- i -S-, R13 oznacza atom wodoru, grupę -OH lub metyl, a R14 oznacza atom wodoru lub alkil.
Szczególnie korzystnie rodnik (A1) odpowiada wzorowi
w którym R5 oznacza atom wodoru lub alkil (a korzystnie atom wodoru), R6 oznacza alkil (korzystnie izo-propyl lub tert-butyl, a bardziej korzystnie tert-butyl) i R7 oznacza alkil (korzystnie izopropyl lub tert-butyl, a bardziej korzystnie tert-butyl).
Również szczególnie korzystnie rodnik (A2) odpowiada wzorowi
w którym R9 oznacza atom wodoru lub metyl lub metoksyl (a korzystnie atom wodoru), R11 oznacza atom wodoru lub metyl (a korzystnie atom wodoru) , a R12 oznacza atom wodoru lub metyl lub metoksyl (a korzystnie atom wodoru).
Ponadto:
- najbardziej korzystne są przypadki, gdy n oznacza 0;
- wariant wynalazku, w którym A oznacza rodnik (A1) jest ogólnie bardziej korzystny od tego, w którym A oznacza rodnik (A2);
- przypadek, w którym R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil jest bardziej korzystny od tego, w którym R3 i R4 tworzą heterocykl razem z atomem azotu, z którym są związane;
gdy R3 lub R4 oznacza alkil, korzystnie jest nim alkil o 1 do 3 atomach węgla, a w szczególności metyl lub etyl (szczególnie metyl);
gdy R3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą heterocykl, korzystnie jest nim piperazynyl, morfolinyl lub tiomorfolinyl (bardziej korzystnie piperazynyl) lub również piperydynyl podstawiony (korzystnie w pozycji 3 lub 4) hydroksylem;
gdy R6, R7 lub R8 oznacza alkil, korzystnie jest nim alkil o 3-6 atomach węgla, a w szczególności tert-butyl lub izopropyl.
W szczególności, według wynalazku można stosować następujące związki:
- 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-1,3-tiazol-2-ilometanaminę ;
- N-metylo[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanaminę;
- 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;
- 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol;
- 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 206 706 B1
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą mieć postać stałą, na przykład proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, liposomów lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylo-pirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą również mieć postać ciekłą, na przykład, roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi nośnikami ciekłymi mogą być, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak glicerol lub glikole, a także ich mieszaniny, w różnych proporcjach w wodzie.
Lek według wynalazku można podawać miejscowo, doustnie lub pozajelitowo, przez wstrzyknięcie domięśniowe, etc.
Dawka produktu według wynalazku przewidziana do leczenia wyżej wymienionych chorób różni się zależnie od metody podawania, wieku i wagi ciała pacjenta, a także od jego stanu, i zostanie ostatecznie ustalona przez lekarza prowadzącego lub weterynarza. Ta określona przez lekarza prowadzącego lub weterynarza ilość jest tutaj nazywana „terapeutycznie skuteczną ilością.
Tytułem ilustracji, przewidziana dawka leku według wynalazku jest zawarta w zakresie od 0,1 mg do 10 g, zależnie od typu zastosowanego związku aktywnego.
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym (I) według niniejszego wynalazku jest opisane w zgł oszeniu patentowym PCT WO 01/26656.
Jeśli nie zdefiniowano inaczej, wszystkie stosowane tutaj określenia techniczne i naukowe mają takie samo znaczenie jak zwykle przyjmowane przez specjalistę w dziedzinie, do której należy wynalazek.
Poniższe przykłady przedstawiono w celu zilustrowania powyższych sposobów.
P R Z Y K Ł A D Y
Poniższe związki:
- chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-[4-hydroksyfenylo]-N-metylo-1-3-tiazolo-2-ilo]metanaminy (związek 1),
- chlorowodorek N-metylo[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanaminy (zwią zek 2),
- chlorowodorek 2,6-ditert-butylo-4-{2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu (związek 3),
- chlorowodorek 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenolu (zwią zek 4) oraz
- chlorowodorek 2,6-ditert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenolu (zwią zek 5) poddano przedstawionemu poniżej testowi badającemu pęcznienie mitochondriów szczurzej wątroby.
Wszystkie wymienione powyżej związki opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 01/26656 lub są dostępne sposobami syntezy podobnymi do opisanych w tym dokumencie.
Zasada testu
Test polega na pomiarze oddziaływania związków na pęcznienie mitochondriów, wyizolowanych ze szczurzej wątroby, za pomocą pomiaru absorbancji spektrofotometrycznej. Pęcznienie wyizolowanych mitochondriów szczurzej wątroby stosuje się jako wskaźnik modyfikacji zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej (MPT) i można je wywołać różnymi środkami: wodoronadtlenkiem tert-butylu (t-BH); jonem metylofenylopirydyniowym (MPP+) oraz diwodorofosforanem(V) potasu (Pi) w obecności wapnia (Ca2+).
t-BH jest metabolizowany przez układ peroksydazy glutationowej, wyczerpując siłę redukcyjną mitochondriów reprezentowaną przez NAD(P)H i glutation (GSH) i prowadząc do utleniania grup SH.
MPP+ jest inhibitorem kompleksu I mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów, powodując powstawanie wolnych rodników, zmniejszenie potencjału błony, co ułatwia otwarcie przepuszczalnego kanału i wyparcie cytochromu c.
Pi wyzwala zmianę przepuszczalności błony mitochondrialnej przez zmniejszenie stężenia ADP w macierzy, stymulowanie peroksydacji lipidów i produkcji mitochondrialnych wolnych rodników.
Przygotowanie mitochondriów ze szczurzej wątroby
Wątrobę szczurów Sprague-Dawley o ciężarze ciała w zakresie 240-260 g, które nie otrzymywały pokarmu od poprzedniego dnia, (Charles River, Francja) usuwa się, waży, tnie na skrawki, zalewa 50 ml buforu do ekstrakcji (225 mM mannitolu; 75 mM sacharozy; 0,2 mM EDTA; 5 mM TRIS-HCL, pH 7,4 w temperaturze 4°C) i homogenizuje według protokołu opisanego w publikacji Johnson i Lardy (Isolation of liver and kidney mitochondria, Methods Enzymol. (1967), 10, 94-96) oraz Holtzman i in. (Effects of osmolar changes on isolated mitochondria of brain an liver, J. Neurochem. (1978), 30, 1409-1419), stosując szklany homogenizator (5 uderzeń). Homogenat odwirowuje się przez 5 minut
PL 206 706 B1 przy 1085 x g. Powstały supernatant odwirowuje się przy 17000 x g przez 10 minut. Następnie osad rozpuszcza się w 12,5 ml buforu do ekstrakcji, delikatnie mieszając przy użyciu szklanego pręta, następnie zawiesinę odwirowuje się przy 1700 x g przez 10 minut. Otrzymany osad ponownie zawiesza się w zawiesinie w 1 ml buforu do ekstrakcji w temperaturze 4°C. Stężenie białek mitochondrialnych (68,48 ± 1,17 mg/ml) określa się metodą Lowry'ego (Protein measurement with folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 93,1951: 265-275). Zawiesinę mitochondrialną przechowuje się w lodzie i stosuje w ciągu 3 godzin.
Pomiar pęcznienia mitochondriów szczurzej wątroby
Pęcznienie mitochondriów określa się przez pomiar spektrofotometrem (Shimadzu UV-2401PC) rozproszenia światła przy 540 nm. Mitochondria (końcowe stężenie 0,5 mg białek/ml w przypadku wywołania pęcznienia za pomocą Pi lub 1 mg białek/ml w przypadku wywołania pęcznienia za pomocą t-BH i MPP+) inkubuje się w 3,6 ml buforu zawierającego:
- gdy czynnikiem wywołującym jest t-BH: 225 mM mannitolu, 75 mM sacharozy, 3 mM HEPES, 5 mM bursztynianu oraz 0,5 nmola rotenonu/mg białek, pH 7,4, w temperaturze 25°C;
- gdy czynnikiem wywołującym jest MPP+: 225 mM mannitolu, 75 mM sacharozy, 5 mM HEPES, 5 mM/0,5 mM glutaminianu/jabłczanu, pH 7,4, w temperaturze 25°C;
- gdy czynnikiem wywołującym jest Pi: 150 mM sacharozy, 65 mM KCl, 2,5 mM bursztynianu, 5 μΜ rotenonu i 10 mM HEPESKOH, pH 7,4, w temperaturze 30°C.
Objętość 1,8 ml odpowiedniej zawiesiny wprowadza się do kuwety pomiarowej spektrofotometru oraz do tzw. kuwety porównawczej w obecności badanych związków. Pomiar zmian absorbancji (ΔΑ540) prowadzi się równolegle w obu kuwetach.
Wywoływanie pęcznienia mitochondriów szczurzej wątroby
Gdy czynnikiem wywołującym jest t-BH: po inkubacji przez 2 min w temperaturze 25°C dodaje się 70 nmoli CaCl2, a 2 min później do kuwety pomiarowej wprowadza się 200 μΜ t-BH [zmodyfikowana metoda Broekemeir'a i Pfeiffer'a (Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membranę permeability transition in liver mitochondria, J. Biol. Chem. (1989), 264, 7826-7830)].
Gdy czynnikiem wywołującym jest MPP+: po inkubacji przez 5 min w temperaturze 25°C do kuwety pomiarowej wprowadza się 1 mM MPP+ i 50 μΜ Ca2+, a 2 minuty później 300 μΜ Pi [zmodyfikowana metoda Cassarino i in.(The parkinsonian neurotoxin MPP+ opens the mitochondrial permeability transition pore and releases cytochrome c in isolated mitochondria via an oxidative mechanism, Biochim. Biophys. Acta (1999), 1453, 49-62)].
Gdy czynnikiem wywołującym jest Pi: po inkubacji przez 1 min w temperaturze 30°C do obu kuwet wprowadza się 10 μΜ CaCl2. Pięć minut później wyzwala się pęcznienie przez wprowadzenie 4 mM diwodorofosforanu potasu tylko do kuwety pomiarowej [zmodyfikowana metoda Kowaltowskiego i in. (Effect of inorganic phosphate concentration on the nature of inner mitochondrial membrane alterations mediated by Ca2+ ions. A proposed method for phosphate-stimulated lipid peroxidation, J. Biol. Chem. (1996), 271, 2929-2934) i Elimadi'ego i in.(Trimetazidine counteracts the hepatic injury associated with ischemia - reperfusion by preserving mitochondrial function, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1998), 286, 23-28)].
Analiza danych
Szybkość zmniejszania absorbancji A540 jest proporcjonalna do szybkości rekrutacji mitochondriów w fazie modyfikacji zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej. Szybkość ta jest wyrażona przez wartość ΔΑ^ ι/min/mg białka, obliczoną z tangensa najbardziej stromej części wykresu absorbancji w funkcji czasu (UV-2101/3101PC Optional Kinetics Software). Skuteczność związków, których działanie badano dwa do trzech razy, ocenia się na podstawie ich zdolności do zmniejszania, w znaczący sposób, szybkości rekrutacji mitochondriów w fazie modyfikacji zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej. Porównania dokonuje się stosując analizę wariacyjną. Wartość p<0,05 uważa się za statystycznie znaczącą.
Wyniki
Związki 1 do 5 wymienione powyżej, przy stężeniu równym lub mniejszym niż 25 μΜ, znacząco zmniejszyły szybkość rekrutacji mitochondriów w fazie modyfikacji zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej wywołanej przez tBH, ΜΡΡ+ lub Pi.
PL 206 706 B1
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) w postaci mieszaniny racemicznej, enancjomeru lub dowolnej kombinacji tych postaci, w którym:A oznacza rodnik (A1) w którymR5 oznacza atom wodoru lub alkil,R6 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl,R7 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, a 8R8 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, lub również A oznacza rodnik (A2) (A2) w którym9 10R9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl,R11 oznacza atom wodoru lub alkil,R12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl;B oznacza atom wodoru lub alkil; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5;R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil lub cykloalkil;R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, alboR3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 5- do 7-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów,13 14 przy czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR -, -NR -, -O- i -S-,R13 oznacza atom wodoru, grupę -OH lub alkil lub alkoksyl,R14 oznacza atom wodoru lub alkil, grupę -COR15, -COOR15 lub -CONR16R17R15 oznacza alkil, aR16 i R17 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil;należy przy tym rozumieć, że alkoksyl lub alkil, o ile nie zaznaczono inaczej, jest liniowy lub rozgałęziony i zawiera od 1 do 6 atomów węgla oraz, że cykloalkil, o ile nie zaznaczono inaczej, zawiera od 3 do 7 atomów węgla;lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze ogólnym (I),PL 206 706 B1 do wytwarzania leku do leczenia choroby/zaburzenia wybranego spośród poniższych chorób/zaburzeń: miopatie, amiopatie, opadanie powiek, zanik nerwu wzrokowego, retinopatia barwnikowa, głuchota, hepatomegalia, cytoliza komórek wątrobowych, kardiomiopatia przerostowa, przewlekłe postępujące porażenie zewnętrznych mięśni oka, zespół Kearns'a-Sayre'a, zespół Leigh'a, zespół Leber'a, zespół NARP, zespół MELAS, zespół Pearson'a, posocznica, marskość wątroby oraz uszkodzenie toksyczne serca, nerek lub wątroby wywołane przez produkty lecznicze.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że:A oznacza rodnik (A1) 6R6 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl,R7 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, a 8R8 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, lub również A oznacza rodnik (A2) w którymR9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl,R11 oznacza atom wodoru lub metyl,R12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl;B oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3;R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil;R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, alboR3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 5- do 7-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów, przy czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR13-, -NR14-, -O- i -S-,R13 oznacza atom wodoru, grupę -OH lub metyl lub metoksyl,R14 oznacza atom wodoru lub alkil, grupę -COR15, -COOR15 lub -CONR16R17,R15 oznacza alkil, a16 17R16 i R17 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że:A oznacza rodnik (A1)PL 206 706 B1 w którymR5 oznacza atom wodoru,R6 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, R7 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, a R8 oznacza atom wodoru lub alkil, cykloalkil, hydroksyl lub alkoksyl, lub również A oznacza rodnik (A2) w którymR9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl,R11 oznacza atom wodoru,R12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, alkil lub alkoksyl;B oznacza atom wodoru lub metyl; n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 2;jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru, drugi oznacza atom wodoru lub alkil lub cykloalkil;R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, alboR3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 6-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów,13 14 13 przy czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR -, -NR -, -O- i -S-, R oznacza atom wodoru, grupę -OH lub metyl, a R14 oznacza atom wodoru lub alkil.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że:A oznacza rodnik (A1) w którym 5R5 oznacza atom wodoru,R6 oznacza atom wodoru lub alkil, hydroksyl lub alkoksyl, R7 oznacza atom wodoru lub alkil, hydroksyl lub alkoksyl, R8 oznacza atom wodoru lub alkil, hydroksyl lub alkoksyl lub również A oznacza rodnik (A2) w którymR9 i R10 oznaczają niezależnie atom wodoru lub hydroksyl, metyl, etyl, metoksyl lub etoksyl,PL 206 706 B1R11 oznacza atom wodoru, aR12 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, metyl, etyl, metoksyl lub etoksyl;B oznacza atom wodoru; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 1;jeden z R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom wodoru lub alkil (korzystnie liniowy lub rozgałęziony alkil o 1 do 3 atomach węgla, w szczególności metyl lub etyl);R3 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil, alboR3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 6-członowy heterocykl zawierający w sumie 1 do 2 heteroatomów, przy czym pozostałe człony heterocyklu wybrane są spośród -CHR13-, -NR14-, -O- i -S-,R13 oznacza atom wodoru, grupę -OH lub metyl, aR14 oznacza atom wodoru lub alkil.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że n oznacza 0.
- 6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że A oznacza rodnik (A1).
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się jeden z poniższych związków:- 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-metylo-1,3-tiazol-2-ilometanaminę;- N-metylo[4-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazol-2-ilo]metanaminę;- 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol;- 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo)fenol;- 2,6-di-tert-butylo-4-{2-[1-(metyloamino)etylo]-1,3-tiazol-4-ilo}fenol; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 7, znamienne tym, że wytworzony lek jest przeznaczony do leczenia choroby/zaburzenia wybranego spośród poniższych chorób/zaburzeń: amiopatie, opadanie powiek, zanik nerwu wzrokowego, retinopatia barwnikowa, głuchota, cytoliza komórek wątrobowych, przewlekłe postępujące porażenie zewnętrznych mięśni oka, zespół Kearns'a-Sayre'a, zespół Leigh'a, zespół Leber'a, zespół NARP, zespół MELAS, zespół Pearson'a, posocznica, marskość wątroby oraz uszkodzenie toksyczne serca, nerek lub wątroby wywołane przez produkty lecznicze.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że wytworzony lek jest przeznaczony do leczenia marskości wątroby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109979A FR2827772B1 (fr) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Utilisation de derives de thiazoles pour preparer un medicament destine a proteger les mitochondries |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368315A1 PL368315A1 (pl) | 2005-03-21 |
| PL206706B1 true PL206706B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=8865922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368315A PL206706B1 (pl) | 2001-07-26 | 2002-07-25 | Zastosowanie pochodnych tiazolu do wytwarzania leku przeznaczonego do ochrony mitochondriów |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7345066B2 (pl) |
| EP (1) | EP1414447B1 (pl) |
| JP (1) | JP4491229B2 (pl) |
| KR (1) | KR20040030843A (pl) |
| CN (1) | CN1533276B (pl) |
| AT (1) | ATE333876T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002341008B8 (pl) |
| BR (1) | BR0211423A (pl) |
| CA (1) | CA2455635C (pl) |
| CY (1) | CY1106212T1 (pl) |
| DE (1) | DE60213424T2 (pl) |
| DK (1) | DK1414447T3 (pl) |
| ES (1) | ES2268099T3 (pl) |
| FR (1) | FR2827772B1 (pl) |
| HK (1) | HK1069326A1 (pl) |
| HU (2) | HU228783B1 (pl) |
| IL (2) | IL159548A0 (pl) |
| IS (1) | IS2366B (pl) |
| MX (1) | MXPA04000752A (pl) |
| NO (1) | NO334797B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ530368A (pl) |
| PL (1) | PL206706B1 (pl) |
| PT (1) | PT1414447E (pl) |
| RU (1) | RU2297832C2 (pl) |
| TW (1) | TWI309568B (pl) |
| WO (1) | WO2003009843A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7291641B2 (en) * | 1999-10-11 | 2007-11-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| US7101917B2 (en) | 2003-04-14 | 2006-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Mitochrondrial permeability transition pore affinity labels and modulators |
| US7915304B2 (en) | 2006-10-24 | 2011-03-29 | Congenia S.R.L. | Phenyl substituted maleimides as medicaments for blocking degenerative tissue damages by inhibiting MPT |
| KR100970814B1 (ko) * | 2009-06-01 | 2010-07-16 | 주식회사 동아지질 | 석션 드레인 공법에 사용되는 배수재 연결구 |
| JP6958860B2 (ja) | 2017-11-07 | 2021-11-02 | 学校法人自治医科大学 | ミトコンドリアの機能障害の改善剤、及びミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914207A (en) * | 1989-05-09 | 1990-04-03 | Pfizer Inc. | Arylthiazolylimidazoles |
| AU654507B2 (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| FR2764889B1 (fr) * | 1997-06-20 | 2000-09-01 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6262069B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-17 | Protherics Molecular Design Limited | 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors |
| US6518292B1 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
| DE60022508T2 (de) * | 1999-06-14 | 2006-06-08 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Inhibitoren von serin proteasen |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| FR2800615B1 (fr) * | 1999-11-05 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 |
-
2000
- 2000-07-13 HU HU0500484A patent/HU228783B1/hu unknown
-
2001
- 2001-07-26 FR FR0109979A patent/FR2827772B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-18 TW TW091116026A patent/TWI309568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02774830A patent/EP1414447B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 MX MXPA04000752A patent/MXPA04000752A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 HU HU0500557A patent/HU229425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 BR BR0211423-2A patent/BR0211423A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 PT PT02774830T patent/PT1414447E/pt unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7000996A patent/KR20040030843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 AT AT02774830T patent/ATE333876T1/de active
- 2002-07-25 US US10/483,823 patent/US7345066B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 CN CN028145097A patent/CN1533276B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 AU AU2002341008A patent/AU2002341008B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 DE DE60213424T patent/DE60213424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 IL IL15954802A patent/IL159548A0/xx unknown
- 2002-07-25 RU RU2004105653/15A patent/RU2297832C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 CA CA2455635A patent/CA2455635C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 JP JP2003515236A patent/JP4491229B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ES ES02774830T patent/ES2268099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/FR2002/002660 patent/WO2003009843A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-25 DK DK02774830T patent/DK1414447T3/da active
- 2002-07-25 NZ NZ530368A patent/NZ530368A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 PL PL368315A patent/PL206706B1/pl unknown
-
2003
- 2003-12-24 IL IL159548A patent/IL159548A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-09 IS IS7100A patent/IS2366B/is unknown
- 2004-01-21 NO NO20040280A patent/NO334797B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-07 HK HK05101934.2A patent/HK1069326A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-23 CY CY20061101513T patent/CY1106212T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-20 US US11/708,526 patent/US20070185174A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-16 US US11/894,004 patent/US20080039451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2097732C (en) | Composition comprising r-alpha-lipoic acid and vitamin e for treating diabetes mellitus | |
| JP6121951B2 (ja) | システアミン生成物を用いる非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）の治療方法 | |
| US6495603B1 (en) | Anti-inflammatory eye drop | |
| KR19990063907A (ko) | 히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US20080039451A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| US6410535B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agents for diseases having vascular dysfunction associated with insulin resistance | |
| US20070287685A1 (en) | Medicinal composition containing FBPase inhibitor | |
| AU2006286896A1 (en) | Use of soluble guanylate cyclase activators for treating reperfusion damage | |
| US6204295B1 (en) | Antioxidant compounds | |
| US20060074091A1 (en) | Nootropic effect enhancer | |
| AU2007202612A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| JP2665564B2 (ja) | 細胞防護剤 | |
| JP5559696B2 (ja) | 糖尿病性腎症の治療剤 | |
| EP1757603A1 (en) | Therapeutic agent for keratoconjunctiva disorder | |
| JPH07133225A (ja) | 毛様体筋緊張緩和剤 | |
| AU2014233607A1 (en) | Methods of Treating Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Using Cysteamine Products | |
| BRPI0901321B1 (pt) | Composição farmacêutica e seu uso | |
| MXPA97001527A (en) | Procedure to reduce tissue damage associated with isque |