TWI309568B - Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria - Google Patents

Description

1309568 五、發明說明（1 ) 本發明之目的係爲用下述通式（I)噻唑衍生物製造保 護粒線體之醫藥，尤其是一種用於預防或治療肝硬化 之藥物。 本申請人已在PCT專利申請案WO 0 1/26656號中描 述抑制脂肪過氧化及/或單胺氧化酶及/或調整鈉通道 的噻唑、曙唑及咪唑衍生物，這些性質賦予了這些化 合物有用的治療上之應用，尤其是例如神經變性疾病 及疼痛。 本申請人現已發現另人驚訝的方法，其在PCT專利 申請案WO 0 1 /26656號中所描述的某些特殊化合物更 具有保護粒線體的能力，其開啓了新的治療應用，例 如預防或治療肝硬化。 事實上，這些化合物可阻止因能引起粒線體細胞膜 電位下降的藥劑所導致的粒線體腫脹，現已完整建立 由於粒線體內膜對於調整分子量大於1 500道耳吞 (daltons )之小分子滲透性所引起的粒線體腫脹，此 緊接著在膜電位的降落被稱爲滲透性轉移之現象係關 於高傳導孔洞之不可逆的開啓、基質之滲透性腫脹及 具有觸發細胞凋零之起始階段能力的粒線體因子之釋 放（細胞色素c、細胞调零誘導因子）：參考G u n t e r, T. E. and Pfeiffer, D. R. 5 Mechanisms by which mitochondria transport calcium, Am· J. Physiol. (1 990 ) , 25 8, C75 5 -C786 ； Hunter, D.R.? and 1309568 五、發明說明（2) Haword, R.A., The Ca2 + -induced membrane transition in mitochondria. III. Transition C a2+ release, Arch. Biochem. Biophys. ( 1 979 )，1 95, 468-477 ； Bratton, S.B. and Cihen, G. M., Apoptotic death sensor: an organelle’s alter ego, TRENDS ( 200 1 ) , 22, 306- 315 ° 然後發現經由阻止此高傳導孔洞之開啓而預防或降 低粒線體腫脹的化合物變的特別有用，可在分離的粒 線體上證明的此特性在治療上表現可帶來臨床上的優 點，而其不同於PCT專利申請案WO 0 1 /26656號中所 描述者，因爲該案由粒線體官能性或遺傳上之失調所 組成。 粒線體腫脹與些症狀間的關連特別描述於下列參考 資料中： -關於遺傳來源之粒線體疾病：Clostre，Mitochondries: “ decouvertes physiopathologiques r e c e n t e s et nouvelles perspectives therapeutiquesi，，Ann. Pharm. Fr. ( 200 1 )，59，3-21 ; -關於敗血症（敗血性休克）：Fink, Cytopathic hypoxia. Mitochondrial dysfunction as a mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis, Crit. Care Clin. ( 200 1 )，17，2 1 9-23 7 ; -關於肝硬化：Tsukamoto et al ·，Current concept in -4- 1309568 五、發明說明（3) the pathogenesis of alcoholic liver injury, FASEB J (200 1 ) , 1 5(8): 1 3 3 5-49 ； -關於經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性·· Lewis et al·，Mitochondrial toxicity of antiviral drugs, N at.

Med., 1(5), 417-22. 事實上下述通式（I)化合物可預防粒線體之腫脹，因 此其可被推想用於製造選自下列治療疾病或失調之藥 劑：肌病（myopathies)、無肌病（amyopathies)、下垂、 視神經萎縮、色素性視網膜病變、重聽、肝腫大、肝 細胞溶解、肥大性心肌病、慢性漸進性外眼肌麻痒、 克恩-瑟爾氏（Kearns-Sayre)徵候群、賴氏（Leigh’s)徵 候群、萊伯氏（Leber’s)徵候群' NARP徵候群、 Μ E L A s徵候群、皮爾遜氏（P e a r s ο η ’ s)徵候群、敗血 症 '肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。 下述通式（I)化合物較佳地用於製備治療選自下列疾 病或失調之藥劑：無肌病、下垂、視神經萎縮、色素 性視網膜病變、重聽、肝細胞溶解、慢性漸進性外眼 肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群 '賴氏徵候群、萊伯氏徵 候群、NARP徵候群、MELAs徵候群、皮爾遜氏徵候 群、敗血症、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝 毒性。 下述通式（I)化合物更佳地用於製備治療選自下列疾 病或失調之藥劑：無肌病、下垂、視神經萎縮 '色素 1309568 五、發明說明（4) 性視網膜病變、重聽、肝細胞溶解 '慢性漸進性外眼 肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群、賴氏徵候群、萊伯氏徵 候群、NARP徵候群、MELAs徵候群、皮爾遜氏徵候 群、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。 下述通式（I)化合物最佳地用於製備治療肝硬化之藥 劑。 根據本發明，通式（I)化合物可被用於製備保護粒線 體之藥劑，

其中 A代表（A1)基

其中R5代表氫原子或烷基，R6代表氫原子或烷基、環 烷基、羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、環烷 基、羥基或院氧基，且R8代表氣原子或院基、環院 基 '羥基或烷氧基， 1309568 五、發明說明（5 ) 或A亦可代表（A2)基

1R

(A2) 其中R9及R1。獨立代表氫原子或羥基、烷基或烷氧 基’ Rn代表氫原子或烷基，且R12代表氫原子或羥 基、烷基或烷氧基； B代表氫原子或烷基； η代表0至5之整數； R1及R2獨立代表氫原子或烷基或環烷基； R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶其 之氮原子一起形成含1至2雜原子之5至7員雜環， 雜環中缺少之成員選自-CHR13-、-NRH-、-0-及_s-， R13代表氫原子、-OH基或烷基或烷氧基’ R14代表氫 原子或烷基、-COR丨5、-COOR15或-CONR丨6R17，R15代 表烷基，R>6及R17獨立代表氫原子或烷基； 或通式（I)化合物之醫藥上可接受性鹽類。 關於烷基或烷氧基.，除另有特定外’其表示含1至 6個碳原子之直鏈或分枝烷基或烷氧基。關於環院 基，除另有特定外，其表示含3至7個碳原子之單碳 環系統。最後’關於鹵素’其表示氟、氯、溴或硤原 1309568 五、發明說明（6) 子。 此外，除另有特定外，選擇性經取代之基表示含一 或多個獨立選自包含鹵原子及烷基及烷氧基之取代基 的基團。 關於雜環，其特別表示六氫吡啶、六氫*畊、嗎啉 及硫基嗎啉基。關於含1至6個碳原子之直鏈或分枝 烷基，其特別表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、新戊基、 異戊基、己基、異己基。 關於醫藥上可接受性鹽類，其特別表示無機酸添加 鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽、二磷酸鹽及硝酸鹽，或有機酸添加鹽，如乙 酸、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二 酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、雙羥萘 酸鹽及硬脂酸鹽鹽。由鹼所形成之鹽類，當使用例如 氫氧化鈉或氫氧化鉀時，其亦包含於本發明之範圍 中。其它醫藥上可接受性鹽類之實例可參考“ Salt selection for basic drugs” , Int. J. Pharm. ( 1 986 ) , 33, 201-217 ° 此外，某些通式（I)化合物可存有鏡像異構物，本發 明包括二種鏡像異構物型式’且所有這些型式之組合 包括“R，S”消旋混合物。在極簡化之型式方面，當結 構式中並無指定特定外形時，其必須了解其代表兩種 I3〇9568 五 發明說明（7) 鏡像異構物型式及其混合物。 本發明化合物較佳地包含至少一種下列特徵者： • A代表（A1)基

(A1) 其中R5代表氫原子或甲基，R6代表氫原子或烷基、環 烷基、羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、環烷 基、羥基或烷氧基，且R8代表氫原子或烷基、環烷 基'羥基或烷氧基， 或A亦可代表（A2)基

其中R9及Rl()獨立代表氫原子或羥基、烷基或烷氧 基’ R"代表氫原子或甲基，且R12代表氫原子或尹I 基、烷基或烷氧基； •B代表氫原子或甲基或乙基； • η代表〇至3之整數； 1309568 五、發明說明（8) •R1及R2獨立代表氫原子或烷基； • R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶 其之氮原子一起形成含.1至2雜原子之5至7員雜 環，雜環中缺少之成員選自-CHR13-、-NR14-、-0-及-S- ’ R13代表氫原子、-OH基或甲基或甲氧基，R14代 表氫原子或烷基…COR丨5、-COOR丨5或- CONR16R17， R15代表烷基，R16及R17獨立代表氫原子或烷基。 本發明化合物更佳地包含至少一種下列特徵者： • A代表（A1)基

(A1) 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子或烷基 '環烷基、 羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、環烷基、羥基 或烷氧基’且R8代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或 烷氧基， 或A亦可代表（A2)基 R11

(A2) -10- 1309568 五、發明說明（9) 其中R9及R1·3獨立代表氫原子或羥基 '烷基或烷氧 基，R11代表氫原子，且R12代表氫原子或羥基、烷基 或院氧基； •B代表氣原子或甲基； •η代表0至2之整數； •R1及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子或 烷基或烷氧基； • R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶 其之氮原子一起形成含1至2雜原子之6員雜環，雜 環中缺少之成員選自-CHR13-、-NR14-、-0-及-S…R13 代表氫原子、-Ο Η基或甲基，且R14代表氫原子或烷 基。 本發明化合物最佳地包含至少一種下列特徵者： • Α代表（Α1)基

(A1) 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子或烷基、羥基或烷 氧基，R7代表氫原子或烷基、羥基或烷氧基，且R8代 表氫原子或烷基、羥基或烷氧基， 1309568 五、發明說明（1〇) 或A亦可代表（A2)基

其中R9及Ri。獨立代表氫原子或羥基、甲基、乙基、 甲氧基或乙氧基，R11代表氫原子’且R12代表氫原子 或羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； • B代表氫原子； •η代表〇至1之整數； •V及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子或 院基（較佳的爲含1至3個碳原子之直鏈或分枝烷 基’特別是甲基或乙基）； • R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶 其之氮原子一起形成含1至2雜原子之6員雜環，雜 環中缺少之成員選自-CHR13-、-NRM-、-0-及- S-，R13 代表氫原子、-OH基或甲基，且R14代表氫原子或烷 基。 此外： 一 在η代表〇之情況時特佳； - 根據Α代表（A 1 )基之本發明變體通常優於根據A 代表（A2)基者； -12- 1309568 五、發明說明（η ) - 當R3及R4代表烷基時，其較佳爲含1至3個碳 原子之烷基，特別是甲基或乙基； - 當R3及R4與攜帶其之氮原子一起形成雜環時’ 此雜環較佳爲六氫吡哄基、嗎啉基及硫基嗎啉基（且 更佳地爲六氫吡畊基），或爲經羥基取代（較佳爲位 置3或4)之六氫吡啶基； - 當R6、R7及R8代表烷基時，其較佳爲含3至6 個碳原子之烷基，特別是第三丁基或異丙基。 根據本發明，尤其是可使用下列化合物： - 4-[3,5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺； - N -甲基[4-(1〇Η-啡噻畊-2-基）-1,3-噻哇-2-基]甲 胺； - 2,6-二第三丁基-4-{ 2-[(4-甲基六氫吡哄-1-基）甲 基]-1,3-噻唑-4-基}苯酚； - 4-[2-(胺基甲基）-1，3-噻唑-4-基]-2,6-二（第三丁基） 苯酚； -2,6-二第三丁基-4-{1-(甲基胺基）乙基]-1,3-噻唑-4-基}苯酚； 或其醫藥上可接受性鹽類。 含本發明之醫藥組成物可爲固體形式，例如粉劑、 顆粒、錠劑、動物膠膠囊 '脂質體或栓劑。適當的固 體支持物可例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳 -1 3 - 1309568 五、發明說明（12) 糖、糊精、澱粉、動物膠、纖維素、甲基纖維素、羧 酸甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶及蠟。 含本發明之醫藥組成物亦可爲液體形式，例如溶 液、乳液、懸浮液或糖漿。適當的液體支持物可例如 水、有機溶劑（如甘油或乙二醇）及其不同比例之含 水混合物。 本發明藥劑之投與可爲局部、經口、非經腸道、經 肌肉內注射等。 預計要治療上述疾病或疾患，本發明產物之劑量可 根據投與之方法、欲治療之病患的年齡及體重疾病患 之狀況而變化，其經由主治.醫師或獸醫師決定，這些 經由主治醫師或獸醫師決定之量在此稱爲“治療上之 有效量”。 舉例說明，根據所使用的活性化合物形式，本發明 藥劑之預計投與劑量包含於0.1至1 0g之間。 本發明通式（I)化合物之製備記述於PCT專利申請案 WO 0 1/26656。 除另有不同定義外，在此所使用之所有技術或科學 名詞具有與屬於此發明領域之一般專家所能通常理解 之相同意義。同樣地，在此所提及之公開案、專利申 請案、所有的專利案及其他參考資料倂入作爲參考資 料。 下列實例提供上述製程之例證，且並不應被認爲限 -14- 1309568 五、發明說明（13) 制本發明之範圍。 實例 將下列化合物作爲硏究上述經分離之腫脹的鼠肝粒 線體之試驗。 -4-[3,5-雙（1，1-二甲基乙基）_4_羥基苯基]_：^甲基-2-噻唑甲胺鹽酸鹽（化合物1 ), -N-甲基[4-(10H-啡噻畊-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲胺 鹽酸鹽（化合物2 )， — 2,6-二第三丁基-4·{2_[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲 基]-I,3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽（化合物3)， - 心[2-(胺基甲基）-1,3-噻唑-4-基]-2,6-二（第三丁基） 苯酚鹽酸鹽（化合物4)，及 -2,6-二第三丁基-4-{1-(甲基胺基）乙基]-1,3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽（化合物5 )。 上述所有之化合物記述於PCT專利申請案 WO 0 1/26656，或經由與在該案中所述相似合成方法而可 輕易獲得。 測試原理 試驗由測量化合物相對於經分離之腫脹的鼠肝粒線 體之交互作用所組成，其經由分光光度吸收測量，經 分離之腫脹的鼠肝粒線體被使用作爲滲透性轉移修飾 之指示物，其可經由不同試劑（第三丁基過氧化氫 (t-BH );甲基苯基吡啶正離子（MPP+ )及含有鈣 -15- 1309568 五、發明說明（14) (Ca2+ )存在之二氫磷酸（Pi )鉀）引發。 MPP +爲引起自由基形成之粒線體電子運輸鏈之I複 合物、促進轉移孔洞開啓之膜電位的降低、及細胞色 素c之排出的抑制劑。 經由降低基質中的ADP濃度、經由刺激油脂的過氧 化作用及粒線體自由基的產生使得Pi引起滲透性轉 移。 鼠肝粒線體之製備 將肝臟由重240-260g'禁食一日之Sprague-Dawley 鼠中分離，並秤重，於50ml萃取緩衝液（ 225mM之 甘露糖醇；75mM之蔗糖；0.2mM之EDTA; 5mM之 TRIS-HC1, 4°C 時爲 pH 7.4 )中切片，且根據 Johnson 及 Lardy ( Isolation of liver and kidney mitochondria, Methods Enzymol. ( 1 967 ) , 1 0, 94-96 )及 Holtzman et a 1. ( Effects of osmolar changes on isolated mitochondria of brain and liver, J. Neurochem. (1 978 )，30，1 409- 1 4 1 9 )所述方式在玻璃均質器（5 倍量）中均質化。均質液以1 0 8 5 g離心5分鐘，所產 生之上淸液以1 7〇〇〇g離心〗0分鐘，然後將小粒塊於 1 2.5 m I之萃取緩衝液中處理並以玻璃棒小心攪拌，然 後將上淸液以1 7〇〇〇g離心1 0分鐘，將所獲得之小粒 塊於4 °C再懸浮於1 ml之萃取緩衝液，粒線體蛋白質 之濃度（ 68.48±1.17mg/ml)藉由 Lowry 法（Protein 1309568 五、發明說明（15) measurement with the folin phenol reagent, J Biol. Chem，93, 1 95 1 : 265-275)決定，粒線體懸浮液儲存 於冰中，並於3小時內使用。 鼠肝粒線體腫脹之測量 經由以分光光度計（Shimadzu UV-240PC )將光於 54〇nm散射，進行粒線體腫脹之定量，粒線體（〇.5mg 蛋白質/ml之最終濃度用於經由Pi或lmg/ml之t-BH 及MPP +所誘導之腫脹）於3.6ml之緩衝液中培養，該 緩衝液中含： - 當誘導劑爲t-BH時：225mM之甘露糖醇、75mM 之蔗糖、3mM 之 HEPES、5mM 之丁二酸鹽及 0.5n mole魚藤素/ mg之蛋白質，pH 7.4，於25 °C ; - 當誘導劑爲MPP +時：225mM之甘露糖醇、75mM 之蔗糖、5mM之HEPES、5mM/〇.5mM之麩胺酸鹽/蘋 果酸鹽，pH 7.4，於25°C ; - 當誘導劑爲Pi時：150mM之蔗糖、65mM之 KC1、2.5mM之丁二酸鹽、5#M之魚藤素及10mM之 HEPES-KOH, pH 7.4,於 3 01： 0 將1 . 8ml體積之相當的懸浮液導入分光光度計之測 量管中，並在稱爲參考管中存有化合物下試驗，二個 管之吸收度變化之測量（△ A54。）同時進行。 鼠肝粒線體腫脹之誘導 當誘導劑爲t-BH時：於25 °C培養2分鐘之後，添加 -1 7 - 1309568 五、發明說明（16) 70nmole之CaCl2，並於2分鐘之後將200 /iM之t-BH 導入測量管中[經修正之B r o e k e m e i r及P f e i f f e r法 (Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria, J. Biol. Chem., ( 1 989 )，264, 7826-7830 )]。 當誘導劑爲MPP +時：於25 °C培養5分鐘之後，於添 力口 3 00μιη之Pi 2分鐘之後，將ImM之MPP +及50 # Μ 之Ca2+導入測量管中[經修正之Cassarino et al.法 (The parkinsonian neurotoxin MPP+ opens the mitochondrial permeability transition pore and cytochrome c in isolate mitochondria via an oxidative mechanism, Biochim, Biophys. Acta ( 1 999 ) , 1 453, 49-62) ] 〇 當誘導劑爲Pi時：於30°C培養1分鐘之後，將10/z Μ之CaCl2導入二個測量管中，5分鐘之後，經由將 4mM之磷酸二氫鉀導入測量管中而引起腫脹[經修正之 Kowaltowski et al.法(Effect of inorganic phosphate concentration on the nature of inner mitochondrial membrane alterations mediated by C a2+ ions. A proposed method for phosphate-stimulated lipid peroxidation，J. Biol. Chem. ( 1 996 ) , 271，2929- 2 9 3 4 )及 Elimadi et al.法(T rimetazidine counteracts the hepatic injury associated with ischemia- -18- 1309568 五、發明說明（17) reperfusionbypreservingmitochondrialfunction，J. Pharmacol. Exp. Ther. ( 1 998 )，286，23-28 )]。 資料分析 在轉移的滲透性修飾相中，粒線體之A54。吸收度降 低速度與恢復速度成比例，此速度以ΔΑ54()/ηιίη/ηι§蛋 白質表示，由吸收度之最傾斜的切線作爲時間函數 (UV-2101/3101PC Optional Kinetics Software)而計 算。產物之效果（其效果被側試2或3次）經由其以 顯著的方式降低在滲透性修飾相中粒線體之恢復速度 的能力，使用不同的分析進行比較，p < 0.05之値被認 爲統計學上顯著的。 結果 濃度等於或小於25/zM時，上述化合物1至5具有 顯著降低之滲透性修飾相中由tBH、MPP +或Pi所引 起之粒線體恢復速度。 -19-

Claims (1)

1309568 本案修正後是否變更原實質内容 「、申請專利範圍 第9 1 1 1 6026號「用噻唑衍生物製造保護粒線體之醫藥」 專利案 （9 3年5月修正） 六申請專利範圍 1. 一種用於保護粒線體之醫藥組成物，其包含以 通式（I)化合物之消旋混合物、鏡像異構物形式 或這些形式之任意組合或其醫藥可接受性鹽類 作爲活性成分，

R3 % 其中 A代表（A 1 )基

(Αί) 其中R5代表氫原子或C,_6烷基，R6代表氫原子 % 1309568 t、申請專利範圍 C1.6院基、C 3.6環焼基、經基或C i. 6院氧基’ R7代 表氫原子、c,.6烷基、c3_6環烷基、羥基或c,_6烷 氧基，且R8代表氫原子、Ci.6烷基、C3.6環烷基、 經基或C 1 _ 6院氧基’ 或A亦可代表（A2)基

(A2) 其中R9及R1()獨立代表氫原子或C,_6烷基，Rn代 表氫原子或（^.6烷基，且R12代表氫原子或（^.6烷 基> B代表氫原子或C,.,烷基； η代表0至5之整數； R1及R2獨立代表氫原子、C,_6烷基或C3_6環烷 基； R3及R4獨立代表氫原子或C,.6烷基，或R3及R4 與攜帶其之氮原子一起形成含1至2個雜原子之5 至7員雜環，未包含於雜環中之成員選自-CHR13-及 -NR14 -，R"代表氫原子、-0H基、C,.6烷基或（V6 烷氧基，且R14代表氫原子或C,.6烷基 。 1309568 申請專利範圍 項之醫藥組成物，其ψ R7 R8

2·如申請專利範圍第 Α代表（A1 )基 其中R5代表氫原子或甲基，R6代表氫原子或Ci 院基、C3_6環烷基、羥基或Ci.6烷氧基，：R7代表氫 原子或烷基、C3.6環烷基、羥基或C| 6烷氧 基’且R8代表氫原子或c,.6烷基、C3_6環烷基、經 基或C,.6烷氧基， 或A亦可代表（A2)基

(A2) 其中R9及R1()獨立代表氫原子或C,.6烷基，R11代 表氫原子或甲基，且R12代表氫原子、羥基、院 基或C i. 6院氧基； B代表氫原子或甲基或乙基； η代表0至3之整數； R1及R2獨立代表氫原子或C,_6烷基； 1309568 六、申請專利範圍 R3及R4獨立代表氫原子或C,_6烷基，或R3及R4 與攜帶其之氮原子一起形成含1至2個雜原子之5 至7員雜環，未包含於雜環中之成員選自-CHR13-及 -NRU-，R13代表氫原子、·〇Η基、甲基或甲氧基， 且R14代表氫原子或C,.6烷基。 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中： A代表（A 1 )基

R-0' 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子、c,.6烷基、 c：3-6環烷基、羥基或Cl_6烷氧基，R7代表氫原子、 ci-6院基、C3-6環烷基、羥基或烷氧基，且R8 代表氫原子、Ci 6烷基、c3 6環烷基、羥基或Ci 6 烷氧基， 或A亦可代表（A2)基

(A2) 1309568 、申請專利範圍 其中R9及R|。獨立代表氫原子或Ci 6烷基，rm代 表氫原子，且R12代表氫原子或C,.6烷基； B代表氫原子或甲基； η代表0至2之整數； R1及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原 子' C,.6烷基或C3_6環烷基； R3及R4獨立代表氫原子或C,.6烷基，或R3及R4 與攜帶其之氮原子一起形成含丨至2雜原子之6員 雜環’未包含於雜環中之成員選自-CHR13-及-NR14-，R13代表氫原子、-oh基或甲基，且R14代表 氫原子或C, _ 6烷基。 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中： A代表（A 1 )基

(A1) 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子、C,.6烷基、 羥基或C,. 6烷氧基’ R7代表氫原子、c,.6烷基、羥 基或C,_6烷氧基’且R8代表氫原子' G.6烷基、羥 基或烷氧基， 1309568 六、申請專利範圍 或A亦可代表（A2)基

其中R9及R1。獨立代表氫原子' 甲基或乙基，R11 代表氫原子，且代表氫原子、甲基或乙基； B代表氫原子； η代表〇至1之整數； R1及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子 或C,.6烷基； R3及R4獨立代表氫原子或Cl 6烷基，或r3及V 與攜帶其之氮原子一起形成含1至2個雜原子之6 員雜環，未包含於雜環中之成員選自-CHR13 -及-NR14-，R13代表氫原子、_〇H基或甲基，且R14代表 氫原子或C,. 6院基。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R1及 R2之一者代表氫原子’另一者代表氫原子或C,. 3烷 基έ 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中η爲 1309568 六、申請專利範圍 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其活性成分 係選自下列化合物之一者： 4-[3,5-雙（1，1_二甲基乙基）_4-羥基苯基]-1甲基 -2 -噻唑甲胺； N -甲基[4-(ι〇Η-啡噻阱-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲 胺： 2.6- 二第三丁基-4-{2-[(4-甲基六氫吡阱-1-基）甲 基]-1，3 -噻唑-4-基）苯酚； 4-[2-(胺基甲基）-1,3 -噻唑-4-基]-2, 6 -二（第三丁 基）苯酚； 2.6- 二第三丁基-4-{2-[1-(甲基胺基）乙基]-1,3-噻唑-4 -基}苯酚； 或其中一者之醫藥上可接受性鹽類。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組成 物，其用於治療選自下列之疾病/失調：肌病 (myopathies)、無肌病（amyopathies)、下垂、視 神經萎縮 '色素性視網膜病變、重聽、肝腫大、肝 細胞溶解、肥大性心肌病、慢性漸進性外眼肌麻 痺、克恩-瑟爾氏（Ke a r n s - S a y r e )徵候群、賴氏 (Leigh，s)徵候群、萊伯氏（Leber’s)徵候群、NARP 徵候群、MELAs徵候群、皮爾遜氏（^21^〇11’5)徵候 群、敗血症、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或 肝毒性。 1309568 六、申請專利範圍 α如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其用於治療 選自下列之疾病/失調：無肌病 '下垂、視神經萎 縮、色素性視網膜病變'重聽、肝細胞溶解、慢性 漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群、賴氏徵 候群、萊伯氏徵候群、NARP徵候群、MELAs徵候 群' 皮爾遜徵候群、敗血症、肝硬化及經由藥劑所 誘導之心、腎或肝毒性。 瓜如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其用於治療 選自下列之疾病/失調：無肌病、下垂、視神經萎 縮、色素性視網膜病變、重聽、肝細胞溶解 '慢性 漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群、賴氏徵 候群、萊伯氏徵候群、NARP徵候群' MELAs徵候 群、皮爾遜氏徵候群、肝硬化及經由藥劑所誘導之 心、腎或肝毒性。 11·如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其用於治療 肝硬化。