TWI309568B

TWI309568B - Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria

Info

Publication number: TWI309568B
Application number: TW091116026A
Authority: TW
Inventors: Michel Auguet; De Lassaunier Pierre-Etienne Chabrier; Jeremiah Harnett
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2002-07-18
Publication date: 2009-05-11
Also published as: IL159548A0; DE60213424T2; NO334797B1; BR0211423A; WO2003009843A1; HK1069326A1; KR20040030843A; RU2297832C2; ES2268099T3; NZ530368A; US20040248885A1; EP1414447A1; HU228783B1; NO20040280L; PL368315A1; JP2005500337A; CN1533276A; HU229425B1; DK1414447T3; US7345066B2

Description

1309568 五、發明說明（1 ) 本發明之目的係爲用下述通式（I)噻唑衍生物製造保護粒線體之醫藥，尤其是一種用於預防或治療肝硬化之藥物。本申請人已在PCT專利申請案WO 0 1/26656號中描述抑制脂肪過氧化及/或單胺氧化酶及/或調整鈉通道的噻唑、曙唑及咪唑衍生物，這些性質賦予了這些化合物有用的治療上之應用，尤其是例如神經變性疾病及疼痛。本申請人現已發現另人驚訝的方法，其在PCT專利申請案WO 0 1 /26656號中所描述的某些特殊化合物更具有保護粒線體的能力，其開啓了新的治療應用，例如預防或治療肝硬化。事實上，這些化合物可阻止因能引起粒線體細胞膜電位下降的藥劑所導致的粒線體腫脹，現已完整建立由於粒線體內膜對於調整分子量大於1 500道耳吞 (daltons )之小分子滲透性所引起的粒線體腫脹，此緊接著在膜電位的降落被稱爲滲透性轉移之現象係關於高傳導孔洞之不可逆的開啓、基質之滲透性腫脹及具有觸發細胞凋零之起始階段能力的粒線體因子之釋放（細胞色素c、細胞调零誘導因子）：參考G u n t e r, T. E. and Pfeiffer, D. R. 5 Mechanisms by which mitochondria transport calcium, Am· J. Physiol. (1 990 ) , 25 8, C75 5 -C786 ； Hunter, D.R.? and 1309568 五、發明說明（2) Haword, R.A., The Ca2 + -induced membrane transition in mitochondria. III. Transition C a2+ release, Arch. Biochem. Biophys. ( 1 979 )，1 95, 468-477 ； Bratton, S.B. and Cihen, G. M., Apoptotic death sensor: an organelle’s alter ego, TRENDS ( 200 1 ) , 22, 306- 315 ° 然後發現經由阻止此高傳導孔洞之開啓而預防或降低粒線體腫脹的化合物變的特別有用，可在分離的粒線體上證明的此特性在治療上表現可帶來臨床上的優點，而其不同於PCT專利申請案WO 0 1 /26656號中所描述者，因爲該案由粒線體官能性或遺傳上之失調所組成。粒線體腫脹與些症狀間的關連特別描述於下列參考資料中： -關於遺傳來源之粒線體疾病：Clostre，Mitochondries: “ decouvertes physiopathologiques r e c e n t e s et nouvelles perspectives therapeutiquesi，，Ann. Pharm. Fr. ( 200 1 )，59，3-21 ; -關於敗血症（敗血性休克）：Fink, Cytopathic hypoxia. Mitochondrial dysfunction as a mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis, Crit. Care Clin. ( 200 1 )，17，2 1 9-23 7 ; -關於肝硬化：Tsukamoto et al ·，Current concept in -4- 1309568 五、發明說明（3) the pathogenesis of alcoholic liver injury, FASEB J (200 1 ) , 1 5(8): 1 3 3 5-49 ； -關於經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性·· Lewis et al·，Mitochondrial toxicity of antiviral drugs, N at.

Med., 1(5), 417-22. 事實上下述通式（I)化合物可預防粒線體之腫脹，因此其可被推想用於製造選自下列治療疾病或失調之藥劑：肌病（myopathies)、無肌病（amyopathies)、下垂、視神經萎縮、色素性視網膜病變、重聽、肝腫大、肝細胞溶解、肥大性心肌病、慢性漸進性外眼肌麻痒、克恩-瑟爾氏（Kearns-Sayre)徵候群、賴氏（Leigh’s)徵候群、萊伯氏（Leber’s)徵候群' NARP徵候群、 Μ E L A s徵候群、皮爾遜氏（P e a r s ο η ’ s)徵候群、敗血症 '肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。下述通式（I)化合物較佳地用於製備治療選自下列疾病或失調之藥劑：無肌病、下垂、視神經萎縮、色素性視網膜病變、重聽、肝細胞溶解、慢性漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群 '賴氏徵候群、萊伯氏徵候群、NARP徵候群、MELAs徵候群、皮爾遜氏徵候群、敗血症、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。下述通式（I)化合物更佳地用於製備治療選自下列疾病或失調之藥劑：無肌病、下垂、視神經萎縮 '色素 1309568 五、發明說明（4) 性視網膜病變、重聽、肝細胞溶解 '慢性漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群、賴氏徵候群、萊伯氏徵候群、NARP徵候群、MELAs徵候群、皮爾遜氏徵候群、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。下述通式（I)化合物最佳地用於製備治療肝硬化之藥劑。根據本發明，通式（I)化合物可被用於製備保護粒線體之藥劑，

其中 A代表（A1)基

其中R5代表氫原子或烷基，R6代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或院氧基，且R8代表氣原子或院基、環院基 '羥基或烷氧基， 1309568 五、發明說明（5 ) 或A亦可代表（A2)基

1R

(A2) 其中R9及R1。獨立代表氫原子或羥基、烷基或烷氧基’ Rn代表氫原子或烷基，且R12代表氫原子或羥基、烷基或烷氧基； B代表氫原子或烷基； η代表0至5之整數； R1及R2獨立代表氫原子或烷基或環烷基； R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶其之氮原子一起形成含1至2雜原子之5至7員雜環，雜環中缺少之成員選自-CHR13-、-NRH-、-0-及_s-， R13代表氫原子、-OH基或烷基或烷氧基’ R14代表氫原子或烷基、-COR丨5、-COOR15或-CONR丨6R17，R15代表烷基，R>6及R17獨立代表氫原子或烷基；或通式（I)化合物之醫藥上可接受性鹽類。關於烷基或烷氧基.，除另有特定外’其表示含1至 6個碳原子之直鏈或分枝烷基或烷氧基。關於環院基，除另有特定外，其表示含3至7個碳原子之單碳環系統。最後’關於鹵素’其表示氟、氯、溴或硤原 1309568 五、發明說明（6) 子。此外，除另有特定外，選擇性經取代之基表示含一或多個獨立選自包含鹵原子及烷基及烷氧基之取代基的基團。關於雜環，其特別表示六氫吡啶、六氫*畊、嗎啉及硫基嗎啉基。關於含1至6個碳原子之直鏈或分枝烷基，其特別表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基。關於醫藥上可接受性鹽類，其特別表示無機酸添加鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽及硝酸鹽，或有機酸添加鹽，如乙酸、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽及硬脂酸鹽鹽。由鹼所形成之鹽類，當使用例如氫氧化鈉或氫氧化鉀時，其亦包含於本發明之範圍中。其它醫藥上可接受性鹽類之實例可參考“ Salt selection for basic drugs” , Int. J. Pharm. ( 1 986 ) , 33, 201-217 ° 此外，某些通式（I)化合物可存有鏡像異構物，本發明包括二種鏡像異構物型式’且所有這些型式之組合包括“R，S”消旋混合物。在極簡化之型式方面，當結構式中並無指定特定外形時，其必須了解其代表兩種 I3〇9568 五發明說明（7) 鏡像異構物型式及其混合物。本發明化合物較佳地包含至少一種下列特徵者： • A代表（A1)基

(A1) 其中R5代表氫原子或甲基，R6代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或烷氧基，且R8代表氫原子或烷基、環烷基'羥基或烷氧基，或A亦可代表（A2)基

其中R9及Rl()獨立代表氫原子或羥基、烷基或烷氧基’ R"代表氫原子或甲基，且R12代表氫原子或尹I 基、烷基或烷氧基； •B代表氫原子或甲基或乙基； • η代表〇至3之整數； 1309568 五、發明說明（8) •R1及R2獨立代表氫原子或烷基； • R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶其之氮原子一起形成含.1至2雜原子之5至7員雜環，雜環中缺少之成員選自-CHR13-、-NR14-、-0-及-S- ’ R13代表氫原子、-OH基或甲基或甲氧基，R14代表氫原子或烷基…COR丨5、-COOR丨5或- CONR16R17， R15代表烷基，R16及R17獨立代表氫原子或烷基。本發明化合物更佳地包含至少一種下列特徵者： • A代表（A1)基

(A1) 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子或烷基 '環烷基、羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或烷氧基’且R8代表氫原子或烷基、環烷基、羥基或烷氧基，或A亦可代表（A2)基 R11

(A2) -10- 1309568 五、發明說明（9) 其中R9及R1·3獨立代表氫原子或羥基 '烷基或烷氧基，R11代表氫原子，且R12代表氫原子或羥基、烷基或院氧基； •B代表氣原子或甲基； •η代表0至2之整數； •R1及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子或烷基或烷氧基； • R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶其之氮原子一起形成含1至2雜原子之6員雜環，雜環中缺少之成員選自-CHR13-、-NR14-、-0-及-S…R13 代表氫原子、-Ο Η基或甲基，且R14代表氫原子或烷基。本發明化合物最佳地包含至少一種下列特徵者： • Α代表（Α1)基

(A1) 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子或烷基、羥基或烷氧基，R7代表氫原子或烷基、羥基或烷氧基，且R8代表氫原子或烷基、羥基或烷氧基， 1309568 五、發明說明（1〇) 或A亦可代表（A2)基

其中R9及Ri。獨立代表氫原子或羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R11代表氫原子’且R12代表氫原子或羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； • B代表氫原子； •η代表〇至1之整數； •V及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子或院基（較佳的爲含1至3個碳原子之直鏈或分枝烷基’特別是甲基或乙基）； • R3及R4獨立代表氫原子或烷基，或R3及R4與攜帶其之氮原子一起形成含1至2雜原子之6員雜環，雜環中缺少之成員選自-CHR13-、-NRM-、-0-及- S-，R13 代表氫原子、-OH基或甲基，且R14代表氫原子或烷基。此外：一在η代表〇之情況時特佳； - 根據Α代表（A 1 )基之本發明變體通常優於根據A 代表（A2)基者； -12- 1309568 五、發明說明（η ) - 當R3及R4代表烷基時，其較佳爲含1至3個碳原子之烷基，特別是甲基或乙基； - 當R3及R4與攜帶其之氮原子一起形成雜環時’ 此雜環較佳爲六氫吡哄基、嗎啉基及硫基嗎啉基（且更佳地爲六氫吡畊基），或爲經羥基取代（較佳爲位置3或4)之六氫吡啶基； - 當R6、R7及R8代表烷基時，其較佳爲含3至6 個碳原子之烷基，特別是第三丁基或異丙基。根據本發明，尤其是可使用下列化合物： - 4-[3,5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基]-N-甲基-2-噻唑甲胺； - N -甲基[4-(1〇Η-啡噻畊-2-基）-1,3-噻哇-2-基]甲胺； - 2,6-二第三丁基-4-{ 2-[(4-甲基六氫吡哄-1-基）甲基]-1,3-噻唑-4-基}苯酚； - 4-[2-(胺基甲基）-1，3-噻唑-4-基]-2,6-二（第三丁基）苯酚； -2,6-二第三丁基-4-{1-(甲基胺基）乙基]-1,3-噻唑-4-基}苯酚；或其醫藥上可接受性鹽類。含本發明之醫藥組成物可爲固體形式，例如粉劑、顆粒、錠劑、動物膠膠囊 '脂質體或栓劑。適當的固體支持物可例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳 -1 3 - 1309568 五、發明說明（12) 糖、糊精、澱粉、動物膠、纖維素、甲基纖維素、羧酸甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶及蠟。含本發明之醫藥組成物亦可爲液體形式，例如溶液、乳液、懸浮液或糖漿。適當的液體支持物可例如水、有機溶劑（如甘油或乙二醇）及其不同比例之含水混合物。本發明藥劑之投與可爲局部、經口、非經腸道、經肌肉內注射等。預計要治療上述疾病或疾患，本發明產物之劑量可根據投與之方法、欲治療之病患的年齡及體重疾病患之狀況而變化，其經由主治.醫師或獸醫師決定，這些經由主治醫師或獸醫師決定之量在此稱爲“治療上之有效量”。舉例說明，根據所使用的活性化合物形式，本發明藥劑之預計投與劑量包含於0.1至1 0g之間。本發明通式（I)化合物之製備記述於PCT專利申請案 WO 0 1/26656。除另有不同定義外，在此所使用之所有技術或科學名詞具有與屬於此發明領域之一般專家所能通常理解之相同意義。同樣地，在此所提及之公開案、專利申請案、所有的專利案及其他參考資料倂入作爲參考資料。下列實例提供上述製程之例證，且並不應被認爲限 -14- 1309568 五、發明說明（13) 制本發明之範圍。實例將下列化合物作爲硏究上述經分離之腫脹的鼠肝粒線體之試驗。 -4-[3,5-雙（1，1-二甲基乙基）_4_羥基苯基]_：^甲基-2-噻唑甲胺鹽酸鹽（化合物1 ), -N-甲基[4-(10H-啡噻畊-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲胺鹽酸鹽（化合物2 )， — 2,6-二第三丁基-4·{2_[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]-I,3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽（化合物3)， - 心[2-(胺基甲基）-1,3-噻唑-4-基]-2,6-二（第三丁基）苯酚鹽酸鹽（化合物4)，及 -2,6-二第三丁基-4-{1-(甲基胺基）乙基]-1,3-噻唑-4-基}苯酚鹽酸鹽（化合物5 )。上述所有之化合物記述於PCT專利申請案 WO 0 1/26656，或經由與在該案中所述相似合成方法而可輕易獲得。測試原理試驗由測量化合物相對於經分離之腫脹的鼠肝粒線體之交互作用所組成，其經由分光光度吸收測量，經分離之腫脹的鼠肝粒線體被使用作爲滲透性轉移修飾之指示物，其可經由不同試劑（第三丁基過氧化氫 (t-BH );甲基苯基吡啶正離子（MPP+ )及含有鈣 -15- 1309568 五、發明說明（14) (Ca2+ )存在之二氫磷酸（Pi )鉀）引發。 MPP +爲引起自由基形成之粒線體電子運輸鏈之I複合物、促進轉移孔洞開啓之膜電位的降低、及細胞色素c之排出的抑制劑。經由降低基質中的ADP濃度、經由刺激油脂的過氧化作用及粒線體自由基的產生使得Pi引起滲透性轉移。鼠肝粒線體之製備將肝臟由重240-260g'禁食一日之Sprague-Dawley 鼠中分離，並秤重，於50ml萃取緩衝液（ 225mM之甘露糖醇；75mM之蔗糖；0.2mM之EDTA; 5mM之 TRIS-HC1, 4°C 時爲 pH 7.4 )中切片，且根據 Johnson 及 Lardy ( Isolation of liver and kidney mitochondria, Methods Enzymol. ( 1 967 ) , 1 0, 94-96 )及 Holtzman et a 1. ( Effects of osmolar changes on isolated mitochondria of brain and liver, J. Neurochem. (1 978 )，30，1 409- 1 4 1 9 )所述方式在玻璃均質器（5 倍量）中均質化。均質液以1 0 8 5 g離心5分鐘，所產生之上淸液以1 7〇〇〇g離心〗0分鐘，然後將小粒塊於 1 2.5 m I之萃取緩衝液中處理並以玻璃棒小心攪拌，然後將上淸液以1 7〇〇〇g離心1 0分鐘，將所獲得之小粒塊於4 °C再懸浮於1 ml之萃取緩衝液，粒線體蛋白質之濃度（ 68.48±1.17mg/ml)藉由 Lowry 法（Protein 1309568 五、發明說明（15) measurement with the folin phenol reagent, J Biol. Chem，93, 1 95 1 : 265-275)決定，粒線體懸浮液儲存於冰中，並於3小時內使用。鼠肝粒線體腫脹之測量經由以分光光度計（Shimadzu UV-240PC )將光於 54〇nm散射，進行粒線體腫脹之定量，粒線體（〇.5mg 蛋白質/ml之最終濃度用於經由Pi或lmg/ml之t-BH 及MPP +所誘導之腫脹）於3.6ml之緩衝液中培養，該緩衝液中含： - 當誘導劑爲t-BH時：225mM之甘露糖醇、75mM 之蔗糖、3mM 之 HEPES、5mM 之丁二酸鹽及 0.5n mole魚藤素/ mg之蛋白質，pH 7.4，於25 °C ; - 當誘導劑爲MPP +時：225mM之甘露糖醇、75mM 之蔗糖、5mM之HEPES、5mM/〇.5mM之麩胺酸鹽/蘋果酸鹽，pH 7.4，於25°C ; - 當誘導劑爲Pi時：150mM之蔗糖、65mM之 KC1、2.5mM之丁二酸鹽、5#M之魚藤素及10mM之 HEPES-KOH, pH 7.4,於 3 01： 0 將1 . 8ml體積之相當的懸浮液導入分光光度計之測量管中，並在稱爲參考管中存有化合物下試驗，二個管之吸收度變化之測量（△ A54。）同時進行。鼠肝粒線體腫脹之誘導當誘導劑爲t-BH時：於25 °C培養2分鐘之後，添加 -1 7 - 1309568 五、發明說明（16) 70nmole之CaCl2，並於2分鐘之後將200 /iM之t-BH 導入測量管中[經修正之B r o e k e m e i r及P f e i f f e r法 (Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria, J. Biol. Chem., ( 1 989 )，264, 7826-7830 )]。當誘導劑爲MPP +時：於25 °C培養5分鐘之後，於添力口 3 00μιη之Pi 2分鐘之後，將ImM之MPP +及50 # Μ 之Ca2+導入測量管中[經修正之Cassarino et al.法 (The parkinsonian neurotoxin MPP+ opens the mitochondrial permeability transition pore and cytochrome c in isolate mitochondria via an oxidative mechanism, Biochim, Biophys. Acta ( 1 999 ) , 1 453, 49-62) ] 〇當誘導劑爲Pi時：於30°C培養1分鐘之後，將10/z Μ之CaCl2導入二個測量管中，5分鐘之後，經由將 4mM之磷酸二氫鉀導入測量管中而引起腫脹[經修正之 Kowaltowski et al.法(Effect of inorganic phosphate concentration on the nature of inner mitochondrial membrane alterations mediated by C a2+ ions. A proposed method for phosphate-stimulated lipid peroxidation，J. Biol. Chem. ( 1 996 ) , 271，2929- 2 9 3 4 )及 Elimadi et al.法(T rimetazidine counteracts the hepatic injury associated with ischemia- -18- 1309568 五、發明說明（17) reperfusionbypreservingmitochondrialfunction，J. Pharmacol. Exp. Ther. ( 1 998 )，286，23-28 )]。資料分析在轉移的滲透性修飾相中，粒線體之A54。吸收度降低速度與恢復速度成比例，此速度以ΔΑ54()/ηιίη/ηι§蛋白質表示，由吸收度之最傾斜的切線作爲時間函數 (UV-2101/3101PC Optional Kinetics Software)而計算。產物之效果（其效果被側試2或3次）經由其以顯著的方式降低在滲透性修飾相中粒線體之恢復速度的能力，使用不同的分析進行比較，p < 0.05之値被認爲統計學上顯著的。結果濃度等於或小於25/zM時，上述化合物1至5具有顯著降低之滲透性修飾相中由tBH、MPP +或Pi所引起之粒線體恢復速度。 -19-

Claims

1309568 本案修正後是否變更原實質内容「、申請專利範圍第9 1 1 1 6026號「用噻唑衍生物製造保護粒線體之醫藥」專利案（9 3年5月修正）六申請專利範圍 1. 一種用於保護粒線體之醫藥組成物，其包含以通式（I)化合物之消旋混合物、鏡像異構物形式或這些形式之任意組合或其醫藥可接受性鹽類作爲活性成分，

R3 % 其中 A代表（A 1 )基

(Αί) 其中R5代表氫原子或C,_6烷基，R6代表氫原子 % 1309568 t、申請專利範圍 C1.6院基、C 3.6環焼基、經基或C i. 6院氧基’ R7代表氫原子、c,.6烷基、c3_6環烷基、羥基或c,_6烷氧基，且R8代表氫原子、Ci.6烷基、C3.6環烷基、經基或C 1 _ 6院氧基’ 或A亦可代表（A2)基

(A2) 其中R9及R1()獨立代表氫原子或C,_6烷基，Rn代表氫原子或（^.6烷基，且R12代表氫原子或（^.6烷基> B代表氫原子或C,.,烷基； η代表0至5之整數； R1及R2獨立代表氫原子、C,_6烷基或C3_6環烷基； R3及R4獨立代表氫原子或C,.6烷基，或R3及R4 與攜帶其之氮原子一起形成含1至2個雜原子之5 至7員雜環，未包含於雜環中之成員選自-CHR13-及 -NR14 -，R"代表氫原子、-0H基、C,.6烷基或（V6 烷氧基，且R14代表氫原子或C,.6烷基。 1309568 申請專利範圍項之醫藥組成物，其ψ R7 R8

2·如申請專利範圍第 Α代表（A1 )基其中R5代表氫原子或甲基，R6代表氫原子或Ci 院基、C3_6環烷基、羥基或Ci.6烷氧基，：R7代表氫原子或烷基、C3.6環烷基、羥基或C| 6烷氧基’且R8代表氫原子或c,.6烷基、C3_6環烷基、經基或C,.6烷氧基，或A亦可代表（A2)基

(A2) 其中R9及R1()獨立代表氫原子或C,.6烷基，R11代表氫原子或甲基，且R12代表氫原子、羥基、院基或C i. 6院氧基； B代表氫原子或甲基或乙基； η代表0至3之整數； R1及R2獨立代表氫原子或C,_6烷基； 1309568 六、申請專利範圍 R3及R4獨立代表氫原子或C,_6烷基，或R3及R4 與攜帶其之氮原子一起形成含1至2個雜原子之5 至7員雜環，未包含於雜環中之成員選自-CHR13-及 -NRU-，R13代表氫原子、·〇Η基、甲基或甲氧基，且R14代表氫原子或C,.6烷基。 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中： A代表（A 1 )基

R-0' 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子、c,.6烷基、 c：3-6環烷基、羥基或Cl_6烷氧基，R7代表氫原子、 ci-6院基、C3-6環烷基、羥基或烷氧基，且R8 代表氫原子、Ci 6烷基、c3 6環烷基、羥基或Ci 6 烷氧基，或A亦可代表（A2)基

(A2) 1309568 、申請專利範圍其中R9及R|。獨立代表氫原子或Ci 6烷基，rm代表氫原子，且R12代表氫原子或C,.6烷基； B代表氫原子或甲基； η代表0至2之整數； R1及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子' C,.6烷基或C3_6環烷基； R3及R4獨立代表氫原子或C,.6烷基，或R3及R4 與攜帶其之氮原子一起形成含丨至2雜原子之6員雜環’未包含於雜環中之成員選自-CHR13-及-NR14-，R13代表氫原子、-oh基或甲基，且R14代表氫原子或C, _ 6烷基。 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中： A代表（A 1 )基

(A1) 其中R5代表氫原子，R6代表氫原子、C,.6烷基、羥基或C,. 6烷氧基’ R7代表氫原子、c,.6烷基、羥基或C,_6烷氧基’且R8代表氫原子' G.6烷基、羥基或烷氧基， 1309568 六、申請專利範圍或A亦可代表（A2)基

其中R9及R1。獨立代表氫原子' 甲基或乙基，R11 代表氫原子，且代表氫原子、甲基或乙基； B代表氫原子； η代表〇至1之整數； R1及R2之一者代表氫原子，而另一者代表氫原子或C,.6烷基； R3及R4獨立代表氫原子或Cl 6烷基，或r3及V 與攜帶其之氮原子一起形成含1至2個雜原子之6 員雜環，未包含於雜環中之成員選自-CHR13 -及-NR14-，R13代表氫原子、_〇H基或甲基，且R14代表氫原子或C,. 6院基。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R1及 R2之一者代表氫原子’另一者代表氫原子或C,. 3烷基έ 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中η爲 1309568 六、申請專利範圍 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其活性成分係選自下列化合物之一者： 4-[3,5-雙（1，1_二甲基乙基）_4-羥基苯基]-1甲基 -2 -噻唑甲胺； N -甲基[4-(ι〇Η-啡噻阱-2-基）-1，3-噻唑-2-基]甲胺： 2.6- 二第三丁基-4-{2-[(4-甲基六氫吡阱-1-基）甲基]-1，3 -噻唑-4-基）苯酚； 4-[2-(胺基甲基）-1,3 -噻唑-4-基]-2, 6 -二（第三丁基）苯酚； 2.6- 二第三丁基-4-{2-[1-(甲基胺基）乙基]-1,3-噻唑-4 -基}苯酚；或其中一者之醫藥上可接受性鹽類。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組成物，其用於治療選自下列之疾病/失調：肌病 (myopathies)、無肌病（amyopathies)、下垂、視神經萎縮 '色素性視網膜病變、重聽、肝腫大、肝細胞溶解、肥大性心肌病、慢性漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏（Ke a r n s - S a y r e )徵候群、賴氏 (Leigh，s)徵候群、萊伯氏（Leber’s)徵候群、NARP 徵候群、MELAs徵候群、皮爾遜氏（^21^〇11’5)徵候群、敗血症、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。 1309568 六、申請專利範圍 α如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其用於治療選自下列之疾病/失調：無肌病 '下垂、視神經萎縮、色素性視網膜病變'重聽、肝細胞溶解、慢性漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群、賴氏徵候群、萊伯氏徵候群、NARP徵候群、MELAs徵候群' 皮爾遜徵候群、敗血症、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。瓜如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其用於治療選自下列之疾病/失調：無肌病、下垂、視神經萎縮、色素性視網膜病變、重聽、肝細胞溶解 '慢性漸進性外眼肌麻痺、克恩-瑟爾氏徵候群、賴氏徵候群、萊伯氏徵候群、NARP徵候群' MELAs徵候群、皮爾遜氏徵候群、肝硬化及經由藥劑所誘導之心、腎或肝毒性。 11·如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其用於治療肝硬化。