ES2354845T3 - Maleimidas sustituidas con fenilo como medicamentos para bloquear los daños tisulares degenerativos mediante la inhibición de mpt. - Google Patents

Maleimidas sustituidas con fenilo como medicamentos para bloquear los daños tisulares degenerativos mediante la inhibición de mpt. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) en la que: R1, R2, R3 y R4, cada uno independientemente, representa: hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de (C1-C6) sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1-C4); haloalquilo de (C1-C6); alcoxi de (C1-C6); y haloalcoxi de (C1-C6), si es el caso, como un estereoisómero único o como cualquiera de sus mezclas, con inclusión de racematos, para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños tisulares degenerativos, estando seleccionadas las enfermedades entre diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades neurológicas y apoplejía, infarto cardiaco, distrofias heredadas y hepatitis.

Description

La presente invención se refiere al uso de compuestos que inhiben la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP) de células, para preparar medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, que están caracterizadas por daños tisulares degenerativos.
FUNDAMENTO BIOLÓGICO 5
La transición de la permeabilidad mitocondrial (MPT) es un aumento súbito de la permeabilidad de la membrana interna a solutos con masa molecular inferior a 1500 Da, aproximadamente, con el consiguiente hinchamiento mitocondrial y la liberación de citocromo C. El mecanismo mitocondrial fundamental que causa MPT es la apertura del poro de transición de la permeabilidad (PTP), un canal de la membrana interior de alta capacidad de conducción cuyos componentes moleculares completos han de ser identificados totalmente todavía. (Forte, M.: 10 Bernarda, P. Disección genética del poro de transición de la permeabilidad. J. Bioenerg. Biomembr., 2005, 37, 121-8).
El estado abierto del PTP disipa el gradiente electroquímico protónico dando por resultado la liberación de Ca2+ y la hidrólisis de ATP, y es la causa potencial de hinchamiento osmótico. Esto, a su vez, puede hacer que la membrana interior quede sin plegar y la rotura de la membrana exterior, seguido de liberación de proteínas intermembranales pro-apoptóticas en el citosol. El estado abierto-cerrado del PTP está regulado por múltiples efectores que actúan en sitios 15 diversos y muchos de estos sitios resultan afectados por condiciones y mediadores implicados en una variedad de modelos de muerte celular (Bernardi, P. Transporte mitocondrial de cationes: Canales, intercambiadores y transición de la permeabilidad. Physiol. Rev., 1999, 79, 1127-1155). Por tanto, la apertura del PTP es un mecanismo mediado por mitocondrias que favorece la muerte celular.
La muerte celular programada (apoptosis) es un proceso esencial de los organismos pluricelulares y el grado 20 fisiológico de la apoptosis regula el desarrollo normal y la renovación tisular. No obstante, se encuentra un grado de apoptosis aumentado en muchas condiciones patológicas caracterizadas por una excesiva pérdida celular y una degeneración tisular excesiva. Un gran número de tensiones celulares causan cambios funcionales y estructurales a las mitocondrias que, a través de la muerte celular, afectan a la homeostasia y a la funcionalidad celulares (Green, D.R.; Kroemer, G. La patofisiología de la muerte celular mitocondrial, Science, 2004, 305, 626-629). Un grado aumentado de 25 apoptosis en los compartimentos de células pluripotenciales afecta a la renovación de los tejidos y acelera el envejecimiento, mientras que una disminución de funcionamiento de la masa celular perjudica directamente el comportamiento tisular (Pelicci, P.G. ¿Los mecanismos supresores de tumores contribuyen al envejecimiento del organismo por inducción de la senescencia de células pluripotenciales? J. Clin. Invest., 2004, 113, 4-7).
Las mitocondrias desempeñan un papel primordial en el desencadenamiento de la apoptosis. Los 30 acontecimientos mitocondriales más críticos durante la apoptosis son la remodelación estructural y funcional de este orgánulo y la liberación subsiguiente de proteínas apoptógenas desde el espacio intermembranal mitocondrial hasta el citosol. Estas proteínas incluyen el citocromo C, Smac/DIABLO, AlF, Omi/HtrA2. Además, existe una fuerte evidencia que sugiere que la apertura del PTP puede ser un acontecimiento precoz en la perpretación de la apoptosis.
El papel de la apoptosis mitocondrial en la etiología de muchas enfermedades está bien establecido y el grado 35 aumentado de apoptosis, típico de condiciones de tensiones patológicas que se observa durante el infarto de miocardio, la isquemia renal, las diabetes de tipo I y tipo II o enfermedades neurodegenerativas, siempre se correlaciona con la Transición de la Permeabilidad Mitocondrial y con la pérdida de la integridad mitocondrial. Muchos de estos estados de enfermedad están caracterizados por un aumento importante de especies que reaccionan con oxígeno (ROS) que se sabe que son inductores conocidos de la MPT y de la apoptosis. 40
Algunas de las enfermedades más importantes que resultan de la apertura del MPTP se enumeran seguidamente:
Infarto cardiaco
En la enfermedad isquémica cardiaca tienen lugar acontecimientos sucesivos de isquemia-reperfusión que dan por resultado la muerte de células del miocardio por necrosis y/o apoptosis, y ya ha sido demostrado el papel 45 desempeñado por el PTP y el hinchamiento mitocondrial en el infarto de miocardio (Solaini, G.; Harris, D.A. Disfunción bioquímica de mitocondrias cardiacas expuestas a isquemia y reperfusión, Biochem. J., 2005, 390, 377-394). La rotura de la integridad mitocondrial de los cardiomiocitos por la falta de regulación del Ca2+ y la producción de ROS como consecuencia de la transición hipoxia-hiperoxia, es el desencadenante principal de apoptosis durante el infarto de miocardio. (Di Lisa, F.; Bernardi, P.; Mitocondrias y daño del corazón por isquemia-reperfusión: Fijación de un hueco. 50 Cardiovasc. Res., 2006, 70, 2, 191-199). Además, se ha puesto de manifiesto que la ciclosporina A (CsA), un inhibidor conocido del PTP, mejora la recuperación de la línea de base de la función contráctil del miocardio en el tejido atrial humano después de hipoxia y reperfusión experimentales.
Enfermedades neurológicas y Apoplejía
El PTP y el hinchamiento mitocondrial están implicados también en la muerte celular neuronal que sigue a 55 enfermedades degenerativas y en muchos estados de alta frecuencia de daño cerebral tales como hiperglucemia,
hipoglucemia, apoplejía, isquemia y trauma, así como en epilepsia experimental (Pordan, J.; Cena, V.; Prehn, J.H; Control mitocondrial de muerte neuronal y su papel en trastornos neurodegenerativos. J. Physiol. Biochem., 2003, 59, 129-141; Li, P.A.; Uchino, H.; Elmer, E.; Siesjö, B.K.. Mejora mediante la ciclosporina A del daño cerebral que sigue a 5 ó 10 minutos de isquemia, en ratas sometidas a hiperglucemia preisquémica. Brain Res., 1997, 753, 133-140; Folbergrova, J.; Li, P.A.; Uchino, H.; Smith, M.L.; Siesjö, B.K. Cambios en el estado bioenergético de hipocampos de la 5 rata durante 2,5 minutos de isquemia, y prevención de daño celular por la ciclosporina A en sujetos hiperglucémicos. Exp. Brain. Res., 1997, 114, 44-50; Friberg, H.; Ferrand-Drake, M.; Bengtsson, F.; Halestrap, A.P.; Wieloch T. La ciclosporina A pero no el FK506 protege las mitocondrias y las neuronas contra el daño hipoglucémico e implica la transición de la permeabilidad mitocondrial en la muerte celular. J. Neurosci., 1998, 18, 5151-5159; Sims, N.R. y Anderson M.F. Contribuciones mitocondriales a daño tisular en la apoplejía. Neurochem. Int., 2002, 40, 511-26; 10 Stavrovskaya I.G.; Narayanan M.V.; Zhang W.; Krasnikov B.F.; Heemskerk J.; Young S.S.; Blass J.P.; Brown A.M.; Beal M.F.; Friedlander R.M.; Kristal B.S. Compuestos heterocíclicos aprobados clínicamente actúan sobre una diana mitocondrial y reducen la patología inducida por apoplejía. J. Exp. Med., 2004, 200, 211-22; Matsumoto, S; Friberg, H.; Ferrand-Drake, M.; Wieloch, T. El bloqueo del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial hace disminuir la dimensión del infarto en la rata después de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media. J. Cereb.Blood Flow 15 Metab., 1999, 19, 736-741 Scheff, S.W.; Sullivan P.G. La ciclosporina A mejora significativamente el daño cortical que sigue al daño cerebral traumático, experimental, en roedores. J. Neurotrauma, 1999, 16, 783-792; Kudin , A.P.; Debska-Vielhaber, G.; Vielhaber. S.; Elger, C.E.; Kunz, W.S. El mecanismo de neuroprotección por topiramato en un modelo animal de epilepsia. Epilepsia, 2004, 45, 1478-1487). La proteína beta-amiloide, responsable de la enfermedad de Alzheimer, induce tensión oxidante y daño mitocondrial que dan por resultado muerte celular neuronal, lo que indica 20 que la disfunción mitocondrial está asociada con la progresión de la enfermedad (Abramov, A.Y.; Canevan, L.; Duchen, M.R.. Los péptidos beta-amiloides inducen disfunción mitocondrial y tensión oxidante en astrocitos y muerte de neuronas por activación de NADPH oxidasa. J. Neurosci., 2004, 24, 565-575). Además, la apoptosis masiva que tiene lugar en las células dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson, ha sido ligada causalmente al MTP (Fiskum, G.; Starkov A.; Polster, B.M.; Chinopoulos, C. Mecanismos mitocondriales de muerte de células neuronales e intervenciones 25 neuroprotectoras en la enfermedad de Parkinson. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003, 001, 111-119). Además, la disfunción mitocondrial que conduce a MPT ha sido caracterizada en la enfermedad de Huntington y en la esclerosis lateral amiotrófica (Tang, T.S.; Slow, E.; Lupu, V.; Stavrovskaya, I.G.; Sugimori, M.; Llinas, R.; Kristal, B.S.; Hayden, M. R.; Bezprozvanny, I. Señalización alterada del Ca2+ y apoptosis de neuronas espinales medias en la enfermedad de Huntington. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102, 2602-2607; Kirkinezos, I.G.; Hernandez, D.; Bradley, W.G.; 30 Moraes, C.T. Un modelo de ratón ALS con una barrera hemato-cerebral permeable se beneficia de tratamiento sistémico con ciclosporina A. J. Neurochem., 2004, 88, 821-826).
Diabetes
La diabetes, incluyendo las diabetes de tipo I y de tipo II, induce daño y muerte celular mediante varios mecanismos. Por encima de todo, la propia hiperglucemia es capaz de matar directamente células de una diversidad de 35 tejidos y en cultivos de células renales, endoteliales y retinales (Allen, D.A.; Yaqoob, M.M.; Harwood, S.M. Mecanismos de apoptosis inducida por concentraciones altas de glucosa y su relación con complicaciones diabéticas. J. Nutr. Biochem., 2005, 16, 705-713). La retinopatía diabética (DR) es una de las complicaciones microvasculares periféricas que intensifican fuertemente la morbosidad de las enfermedades vasculares diabéticas. Este estado progresivo que conduce a neovascularización retinal, la causa más común de ceguera entre pacientes jóvenes, tiene una enorme 40 importancia clínica en países en desarrollo.
La DR comienza con una fase pre-proliferativa precoz (retinopatía de fondo) caracterizada por pérdida de pericitos capilares, cierre progresivo de los capilares, microaneurismas y edema retinal. La isquemia retinal (o hipoxia) subsiguiente debida a oclusión de los vasos, desencadena un crecimiento anormal de los vasos retinales. Los nuevos vasos se extienden a lo largo de la superficie interna de la retina y/o hacía la cavidad vítrea y pueden conducir a 45 desprendimiento de la retina y hemorragia. Esta fase es conocida como retinopatía diabética proliferativa (PDR). La tensión hiperglucémica es considerada como un factor clave en la PDR dado que induce una producción aumentada de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) por las células retinales, lo que lleva a neovascularización y ocasiona daño celular oxidante que tiene repercusiones sobre las mitocondrias. En esta vista, mecanismos tales como la tensión oxidante parecen desempeñar un papel importante en la secuencia patogénica. Las ROS, que se forman en 50 mayores cantidades durante las diabetes, podrían desencadenar la mayoría de los caminos patológicos intracelulares implicados en la PDR y se ha demostrado que se producen ROS en la retina durante la reperfusión que sigue a la isquemia inducida por diabetes. Además, las ROS han sido implicadas en la pérdida de pericitos microvasculares, una de las alteraciones precoces de la retinopatía diabética fundamental. Un informe reciente ha demostrado que los pericitos retinales mueren por apoptosis si se someten o bien a peróxido de hidrógeno, o bien a radiaciones ultravioleta 55 (UV), ambos de los cuales son origen de ROS. Finalmente, la tensión oxidante ha sido relacionada también con la incidencia y la progresión de la retinopatía de premadurez (ROP). La retina inmadura contiene niveles relativamente bajos de antioxidantes tales como heme-oxigenasa-1 y catalasa. Durante la hiper-oxigenación son producidas ROS y, entre otros hechos, se favorece la generación de isoprostanos biológicamente activos que concurren a la isquemia y, por tanto, a la patogénesis de la ROP. 60
Distrofias heredadas
Los trastornos genéticos asociados con disfunción e inestabilidad tisular están caracterizados frecuentemente por un grado de apoptosis aumentado. Se ha encontrado, sin duda, que la MPT estaba causalmente implicada en la pérdida de miocitos en algunas miopatías heredadas. En particular, se ha indicado que la inhibición de PTP por tratamiento con CsA, reduce la degeneración miofibrosa y cura la miopatía del colágeno de tipo VI en el ratón (Irwin, 5 W.A.; Bergamin, N.; Sabatelli, P.; Reggiani, C.; Megighian, A.; Merlini, I.; Braghetta, P.; Columbaro, M.; Volpin, D.; Bressan, G.M.; Bernardi, P.; Bonaldo, P.; Disfunción mitocondrial y apoptosis en ratones miopáticos con deficiencia de colágeno VI. Nat. Genet., 2003, 35, 367-371).
Hepatitis
El hígado puede ser dañado por diferentes agentes tales como venenos químicos, factores inflamatorios o 10 virus. En todos los casos, los hepatocitos sufren una apoptosis masiva que es conducida por MPT (Haouzi, D.; Cohen, I.; Vieira, H.L.; Poncet, D.; Boya, P.; Castedo, M.; Vadrot, N.; Belzacq, A.S.; Fau, D.; Brenner, C.; Feldmann, G.; Kroemer, G.; La transición de la permeabilidad mitocondrial es un principio nuevo de toxicidad hepatorrenal in vivo. Apoptosis, 2002, 7, 395-405; Shirakata, Y.; Koike, K.; La proteína X del virus de la hepatitis B induce muerte celular al causar pérdida de potencial de membrana mitocondrial, J. Biol. Chem., 2003, 278, 22071-22078). Además, se ha 15 indicado que la inhibición de la apertura del PTP por tratamiento de ratones con CsA, reduce fuertemente el daño hepático en modelo de ratas de hepatitis inflamatoria aguda dependiente del TNF- (Soriano, M.E.; Nicolosi, L.; Bernardi, P.; La desensibilización del poro de transición de la permeabilidad por ciclosporina A evita la activación de la vía apoptótica mitocondrial y el daño hepático por el factor  de la necrosis tumoral. J. Biol. Chem., 2004, 279, 36803-36808). Además, se ha indicado que derivados tiazólicos como inhibidores del PTP, son útiles como medicamentos para 20 evitar o tratar la cirrosis hepática (Auget, M., et al., documento WO03009843).
En resumen, se ha indicado que la transición de la permeabilidad mitocondrial está implicada en el mecanismo de apoptosis en una diversidad de estados de enfermedad caracterizados por daño tisular degenerativo. Por tanto, la inhibición farmacológica de la MPT representa un enfoque importante para la prevención y/o el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades que incluye el infarto cardiaco, enfermedades neurológicas (debidas, por ejemplo, a daños 25 traumáticos y reacciones autoinmunitarias) y apoplejía, diabetes y complicaciones diabéticas tales como la retinopatía diabética, distrofias heredadas y hepatitis (Kroemer, G. El complejo de poro de transición de la permeabilidad mitocondrial como diana farmacológica. Curr. Med. Chem., 2003, 10, 1469-1472; Mattson, M.P.; Kroemer, G. Las mitocondrias en la muerte celular; nuevas dianas de neuroprotección y cardioprotección. Trends Mol. Med., 2003, 9, 196-205). 30
SUMARIO BREVE DE LA INVENCIÓN
El objeto principal de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I)
en la que
R1, R2, R3 y R4, cada uno independientemente, representa: hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de (C1–C6) sustituido 35 opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1–C4); haloalquilo de (C1-C6); alcoxi de (C1-C6); o haloalcoxi de (C1-C6), para preparar medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños tisulares degenerativos,según se define en la reivindicación 1.
FUNDAMENTO QUÍMICO
Diversos compuestos comprendidos dentro de la fórmula (I) anterior figuran descritos en la bibliografía 40 científica y/o de patentes. Una lista no exhaustiva de compuestos que han sido descritos anteriormente se indica a continuación en esta memoria.
Augustin, M., et al. (Zeitschrift fur Chemie, 1975, 15 (3), 102) describen reacciones entre anhídridos aril maleicos y anilinas monosustituidas. Específicamente, se describen las síntesis de 1-(3-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-
2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-clorofenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-metoxifenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 3-(4-bromofenil)-1-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-metoxifenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1,3-bis-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, y 1-(4-metilfenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona.
Molchanov, A.P. et al., (Russian Journal of Organic Chemistry (Traducción de Zhurnal Organicheskoi Khimii). 5 2000. 36(8), 1139) describen reacciones de ésteres de ácido diazoacético con maleimidas. Específicamente se mencionan los compuestos siguientes: 1-(4-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona y 1-(4-metoxifenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona.
Almstrom, G.K. (Journal of the Chemical Society. Abstracts. 1916, 110 (I), 568) describe la síntesis de 1,3-difenil-pirrol-2,5-diona y de 1-(4-bromofenil)- 10
3-fenil-pirrol-2,5-diona.
Kwon, O. et al., (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 13402) describen el uso de 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, en la síntesis de una serie de 29.400 miembros.
Hebenbrock, K.F. (Liebigs Ann. Chem. 1978, 2, 320) describe el 1-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona como reactivo para la preparación y estudios de reactividad de derivados de 1-aril-3-hidroxi-3-metil-pirrolidina-2,5-diona. 15
Molchanov, A.P. et al., (Russian Journal of Organic Chemistry (Traducción de Zhurnal Organicheskoi Khimii)), 2002, 38(2), 259) describen la reacción de difenildiazometano con imidas sustituidas de los ácidos maleico e itacónico. Específicamente se menciona la 1-(2-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona.
Umio, S. et al., (documento JP43029950), describen la síntesis de fenilmaleimidas útiles como bactericidas. Específicamente, se describen las síntesis de 1-fenil-3-(4-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona y 1-fenil-3-(4-metoxifenil)-pirrol-20 2,5-diona.
Artico, M. etal al., (Farmaco, 1971, 26, 411) describen la síntesis de maleimidas con propiedades antibacterianas. Específicamente, se describe la síntesis de 1-(4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona.
Yuki, H. et al., (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1967, 15(8), 1101), describen la síntesis de compuestos con propiedades antivirales. Específicamente, se describen las síntesis de 1-(4-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1.3-25 bis-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-etoxifenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-etoxifenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-etoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-etoxifenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5- diona, 1-(4-etoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-fenil-3-(3,4--diclorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-fenil-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-metilfenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1,3-bis-(9-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, y 1-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona. 30
Fujinami, A. et al., (documento US3743654), describen la síntesis de derivados de maleimida como microbicidas. Específicamente, se describen las síntesis de 1-(3,5-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,5-diclorofenil)-3-(2-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, y 1-(3,5-dibromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona.
Otros compuestos están descritos en la base de datos del Chemical Abstract. Tales compuestos son, por ejemplo, 1-(2-clorofenil)-3-(9-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-2-35 metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-bromofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-bromofe-
nil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-iodofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2,3-dimetilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona y 1-(3-metoxifenil)-3-(4-clorofenil)-40 pirrol-2,5-diona.
Otros compuestos se encuentran disponibles en el comercio. Tales compuestos son, por ejemplo, 1-(4-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, y 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona.
Se ha mencionado que algunos compuestos según la fórmula (I), que son conocidos según la técnica anterior 45 citada, poseen actividad farmacéutica.
Se han citado las actividades siguientes:
1-(4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, como antibacteriano, 1-(4-clorofe-
nil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona y 1,3-bis-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, como antivirales, 1-(3,5-diclorofenil)-3-(2-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,5-dibromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona y 1-(3,5-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-50 diona, como microbicidas.
Según el leal saber y entender de los inventores no se ha citado por terceras partes, actividad farmacéutica de algunos compuestos de fórmula (I) que figuran descritos en la técnica anterior antes citada.
Son ejemplos de dichos compuestos los siguientes:
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-5 clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-(4-cloro-
fenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1,3-difenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona,
y 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona. 10
Otro grupo de compuestos correspondientes a la fórmula (I) anterior se considera nuevo.
Son ejemplos de estos compuestos los siguientes:
1-(3-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-iodofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-bromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-15 2,5-diona, 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2,3-dimetilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-metilfenil)-pirrol-2,5-diona,1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofe- 20
nil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(2-fluoro-
fenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1,3-bis-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-25 metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona. 1-(3-trifluorome-
tilfenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-30 fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, y 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
A la vista de lo anterior, un primer objeto de esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) 35
en la que
R1, R2, R3 y R4, cada uno independientemente, representa hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de (C1–C6) sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1–C4); haloalquilo de (C1-C6); alcoxi de (C1-C6); y haloalcoxi de (C1-C6), para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, 40 caracterizadas por daños tisulares degenerativos, estando seleccionadas las enfermedades entre diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades neurológicas y apoplejía, infarto cardiaco, distrofias heredadas y hepatitis.
Más particularmente, las citadas enfermedades del MPTP anteriores, incluyen, preferiblemente, diabetes de tipo I y tipo II y complicaciones diabéticas así como enfermedades neurológicas y apoplejía; más preferiblemente dichas enfermedades del MPTP incluyen enfermedades vasculares diabéticas tales como la retinopatía diabética, y trastornos neurodegenerativos tales como la esclerosis múltiple.
Según otro aspecto de esta invención, compuestos de fórmula (I) todavía más preferidos para fabricar un 5 medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños tisulares degenerativos, según se ha definido antes, están representados por compuestos de fórmula (I) en la que R1, R2, R3 y R4, cada uno indpendientemente, representa: hidrógeno; fluoro; cloro; bromo; hidroxi; alquilo de (C1-C4 ) sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1-C2 ); CF3; CCl3 ; metoxi; etoxi; isopropoxi; OCF3 ; OCHF2 ; y OCH2F. 10
Tal como se usa en esta memoria, se entiende que el término “halo” o “halógeno” incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en esta memoria, se entiende que las expresiones “alquilo de (C1-C6)”, “haloalquilo de (C1-C6)”, “alcoxi de (C1-C6)”, “haloalcoxi de (C1-C6)”, “alquilo de (C1-C4)”, “haloalquilo de (C1-C4)”, “alcoxi de (C1-C4)” y “haloalcoxi de (C1-C4)” incluyen cadenas de alquilos tanto ramificados como lineales. 15
Los restos de alquilos ramificados de los racdicales anteriores pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico que pueden dar lugar a enantiómeros y/o diastereoisómeros. Con el término “estereoisómeros” se entiende en esta memoria todos los isómeros de moléculas individuales que se diferencian solamente en la configuración espacial de sus átomos de carbono. Este término incluye enantiómeros y diastereoisómeros.
La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de fórmula (I) tanto en 20 forma de isómeros aislados como de sus mezclas, con inclusión de racematos. Algunas formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos, que también están incluidos en la presente invención. Algunos de los compuestos están solvatados con agua, y por tanto se entiende que también están incluidos dentro del alcance de la invención.
Dado que, según se ha establecido antes, según el leal saber y entender de los inventores, no se ha descrito 25 anteriormente actividad farmacéutica o uso médico alguno de los compuestos ya conocidos que están comprendidos dentro de la fórmula general (I), un objeto particular de la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-30 clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-(4-cloro-
fenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona,
1,3-difenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona y 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, para usar como medicamento. 35
Otro objeto particular de la invención se refiere a un compuesto nuevo seleccionado entre el grupo que consiste en:
1-(3-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-iodofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-bromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-40 2,5-diona, 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2,3-dimetilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-metilfenil)-pirrol-2,5-diona,1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofe- 45
nil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(2-fluoro-
fenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1,3-bis-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-50 metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona. 1-(3-trifluorome-
tilfenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-
pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3,4-dihidroxifenil)-pirrol-2,5-diona y 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona. 5
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) anterior como inhibidores de MPTP y su uso para la fabricación de medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños tisulares degenerativos, según se define en las reivindicaciones, ha sido demostrada por medio de una serie de ensayos in vitro e in vivo que incluyen un ensayo in vitro mitocondrial y dos modelos de ratón in vivo: el modelo de retinopatía de premadurez (ROP) de la retinopatía diabética, y la encefalomielitis autoinmunitaria 10 experimental (EAE) como modelo de la esclerosis múltiple.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden obtenerse por reacción entre anilinas de fórmula (II) en la que R1 y R2 poseen las definiciones anteriores
y compuestos de fórmula (III) en la que R3 y R4 poseen las definiciones anteriores 15
Los compuestos de la fórmula (II) anterior están disponibles en el comercio o pueden sintetizarse fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (III) anterior están disponibles en el comercio o pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula (IV) en la que R3 y R4 poseen las definiciones anteriores. 20
Tal reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en el seno de ácido acético, en presencia de ácido sulfúrico, a reflujo.
Los compuestos de la fórmula (IV) pueden obtenerse por reacción entre un material de partida de fórmula (V) en la que R3 y R4 poseen las definiciones anteriores, y ácido glioxílico. 25
Tal reacción se efectúa habitualmente a temperatura ambiente, en el seno de metanol, en presencia de carbonato potásico, dentro de dos horas,
Los compuestos de fórmula (V) anterior están disponibles en el comercio o pueden ser sintetizados fácilmente por reacción entre derivados de bromobencilo de fórmula (VI). 5
en cuya fórmula R3 y R4 poseen las definiciones anteriores, y KCN.
Los compuestos de fórmula (I) que se usan para la fabricación de medicamentos según la presente invención, se incorporan, habitualmente, en composiciones farmacéuticas que son adecuadas para conseguir el fin pretendido.
Por consiguiente, los compuestos están contenidos en dichas composiciones farmacéuticas en una cantidad 10 que es eficaz para la enfermedad que ha de ser prevenida o tratada. Típicamente, el compuesto puede ser administrado a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, en una dosis que varía desde 0,1 a 100 mg por kilo de peso por día,.estando sin embargo dentro de la aptitud del experto en la técnica la determinación del intervalo óptimo para cada individuo. Las composiciones farmacéuticas que son útiles para administrar los compuestos de fórmula (I) según esta invención, tienen la forma de composiciones para adinistrar por vía oral, rectal, subcutánea, intravenosa, 15 intramuscular, intraperitoneal, transdémica, transmucosal (que incluyen las vías bucal, sublingual, transuretral, y rectal), tópica, por inhalación y ocular (con inclusión de implantes oculares, implantes de depósito y terapias inyectables tales como administración intravítrea), o usando cualquier otra vía de administración.
Las preparaciones que pueden administrarse por vía oral son, habitualmente, formas farmacéuticas tanto sólidas, por ejemplo comprimidos, grageas y cápsulas, como líquidas, por ejemplo, jarabes, emulsiones y 20 suspensiones.
Las formas sólidas contienen juntos el compuesto activo, excipientes adecuados y materiales auxiliares, por ejemplo, cargas tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, preparaciones de celulosa y fosfatos de calcio; aglutinantes tales como almidón de maíz, fécula de patata, almidón de arroz, gelatina, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma arábiga y polivinilpirrolidona; agentes lubricantes tales como 25 sílice, talco, ácido esteárico y/o sus sales de magnesio y calcio, y polietilenglicol; agentes de desintegración tales como almidón, agar, ácido algínico o sus sales, almidón glicolato sódico y polivinilpirrolidiona reticulada. A dichas formas sólidas pueden añadirse colorantes, mezclas efervescentes, agentes humectantes, preparaciones que pueden ser fabricadas de un modo conocido per se, por ejemplo, mezclando el compuesto o compuestos activos con los excipientes sólidos, granulando la mezxla resultante y tratando dichos gránulos después de añadir materiales auxiliares adecuados 30 para obtener comprimidos, grageas o cápsulas.. También pueden emplearse para la fabricación de las formas farmacéuticas sólidas anteriores, procesos de revestimiento con azúcar o de revestimiento con película.
Las formulaciones orales, sólidas, pueden tener también la forma de formulaciones de cesión prolongada, que pueden prepararse de modo convencional, por ejemplo, aplicando un revestimiento entérico a comprimidos y gránulos.
Los jarabes pueden contener vehículos tales como sacarosa, glicerina, manitol y sorbitol. 35
Las suspensiones y emulsiones pueden contener excipientes tales como gomas naturales, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y poli(alcohol vinílico).
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal, por ejemplo, supositorios, contienen el compuesto o compuestos activos junto con una base de supositorios tales como triglicéridos naturales o sintéticos, manteca de cacao, polietilenglicol, hidrocarburos parafínicos, polioxietileno, tensioactivos del tipo de ésteres de ácidos 40 grasos y sorbitán, y lecitina.
Las formulaciones parenterales, adecuadas para administración subcutánea e intramuscular, incluyen soluciones acuosas así como suspensiones del compuesto o compuestos activos en un vehículo oleoso apropiado. Los vehículos oleosos apropiados son vehículos lipófilos tales como aceites grasos (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de oliva), ésteres de ácidos grasos sintéticos, glicoles (por ejemplo propilenglicol), triglicéridos y polietilenglicol.
Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener también sustancias que aumentan la viscosidad, 5 por ejemplo, sorbitol, dextrano y carboximetilcelulosa sódica.
Las preparaciones para inyección o infusión por vía intavenosa contienen, habitualmente, agua estéril como vehículo, preferiblemente en forma de soluciones acuosas salinas isotónicas, estériles.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía transdérmica. Las formulaciones para administración transdérmica, típicas, incluyen vectores convencionales acuosos y no acuosos, tales como cremas, 10 aceites, lociones o pastas, o pueden proporcionarse como membranas o parches con medicamento. En una realización, se dispersa un compuesto de la invención en un parche sensible a la presión que se adhiere a la piel. Esta formulación permite que el compuesto se disperse desde el parche hasta el paciente a través de la piel. Con objeto de obtener una cesión prolongada del fármaco a través del cutis, pueden emplearse caucho natural y silicona como adhesivos sensibles a la presión. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica. Las formulaciones tópicas 15 pueden comrpender, por ejemplo, pomadas, cremas, geles, lociones, soluciones o pastas, y/o pueden prepararase de modo que contengan liposomas, micelas, y/o microesferas. Las pomadas, como es bien sabido en la técnica de la formulación farmacéutica, son preparaciones semisólidas a base de petrolato u otros derivados del petróleo. Como ejemplos de pomadas se incluyen, por ejemplo, bases de pomadas oleaginosas, tales como aceites vegetales, grasas de origen animal, e hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo, bases de pomadas emulsionables, por ejemplo, 20 sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra, y petrolato hidrófilo, bases de pomadas de emulsión, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico, y bases de pomadas hidrosolubles preparadas a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable (véase, por ejemplo, la publicación Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vigésima Edición., Lippincott Williams and Willcins; Filadelfia, 2000). Las cremas, como bien saben los expertos en la técnica, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, y contienen una fase oleosa, un emulgente y 25 una fase acuosa. La fase oleosa comprende, generalmente, petrolato y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o alcohol estearílico. La fase acuosa contiene, habitualmente, un humectante. El emulgente de una formulación de crema se escoge entre tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos o anfóteros. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas de modo sustancialmem¡nte uniforme en todo el vehículo líquido, que es típicamente acuoso, pero que también, contienen, preferiblemente, un alcohol y, opcionalmente, un aceite. Son agentes 30 de gelificación preferidos los polímeros de ácidos acrílicos reticulados (tales como polímeros “carbómeros”, por ejemplo, carboxipolialquilenos, que pueden obtenerse en el comercio bajo la marca comercial Carbopol. Asimismo son preferidos polímeros hidrófilos tales como poli(óxidos de etileno), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y poli(alcohol vinílico); polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y metilcelulosa; gomas tales como goma tragacanto y 35 goma de xantano; alginato sódico; y gelatina. Para prepara geles uniformes pueden añadirse agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente de gelificación puede dispersarse por trituración, mezcla mecánica, y/o agitación.
EJEMPLOS
Métodos generales
Se utilizaron reactivos y disolventes de que se dispone en el comercio (de calidad “Para HPLC”), sin 40 purificación adicional.
Los espectros de 1H-NMR fueron registrados en un espectrómetro Bruker AV a 400 MHz o un espectrómetro Bruker DPXC a 250 mHz o en un espectrómetro Bruker DPX a 360 MHz, en el seno de disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos () citados en esta memoria se indican en partes por millón. El análisis por cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas Kieselgel 60 F254 de Merck, y se visualizó empleando luz UV. 45
El ensayo analítico por HPLC-MS se llevó a cabo sobre sistemas de cromatografía líquida (CL) Agilent HP1100, Waters 600 ó Waters 1525, usando columnas Hypersil BDS C18 de fase invertida (5 m, 2,1 x 50 mm), gradiente 0-95% B (A=agua/ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%, B=acetonitrilo/TFA al 0,1%) a lo largo de 2,10 minutos, caudal=1,0 ml/min. Los espectros UV fueron registrados a 215 nm usando un detector de serie de diodos Gilson G1315A, un detector UV de una sola longitud de onda G1214A, un detector UV de doble longitud de onda Waters 2487, 50 un detector UV de doble longitud de onda Waters 2488, o un detector UV de serie de diodos Waters 2996. Los espectros de masas (MS) fueron obtenidos a lo largo del intervalo m/z 150 a 850, a una veocidad de muestreo de 2 barridos por segundo ó 1 barrido por 1,2 segundos, usando Micromass LCT con interfaz “Z-spray” o Micromass LCT con Z-spray o interfaz MUX. Los resultados obtenidos fueron integrados y expuestos usando un soporte lógico (software) OpenLynx y OpenLynx Browser. Para los compuestos de los Ejemplos 32 y 47 el ensayo analítico por HPLC-MS se 55 llevó a cabo en el sistema Agilent HP1100 usando columnas Xterra MS C8 de fase invertida, (3,5 m, 2,1 x 50 mm), de Waters, gradiente 0-95% de B (A= agua/ácido fórmico al 0,1%, B=acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%) a lo largo de 7 minutos, caudal = 0,6 ml/min. Los espectros UV fueron registrados a 215 nm usando un detector UV de serie de diodos Waters 2996. Los espectros de masas fueron obtenidos a lo largo del intervalo m/z 150 a 1000, a una velocidad de
muestreo de 2 barridos por segundo usando un espectrómetro de masas ZQ de Waters. Los resultados obtenidos fueron integrados y expuestos usando el software OpenLynx y OpenLynx Browser.
EJEMPLO 1: 1-(3-clorofenil)-3-(3-metilfenil)-pirrol-2,5-diona
A: ácido glioxílico, K2CO3 , MeOH, reflujo; B: HCO2H, H2SO4, reflujo; 5
C: 3-cloro-fenilamina, AcOH, Temperatura ambiente.
Esquema 1
Etapa A: 3-Ciano-3-(3-metilfenil)-acrilato de potasio
A una solución agitada de (3-metilfenil)-acetonitrilo (21,6 ml, 165 mmol) en el seno de metanol (550 ml), se añadieron ácido glioxílico, hidrato, (22,7 g, 247 mmol) y carbonato de potasio (57,0 g, 412 mmol). La mezcla de reacción 10 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de 3 horas a reflujo. Se filtró el precipitado, se lavó con metanol (300 ml) y diclorometano (DCM) (300 ml) y después se secó con succión. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido blanco que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Rendimiento: 43 g
Espectro de masas (ES-MS (+ve)), 188[M(ácido libre)+H]+, Tiempo de retención 1,82 minutos, 100% UV. 15
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm) 7,45-7,32 (2H, m), 7,30 (1H, t), 7,15 (1H, d), 7,05 (1H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa B: (3-metilfenil)-furano-2,5-diona
Una suspensión de 3-ciano-3-(3-metilfenil)-acrilato de potasio (0,69 g, 3 mmol), en el seno de ácido fórmico de 88% (14 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado (2 ml), se agitó a reflujo y se monitorizó por CL-MS hasta que se hubo consumido el material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertio en agua 20 helada. El precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó co agua (15 ml) y heptano (15 ml) y se secó al aire.
Rendimiento: 270 mg (48%).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,94-7,85 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,51-7,39 (2H, m), 2,40 (3H, s).
Etapa C: 1- (3-clorofenil)-(3-metilfenil)-pirrol-2,5-diona
A una solución agitada de (3-metilfenil)-furano-2,5-diona (265 mg, 1,41 mmol) en el seno de ácido acético (5 25 ml), a temperatura ambiente, se añadió 3-cloroanilina (149 l, 1,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado formado, se volvió a suspender en agua (15 ml) y se recogió por filtración. El precipitado se lavó con agua (10 ml) y heptano (10 ml), y se secó con succión de aire, seguido de alto vacío.
Rendimiento: 160 mg (38%). 30
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 298 [M+H]+, Tiempo de retención 2,52 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,70-7,61 (2H, m), 7,35-7,10 (6H, m y 1H, s), 2,15 (3H, s).
EJEMPLOS 2-42
Fueron preparados según el procedimiento operatorio descrito en el esquema 1 usando el material de partida requerido (Etapa A) y la anilina apropiada (Etapa C), a menos que se especifique de ortro modo. Los rendimientos indicados tienen en cuenta la Etapa C del Esquema 1, a menos que se especifique de otro modo.
EJEMPLO 2: 1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona 5
Etapa A: 3-Ciano-3-(4-fluorofenil)acrilato de potasio..
La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas
Rendimiento: 2,2 g (38%)
Espectro de masas (ES-MS) (+ve)) 192 [M(ácido libre)+H]+. Tiempo de retención 1,72 min, 100% UV
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,69-7,60 (2H, m), 7,32-7,22 (2H, m), 7,03 (1H, s). 10
Etapa B: 3-(4-fluorofenil)-furano-2,5-diona
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,38-8,21 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,68-7,52 (2H, m)
Etapa C: 1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 200 mg (85%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 302 [M+H]+, Tiempo de retención 2,44 min, 100% UV. 15
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,13-8,00 (2H, m), 7,50-7,39 (3H, m y 1H, s), 7,38-7,28 (3H, m).
EJEMPLO 3: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 230 mg (92%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 320 [M+H]+, Tiempo de retención 2,52 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,22-8,12 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,53 (1H, s), 7,50-40 (3H, m). 20
EJEMPLO 4: 1,3-bis-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido recuperado por filtración se trituró posteriormente con metanol (5 ml).
Rendimiento: 207 mg (93%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 286 [M+H]+, Tiempo de retención 2,35 min, 98% UV. 25
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,23-8,10 (2H, m), 7,51-7,30 (6H, m y 1H, s).
EJEMPLO 5: 1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 181 mg (81%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 286 [M+H]+, Tiempo de retención 2,37 min, 98% UV. 30
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8,21-8,05 (2H, m), 7,61-7,20 (6H, m y 1H, s).
EJEMPLO 6: 1-(2-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido recuperado por filtración se recristalizó después en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (5 ml).
Rendimiento: 132 mg (57%) 35
Espectro de masas (ES-MS (ve+)) 298 [M+H]+, Tiempo de retención 2,30 min, 97% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,24-8,17 (2H, m), 7,56-7,42 (3H, m y 1H, s), 7,37 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,13 (1H, dt), 3,81 (3H, s)
EJEMPLO 7: 1-(2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 195 mg (88%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 286 [M+H]+, Tiempo de retención 2,34 min, 99% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz )  (ppm): 8,11-8,04 (2H, m), 7,53-7,25 (6H, m y 1H, s) 5
EJEMPLO 8: 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
El sólido recuperado por filtración se recristalizó después en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (5 ml).
Rendimiento: 186 mg (71%).
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 377 [M+H+MeCN]+, Tiempo de retención: 2,49 min, 100%UV 10
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,22-8,12 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,80-7,71 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,48-7,39 (2H, m).
EJEMPLO 9: 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
Etapa A: 3-Ciano-3-(3-fluorofenil)-acrilato de potasio
La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente. 15
Rendimiento: 5,7 g.
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 192 [M(ácido libre)+H]+, Tiempo de retención 1,72 min. 100%UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,55-7,38 (3H, m), 7,27-7,20 (1H, m), 7,15 (1H,s).
Etapa B: 3-(3-fluorofenil)-furano-2,5-diona
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,92-7,79 (2H, m y 1H, s), 7,69-7,58 (1H, m), 7,51-7,39 (1H, m). 20
Etapa C: 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 210 mg (89%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 302 [M+H]+, Tiempo de retención 2,45 min, 95% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,14-8,03 (2H, m), 7,80-7,64 (4H, m y 1H, s), 7,61-7,51 (2H, m).
EJEMPLO 10: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona. 25
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 182 mg (73%).
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 320 [M+H]+, Tiempo de retención 2,54 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,09-7,99 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,75-7,65 (2H, m y 1H, s), 7,60-7,55 (2H, m).
EJEMPLO 11: 1-(3-clorofenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona. 30
Etapa A: 3-(4-bromofenil)-3-ciano-acrilato de potasio
La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Rendimiento: 11,0 g (sin purificar).
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 252, 254 [M(ácido libre)+H]+. Tiempo de retención 2,01 min, 100% UV,
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,49-7,40 (2H, m), 7,39-7,30 (2H, m), 6,97 (1H, s). 35
Etapa B: 3-(4-bromofenil)-furano-2,5-diona
Rendimiento: 5,4 g. (84% en dos etapas)
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,02-7,96 (2H, m), 7,85-7,75 (2H, m y 1H, s).
Etapa C: 1-(3-clorofenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona
El residuo se trituró con metanol caliente obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 49 mg (37%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización. Tiempo de retención 2,57 min, 97% UV. 5
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,10-8,00 (2H, m), 7,88-7,70 (2H, m), 7,60-7,45 (3H, m y 1H, s), 7,40-7,35 (1H, m).
EJEMPLO 12: 1-(3-clorofenil)-3-(3-bromofenil)-pirrol-2,5-diona
Etapa A: 3-(3-bromofenil)-3-ciano-acrilato de potasio
La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente 10
Rendimiento: 12,5 g
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 252, 254 [M(acido libre)+H]+, Tiempo de retención 1,98 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,58 (1H,t), 7,47-7,38 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,04 (1H, s).
Etapa B: 3-(3-bromofenil)-furano-2,5-diona
Rendimiento: 4,7 g(73% en dos etapas) 15
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,23 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,84 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,55 (1H, t).
Etapa C: 1-(3-clorofenil)-3-(3-bromofenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El resíduo se trituró con metanol caliente obteniendo el compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 45 mg (31%) 20
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización. Tiempo de retención 2,56 min, 100% UV
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8,30 (1H, s), 8,15-8,02 (1H, m), 7,80-7,70 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,58-7,46 (5H, m), 7,45-7,30 (1H, m).
EJEMPLO 13: 1-(3-clorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
Etapa A: 3-Ciano-3-(2-fluorofenil)-acrilato de potasio 25
La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Rendimiento: 9 g
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 192 [M(ácido libre)+H]+, Tiempo de retención 1,81 min, 97% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,28-7,15 (2H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 6,68 (1H, s).
Etapa B: 3-(2-fluorofenil)-furano-2,5-diona 30
Rendimiento: 2,1 g (30% en dos etapas)
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,11-8,00 (1H, m), 7,70-7,60 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,50-7,35 (2H, m)
Etapa C: 1-(3-clorofenil)-3-(2-florofenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 725 mg (92%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 302 [M+H]+, Tiempo de retención 2,45 min, 99% UV. 35
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,12-8,05 (1H, m), 7,68-7,37 (7H, m), 7,30 (1H, s).
EJEMPLO 14: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 725 mg (87%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 320 [M+H]+, Tiempo de retención 2,46 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,11-8,00 (1H, m), 7,79-7,70 (1H, m), 7,69-7,55 (2H, m), 7,52-7,38 (3H, m), 7,30 (1H, s)
EJEMPLO 15: 1-(3-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona 5
El sólido se recristalizó posteriormente en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (5 ml)
Rendimiento: 310 mg (39%)
Espectro de mass (ES-MS(+ve)) 280 [M+H]+, Timepo de retención 2,13 min, 96% UV
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8.13-8,02 (2H, m), 7,60-7,51 (3H, m), 7,47 (1H, s), 7,44-7,38 (1H, m), 7,03-6,93 (3H, m), 3,79 (3H, s). 10
EJEMPLO 16: 1-(3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se recristalizó posteriormente en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (5 ml)
Rendimiento: 497 mg (65%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 268 [M+H]+, Tiempo de retención 2,16 min, 94% UV. 15
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,10-8,03 (2H, m), 7,61-7,51 (4H, m), 7,50 (1H, s), 7,36-7,24 (3H, m).
EJEMPLO 17: 1-(4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se recristalizó posteriormente en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (7 ml).
Rendimiento: 106 mg (14%) 20
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 268 [M+H]+, Tiempo de retención 2,33 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,96-7,89 (2H, m), 7,45-7,37 (3H, m), 7,36-7,28 (1H, s y 2H, m), 7,27-7,17 (2H, m).
EJEMPLO 18: 1-(3,4-difluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona.
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se 25 recristalizó después en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (7 ml).
Rendimiento: 474 mg (58%)
Espectro de masas (ES-MS (ve+)) 286 [M+H]+, Tiempo de retención 2,38 min,, 98% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,13-8,03 (2H, m), 7,68-7,48 (5H, m y 1H, s), 7,39-7,27 (1H, m).
EJEMPLO 19: 1-(3-iodofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona 30
Rendimiento: 830 mg (77%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 376 [M+H]+, Tiempo de retención 2,28 min, 94% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,04-8,02 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,58-7,51 (3H, m), 7,50-7,43 (2H, m), 7,32 (1H, t).
EJEMPLO 20: 1-(3-bromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona 35
El sólido se recristalizó luego en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (5 ml)
Rendimiento: 420 mg (45%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 328, 330 [M+H]+, Tiempo de retención 2,25 min, 93% UV
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,05-8,03 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,58-7,43 (6H, m).
EJEMPLO 21: 1-(3-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El sólido se recristalizó luego en una mezcla 1:1 de DCM/heptano (5 ml)
Rendimiento: 500 mg (52%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))334 [M+H]+, Tiempo de retención 2,28 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,10-8,03 (2H, m), 7,69-7,64 (1H, t), 7,58-7,53 (3H, m), 7,52-7,49 (3H, m), 7,43 5 (1H, d).
EJEMPLO 22: 1-(3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El sólido se recristalizó después en heptano (5 ml)
Rendimiento:310 mg (41%)
Espectro de masas (ES-MS (+ve)) 264 [M+H]+, Tiempo de retención 2,46 min, 97% UV. 10
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,02-7,97 (2H, m), 7,49-7,44 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,20-7,09 (1H, m), 2,29 (3H, m).
EJEMPLO 23: 1-(2-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 716 mg (88 %).
Espectro de masas (ES-MS(+ve))283 [M+H]+, Tiempo de retención 2,38 min, 92% UV 15
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,11-8,03 (2H, m), 7,71 (1H, d), 7,62-7,51 (7H, m).
EJEMPLO 24: 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 805 mg (81%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 346, 348 [M+H]+, Tiempo de retención 2,54 min, 97% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,10-8,03 (2H, m), 7,88 (1H, t), 7,58-7,52 (4H, m), 7,50 (1H, s), 7,29 (1H, d). 20
EJEMPLO 25: 1- (3-cloro-4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 780 mg (91%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))298, 300 [M+H]+, Timepo de retención 2,55 min, 88% UV
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,10-8,02 (2H, m), 7,57-7,46 (6H, m), 7,31 (1H, d), 2,38 (3H, s)
EJEMPLO 26: 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona 25
Rendimiento: 850 mg (99%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))300, 302 [M+H]+, Tiempo de retención 2,21 min, 90% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 10,40 (H, s), 8,09-8,01 (2H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,31-7,29 (1H, m), 7,09-7,02 (1H, m), 6,98-6,92 (1H, m).
EJEMPLO 27: 1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona 30
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 397 mg (82%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))282 [M+H]+, Tiempo de retención 2,46 min, 91% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,13-8,04 (2H, m), 7,61-7,57 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,34-7,29 (2H, m), 2,32 (3H,s). 35
EJEMPLO 28: 1-(2-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 408 mg (89%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))268 [M+H]+, Tiempo de retención 2,32 min, 90% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,00-8,02 (2H, m), 7,58-7,48 (5H, m y 1H,s), 7,47-7,40 (1H, m), 7,39-7,32 (1H, m).
EJEMPLO 29: 1-(2,3-dimetilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona.
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. 5
Rendimiento: 355 mg (74%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))278 [M+H]+, Tiempo de retención 2,46 min, 88% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,21-8,15 (2H, m), 7,69-7,63 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,33 (1H,t), 7,25 (1H, d), 2,44 (3H, s), 2,12 (3H, s).
EJEMPLO 30: 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona. 10
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 409 mg (81%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))294 [M+H]+, Tiempo de retención 2,39 min, 86% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 7,96-7,89 (2H, m), 7,43-7,38 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,06 (1H, d), 6,82-6,80 (1H, m), 6,75-6,71 (1H, m), 3,64 (3H, s), 1,95 (3H, s). 15
EJEMPLO 31: 1-(3-trifluorometilfenil)-2-fenil-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 439 mg (80%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))318 [M+H]+, Tiempo de retención 2,46 min, 98% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,07-8,01 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,79-7,70 (3H, m), 7,52-7,49 (3H, m), 7,48 (1H, 20 s).
EJEMPLO 32: 1-(3-clorofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 54 mg (46%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))344 [M+H]+, Tiempo de retención 4,84 min, 87% UV (7 minutos, método de CL-MS)
1H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz) : 7,87 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,65-7,53 (3H, m), 7,50-7,45 (1H, m y 1H, s), 7,19 (1H, d), 25 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s).
EJEMPLO 33: 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 139 mg (82%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))348 [M+H]+, Tiempo de retención 2,50 min, 90% UV. 30
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8,10 (2H, d), 7,90-7,70 (4H, m), 7,39 (1H, s), 7,10 (2H, d), 3,85 (3, s).
EJEMPLO 34: 1-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 95 mg (65%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))298 [M+H]+, Tiempo de retención 2,35 min, 92% UV. 35
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8,10 (2H, d), 7,51-7,28 (4H, m y 1H, s), 7,11 (2H, d), 3,86 (3H, s).
EJEMPLO 35: 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 280 mg (91%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))316 [M+H]+, Tiempo de retención 2,40 min, 97% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,14 (2H, d), 7,71-7,58 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,38-7,32 (1H, m), 7,16 (2H, d), 3,89 (3H,s).
EJEMPLO 36: 1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona 5
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 92 mg (67%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve))300 [M+H]+, Tiempo de retención 2,22 min, 94% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 10,30 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,56-7,45 (3H,m), 7,40 (1H, d), 7,24 (1H, s), 6,91 (2H, d). 10
EJEMPLO 37: 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona
Etapa A: 3-Ciano-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-acrilato de potasio
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 15,5 g
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 222 [M(ácido libre)+H]+, Tiempo de retención 1,74 min, 100% UV. 15
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm):7,28-7,10 (4H, m), 3,96 (3H, s, Me).
Etapa B: 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-furano-2,5-diona.
Rendimiento: 1,7 g (32% en dos etapas)
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8,00-7,90 (2H, m), 7,65 (1H, s, alqueno CH), 7,38 (1H, t), 3,94 (3H, s, Me).
Etapa C: 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona 20
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2.
Rendimiento: 132 mg (59%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización, Tiempo de retención 4,87 min, 97% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm):8,02-7,94 (2H, m), 7,58-7,46 (3H, m), 7,44-7,32 (1H, s y 2H, m), 3,93 (3H, s, Me).
EJEMPLO 38: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-di-ona. 25
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se recristalizó luego en metanol (5 ml).
Rendimiento: 131 mg (55%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización, Tiempo de retención 2,46 min, 89% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm):8,02-7,94 (2H, m), 7,70 (1H, dd), 7,59 (1H, t), 7,48-7,42 (1H, m y 1H, s), 7,35 30 (1H, t), 3,93 (3H,s).
EJEMPLO 39: 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se recristalizó luego en una mezcla 1:1 de DCM / heptano (5 ml).
Rendimiento: 120 mg (15%) 35
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 280 [M+H]+, Tiempo de retención 4,47 min, 98% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,09-8,01 (2H, m), 7,57-7,51 (3H, m), 7,50-7,43 (1H, m y 1H, s), 7,31 (1H, dd), 7,19 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 3,75 (3H, s).
EJEMPLO 40: 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se trituró después con metanol (5 ml).
Rendimiento: 74 mg (43%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 298 [M+H]+, Tiempo de retención 2,32 min, 88% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,09-8,01 (2H, m), 7,58-7,50 (3H, m), 7,47 (1H, s, alqueno CH), 7,39 (1H, dd), 5 7,13 (1H, dd), 6,92 (1H, dt), 3,77 (3H, s, Me).
EJEMPLO 41: 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona.
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. El sólido se trituró después con metanol (5 ml).
Rendimiento: 123 mg (68%) 10
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 316 [M+H]+, Tiempo de retención 4,58 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 8,18-8,10 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,45-7,35 (3H, m), 7.13 (1H, dd), 6,92 (1H, dt), 3,77 (3H, s Me).
EJEMPLO 42: 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 2. 15
Rendimiento: 123 mg (58%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 316 [M+H]+, Tiempo de retención 4,68 min, 100% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 8,05-7,95 (2H, m), 7,64-7,50 (1H, m), 7,45 (1H,s), 7,42-7,23 (4H, m), 3,94 (3H, s).
EJEMPLO 43: 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona 20
Se añadió tribromuro de boro (52,5 ml, 0,55 mmol), gota a gota, a una solución de 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona (ejemplo 39; 175 mg, 0,53 mmol) en el seno de diclorometano (5 ml), a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en agua helada (5 ml) y se agitó durante 30 minutos más. El compuesto obtenido se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó con succión. 25
Rendimiento: 123 mg (73%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 318 [M+H]+, Tiempo de retención 4,42 min, 99% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 10,84 (1H, s), 7,94 (1H, dd), 7,85 (1H, dd), 7,58-7,46 (3H, m), 7,42-7,36 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,09 (1H, t).
EJEMPLOS 44-47: Se prepararon según el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 43 para 1-(3-clorofenil)-3-(3-30 fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, partiendo del derivado metoxilado requerido.
EJEMPLO 44: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona
El sólido se recristalizó luego en metanol (2 ml).
Rendimiento: 22 mg (46%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización, Tiempo de retención 4,46 min, 89% UV. 35
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 10,84 (1H, s), 7,94 (1H, dd), 7,85 (1H, dd), 7,69 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,49-7,41 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,09 (1H, t).
EJEMPLO 45: 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 21 mg (49%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización, Tiempo de retención 4,22 min, 90% UV. 40
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)  (ppm): 10,83 (1H, s), 7,95 (1H, dd), 7,85 (1H, dd), 7,60-7,51 (1H, m), 7,37-7,22 (3H, m y 1H, s), 7,09 (1H, t).
EJEMPLO 46: 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 116 mg (56%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)), sin ionización, Tiempo de retención 4,24 min, 98% UV.
1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz)  (ppm): 10,30 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,70-7,50 (2H, m), 7,35-7,22 (1H, m y 1H, s), 6,92 (2H, d). 5
EJEMPLO 47: 1-(3-clorofenil)-3-(3,4-dihidroxifenil-pirrol-2,5-diona
Rendimiento: 23 mg (57%)
Espectro de masas (ES-MS(+ve)) 316 [M+H]+, Tiempo de retención 4,23 min, 96% UV (7 minutos, método CL-MS)
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) : 9,95 (2H, s ancho), 7,70-7,48 (5H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,17(1H, s), 6,89 (1H, d).
Los compuestos que siguen se encuentran disponibles en el comercio o están descritos en la bibliografía 10 científica.
EJEMPLO 48: 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona (Augustin, M.; Koehler, M. Síntesis de 2-aril-maleimidas. Zeitschrift fur Chemie, 1975, 15(3), 102).
EJEMPLO 49: 1,3-difenilpirrol-2,5-diona (Almstrom, G.K. Algunos derivados de pirrol. III. Journal of the Chemical Society. Abstracts (1916), 110(I), 568). 15
EJEMPLO 50: 1-(4-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona (Yuki, H.; Yamamoto, T.; Tohira, Y.; Aoki, B,; Aoki, B., Kano, T.; Yamazaki, T.. Agentes antivirales, II, Síntesis y actividad biológica de derivados de maleimida. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1967), 15(8), 1101-1106).
EJEMPLO 51: 1-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona (Hebenbrock, K.F. Preparación y reacción de 1-aril-3-hidroxi-3-metil-pirrolidinadionas. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1978 (2), 320-336). 20
EJEMPLO 52: 1-(4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona (Artico, M.; Filacchioni, G.; Nacci, V.; Chimenti, F. Síntesis de análogos de pirrolnitrina. III. Preparación y propiedades antibacterianas de maleimidas sustituidas con diarilo en las posiciones 1,3. Il Fármaco. Edizione Scientifica, 1971, 26(5), 411-423).
EJEMPLO 53: 1-(3-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona. Chemical block: A0846/0039618, Moscú, Rusia.
EJEMPLO 54: 1-(3,4-diclorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona. Chemical block; A1495/0065580. 25
EJEMPLO 55: 1-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona. Chembridge: 5630429, San Diego. EE.UU..
EJEMPLO 56: 1,3-bis-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona. Chembridge: 5633406.
EJEMPLO 57: 1-(3-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona (Augustin, M.; Koehler, M. Síntesis de 2-aril-maleimidas. Zeitschrift fur Chemie, 1975, 15(3), 102).
EJEMPLO 58: 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, Maybridge: S12623. Tintagel, GB.. 30
EJEMPLO 59: 1-(4-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, Maybridge; S13120, Tintagel, GB..
EJEMPLO 60: 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, Chem-
bridge, San Diego, EE.UU.
EJEMPLO 61: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenil-prrol-2,5-diona, Maybridge, S09209, Tintagel, GB..
EJEMPLO 62: 1-(4-fluorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona. Chembridge :5628990, San Diego, EE.UU. 35
EJEMPLO 63: 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, Maybridge: S09579, Tintagel, GB..
Ensayo mitocondrial in vitro: método y resultados
El ensayo mitocondrial in vitro está basado en las características de los orgánulos mitocondriales que permiten el estudio in vitro de la función mitocondrial en sistemas sub-celulares reductores. Es posible investigar muchos procesos mitocondriales en una suspensión mitocondrial aislada obtenida de tejidos diferentes. 40
La aptitud de las mitocondrias aisladas para fijar calcio procedente del exterior, es una medida directa de la integridad y del funcionamiento mitocondrial. Sin duda, la MPT deteriora la capacidad de las mitocondrias para cargar calcio a través de canales específicos, lo que requiere una estructura intacta de los orgánulos. El ensayo obtiene ventaja
de este fenómeno para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para interferir con la MPT en mitocondrias aisladas.
Preparación mitocondrial de hígado del ratón
Se prepararon mitocondrias a partir de los hígados de ratones 129 ó C57/86, machos, de 20-25 g de peso. Los 5 animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Se aislaron los hígados y se colocaron en una solución de sacarosa 0,25 M, Tris-HCl 10 mM, ácido etilen-bis(oxietilenonitrilo)tetraacético (EGTA) 0,1 mM, pH 7,4, enfriada con hielo. Los hígados fueron enjuagados tres-cuatro veces con medio enfriado con hielo, desmenuzados con tijeras y hechos pasar a través de un homogeneizador manual Potter mantenido en un baño de agua helada. El homogeneizado fue diluido a 50 ml por hígado, y los núcleos y las células sin romper se hicieron sedimentar por centrifugación a 900 x g 10 en una centrífuga AvantiTM J-25 de Beckman, refrigerada, mantenida a 4ºC, durante 10 minutos. El sobrenadante se decantó cuidadosamente y se sometió a centrifugación a 7000 x g en la misma centrífuga, durante 10 minutos. Se desechó el sobrenadante y los glóbulos mitocondriales fueron resuspendidos cuidadosamente en medio de aislamiento enfriado con hielo y se centrifugó de nuevo. Los glóbulos mitocondriales resultantes fueron resuspendidos en una pequeña cantidad de medio de aislamiento enfriado con hielo y se mantuvieron sobre hielo. El contenido de proteínas 15 de las mitocondrias se determinó mediante el ensayo del biuret.
Capacidad de Retención de Calcio (CRC)
La capacidad de retención de Ca2+ (CRC) de las mitocondrias es una medida sensible de la propensión de las mitocondrias a abrir el PTP después de la admisión de Ca2+. Dado que las mitocondrias son permeables bidireccionalmente al Ca2+ debido a la presencia de un monoportador de Ca2+ en su membrana interna, el potencial de 20 la membrana mitocondrial (m) es responsable de la acumulación de Ca2+ en la matriz mitocondrial y, por consiguiente, del gradiente del Ca2+. Cualquier descenso del m, tal como por la despolarización causada por la entrada de H+ durante la apertura del PTP, es de esperar que de por resultado una redistribución del Ca2+ entre los espacios intra- y extra-mitocondriales, durante lo cual el Ca2+ utiliza todas las vías disponibles a través de la membrana mitocondrial. 25
La CRC de preparaciones mitocondriales fue determinada fluorimétricamente en presencia del indicador fluorescente del Ca2+ Calcium Green-5N (excitación-emisión, 505-535 nm) con un esfectrofluorímetro LS55 de Perkin-Elmer provisto de un agitador magnético y un conjunto de regulación termostática a 25ºC (Ichas, F.; Jouaville, L.S.; Mazat, J.P. Las mitocondrias son orgánulos excitables, capaces de generar y transmitir señales eléctricas y de calcio. Cell., 1997, 89, 1145-1153). El Calcium Green-5N es una sonda fluorométrica que no es permeable a las membranas y 30 cuando se añade a una suspensión mitocondrial es capaz de detectar la presencia de Ca2+ en el medio extra-mitocondrial. Se cargaron mitocondrias con una serie de impulsiones de Ca2+ de 10 M, con intervalos de 1 minuto. En estas condiciones las mitocondrias absorbieron activamente y retuvieron Ca2+ hasta un punto en el que las mitocondrias experimentaron un proceso rápido de liberación de Ca2+ debido a la apertura del PTP. El número de impulsiones de calcio (concentración final de calcio) requerido para abrir el PTP es la CRC mitocondrial. Este protocolo 35 de carga de Ca2+ proporciona, por tanto, un ensayo conveniente y sensible para medir la apertura del PTP y se emplea para determinar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la apertura del PTP. Los compuestos fueron añadidos directamente a la solución mitocondrial 1 min antes del comienzo de las impulsiones de calcio y se determinó el número de impulsiones de calcio requerido para abrir el PTP. La relación entre la cantidad de calcio (calculada del número de impulsiones de calcio) requerida para desencadenar el hinchamiento en presencia del 40 compuesto, con respecto a la requerida para inducir el hinchamiento en ausencia del compuesto, es una medida del efecto protector del compuesto. Este valor se denomina “eficacia de CRC” y los resultados obtenidos con varios compuestos de la invención, están indicados en la tabla 1.
Tabla 1: Resultados del ensayo CRC
Ejemplo No.
Eficacia de CRC
Ejemplo 2
2,5
Ejmplo 9
2,75
Ejemplo 10
2,27
Ejemplo 13
2
Ejemplo 14
2,22
Ejemplo 20
2,33
Ejemplo 22
2,57
Ejemplo 31
2
Ejemplo 36
1,87
Ejemplo 48
2,11
Ejemplo 53
2,17
Ejemplo 55
2,33
Ejemplo 57
2,66
Ejemplo 58
1,86
Ejemplo 61
2,83
Ejemplo 63
2,5
Ensayo ROP: Métodos y resultados
Se determinó la neovascularización retinal en un modelo de retinopatía de premadurez (ROP) del ratón, de neovascularización retinal inducida por isquemia. En los roedores, la vascularización retinal está completada, en general, el día 14 después del nacimiento (P14). El tratamiento con oxígeno durante la segunda semana de vida 5 ocasiona parcialmente una vaso-obliteración de los vasos retinales inmaduros en torno al disco óptico y el bloqueo subsiguiente del desarrollo vascular de las capas retinales profundas. Cuando cesa el tratamiento con oxígeno la isquemia de la retina desencadena un crecimiento anormal de los vasos, es decir, la neovascularización retinal.
El día 7 después del nacimiento (P7) los ratones recién nacidos fueron expuestos a 75% de O2 durante 5 días en un incubador con oxígeno. Para evitar el efecto del dióxido de carbono sobre las retinas de la rata (Holmes, J.M.; 10 Zhang, S.; Leake, D.A.; Lanier, W.L.; Retinopatía inducida por dióxido de carbono en la rata neonata. Curr. Eye Res.. 1998, 17, 608-616), se colocó en el incubador un absorbente de CO2 (Sodasorb; GRACE, Epernon, Francia). La concentración de oxígeno se comprobó por medio de un Monitor de Oxígeno (Miniox III; Catalyst Research, MD). Camadas dejadas al aire ambiente (21% de O2) constituyeron los animales testigo.
El día 12 (P12) se retiraron animales desde la cámara de exposición a oxígeno y fueron inyectados por vía 15 intra-vítrea mediante una jeringuilla Hamilton, con compuestos o con solución de vehículo. Algunos ratones procedentes tanto del grupo de ROP como de los testigos, fueron escogidos al azar, anestesiados y sometidos a perfusión a través del ventrículo izquierdo con 1 ml de una solución de isotiocianato de fluoresceína-dextrano (peso molecular 2 x 106) de 50 mg/ml, en el seno de PBS. (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Los restantes animales de cada grupo fueron mantenidos al aire ambiente durante 5 días más (P17) y sometidos luego a perfusión con la solución de fluoresceína 20 según se ha descrito. Después de la perfusión, los ojos fueron enucleados y fijados en paraformaldehído al 4% durante 24 horas, a 4ºC. La córnea, el cristalino y el humor vítreo fueron extirpados quirúrgicamente, las retinas fueron diseccionadas cuidadosamente y las retinas periféricas fueron cortadas de modo de permitir un montaje plano con glicerina-gelatina. Las retinas montadas planas fueron fotgrafiadas con un microscopio de fluorescencia (Zeiss Axioplan 2, Thomwood, NY), y mediante obtención de imágenes por ordenador (Kontron Electronic GmbH, Alemania) se 25 capturaron imágenes retinales.
Dos grupos de animales recién nacidos sometidos a RPO, fueron inyectados el día P12 con el compuesto 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona del ejemplo 63, disuelto en DMSO, (o con DMSO solamente (vehículo)), para obtener una concentración final de, aproximadamente, 1 ó 2 ó 4 microM del compuesto en el humor vítreo.
Los análisis fluorangiográficos realizados el día P17 revelaron una disminución importante de la 30 neovascularización por el tratamiento con el compuesto.
Ojos procedentes de los mismos grupos, el día P17, fueron fijados, se prepararon cortes que fueron sometidas a tinción con hematoxilina y eosina, para cuantificar la cantidad de células endoteliales que se habían desarrollado. El gráfico de la Figura 1 indica el número medio de células endoteliales por corte, obtenidas en un experimento representativo de cuatro, cada uno de los cuales implicaba 4 ratones diferentes. 35
El tratamiento con el compuesto anterior reduce significativamente el número de células endoteliales presentes en el ojo después del enfrentamiento de ROP, lo que confirma lo que se había apreciado por angiografía.
Ensayo EAE: Método y resultados
La encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE) es, posiblemente, el mejor modelo de animal para estudiar enfermedades de desmielinación del sistema nervioso central (SNC) tales como la esclerosis múltiple (MS). Desde los 40 primeros estudios clásicos la EAE ha sido una herramienta inestimable para analizar mecanismos de la respuesta inmunitaria frente a auto-antígenos dentro del SNC, así como para ensayar nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Los roedores son susceptibles a la EAE. Dependiendo de las especies, los antígenos y el modo de sensibilización, la EAE puede tener un curso monofásico agudo o una recidiva crónica, e incluso un curso
principalmente progresivo que imita a la MS humana. Los modelos agudos de EAE, permiten realizar una experimentación y una observación más rápidas, mientras que los modelos crónicos permiten una observación más amplia, por ejemplo, tratamientos preventivos frente a tratamientos terapéuticos.
Ratones hembra C57 BL/6N de siete semanas de edad fueron inmunizados con una emulsión de Mycobacterium tuberculosis y el péptido que abarca la secuencia 35aa-55aa de la glucoproteína de los oligodendrocitos 5 de mielina (MOG), se disolvió en solución tampón de fosfato y adyuvante de Freund. Los ratones fueron inyectados por vía subcutánea en tres sitios diferentes,con un total de 0,3 ml de la emulsión. Inmediatamente después de la inmunización, los ratones fueron inyectados por vía intravenosa con 0,1 ml de toxina pertussis (500 ng/ml). Después de 48 horas desde la inmunización los ratones recibieron un segundo enfrentamiento con toxina pertussis. Este modelo ha sido descrito anteriormente (Furlan, R.; Brambilla, E.; Sanvito, F.; Roccatagliata, L.; Olivieri, S.; Bergami, A.; Pluchino, 10 S.; Uccelli, A.; Comi, G.; Martino, G.; La vacunación con un péptido beta-amiloide induce encefalomielitis autoinmunitaria en ratones C57/BL 6, Brain, 2003, 126, 285-291), y se caracteriza por una iniciación el día 10-12, una progresión rápida en 3-4 días y un período de estabilización durante el cual la calificación clínica permanece estable.
Después de 4 días desde la inmunización, un grupo de ratones fue inyectado por vía intraperitoneal con 5 mg/kg del compuesto 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona del Ejemplo 63, todos los días. 15
A partir del día 10 después de la inmunización, los ratones fueron evaluados diariamente considerando la pérdida de peso y los defectos locomotores.
Se usó una escala no paramétrica para evaluar los signos clínicos de la EAE. Las calificaciones fueron asignadas según los parámetros siguientes: 0 = saludable, 1 = cola débil o flácida, 2 = andar inestable (ataxia), paresia de los miembros traseros, o reflejo lento de enderezamiento, 3 = paraparesia, parálisis trasera completa, 4 = 20 paraparesia con implicación de los miembros delanteros, 5 = moribundo o muerto.
La calificación media del ensayo no paramétrico que se obtuvo de la observación de los dos grupos de ratones, se indica más adelante en la Figura 2. El tratamiento con 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona del Ejemplo 63 evitó de modo importante el desarrollo de la enfermedad. Sorprendentemente, mientras que aproximadamente el 30% de los ratones sometidos a EAE había desarrollado paresia al cabo de 20 días, ninguno de los ratones tratados con el 25 compuesto mostraba señales similares de la enfermedad (Figura 2).

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Uso de un compuesto de fórmula (I)
    en la que:
    R1, R2, R3 y R4, cada uno independientemente, representa: hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de (C1–C6) sustituido 5 opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1–C4); haloalquilo de (C1-C6); alcoxi de (C1-C6); y haloalcoxi de (C1-C6), si es el caso, como un estereoisómero único o como cualquiera de sus mezclas, con inclusión de racematos, para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños tisulares degenerativos, estando seleccionadas las enfermedades entre diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades neurológicas y apoplejía, infarto cardiaco, distrofias heredadas y hepatitis. 10
  2. 2.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos está seleccionada entre diabetes de tipo I y tipo II y complicaciones diabéticas, enfermedades neurológicas y apoplejía.
  3. 3.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos está seleccionada entre enfermedades vasculares diabéticas y 15 trastornos neurodegenerativos.
  4. 4.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos es la retinopatía diabética.
  5. 5.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos es la esclerosis múltiple. 20
  6. 6.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en cuya fórmula R1, R2, R3 y R4, cada uno independientemente, representa : hidrógeno; halógeno; hidroxi; alquilo de (C1–C4) sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1–C4); haloalquilo de (C1-C4); alcoxi de (C1-C4); y haloalcoxi de (C1-C4), si es el caso, como un estereoisómero único o como cualquiera de sus mezclas, con inclusión de racematos.
  7. 7.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en cuya fórmula R1, R2, R3 y R4, 25 cada uno independientemente, representa: hidrógeno; fluoro; cloro; bromo; hidroxi; alquilo de (C1-C4) sustituido opcionalmente con hidroxi o alcoxi de (C1-C2); CF3; CRCl3 ; metoxi; etoxi; isopropoxi; OCF3 ; OCHF2 ; y OCH2F, si es el caso, como un estereoisómero unico o como cualquiera de sus mezclas, con inclusión de racematos.
  8. 8.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el compuesto de fórmula (I) está seleccionado entre el grupo que consiste en 1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-30 clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-bromo-fenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluo-rometilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-(4-clo-
    rofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clo- 35
    rofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, y 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona.
  9. 9.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, en la que el compuesto de fórmula (i) es 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona.
  10. 10.- uso del compuesto según la reivindicación 9, para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento 40 de la retinopatía diabética.
  11. 11.- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-3-(4-cloro- 5
    fenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-pirrol-2,5-diona,
    1,3-difenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-pirrol-2,5-diona,
    y 1-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, para usar como un medicamento.
  12. 12.- Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    1-(3-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-iodofenil)-3-fenil-pirrol-10 2,5-diona, 1-(3-bromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(2,3-dimetilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-metilfenil)-pirrol-2,5-15 diona,1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofe-
    nil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-bromofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(2-fluoro-
    fenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-fluorofenil)-3-fenil-pirrol-20 2,5-diona, 1,3-bis-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-metoxifenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona. 1-(3-trifluorome-
    tilfenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(4-25 fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(2-metoxifenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3,4-difluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-30 clorofeniil)-3-(3,4-di-
    hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona.
  13. 13.- Un compuesto según la reivindicación 12 que está seleccionado entre el grupo que consiste en 1-(3-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona, 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)-pirrol-2,5-35 diona, 1-(3-bromofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-metilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-trifluorometilfenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona, 1-(3-clorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-pirrol-2,5-diona.
  14. 14.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, para usar como un medicamento.
  15. 15.- Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños 40 tisulares degenerativos, estando seleccionadas las enfermedades entre diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades neurológicas y apoplejía, infarto cardiaco, distrofias heredadas y hepatitis.
  16. 16.- Uso según la reivindicación 15, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos está seleccionada entre diabetes de tipo I y tipo II y complicaciones diabéticas, y enfermedades neurológicas y apoplejía.
  17. 17.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares 45 degenerativos está seleccionada entre enfermedades vasculares diabéticas y trastornos neurodegenerativos.
  18. 18.- Uso según la reivindicación 17, en la que la enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos es la retinopatía diabética o la esclerosis múltiple.
  19. 19.- Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1, y 6 a 13, si es el caso, como un estereoisómero único o como cualquiera de sus mezclas, con inclusión de racematos, para usar en la prevención y/o el 50 tratamiento de enfermedades que resultan de la apertura del MPTP, caracterizadas por daños tisulares degenerativos,
    estando seleccionadas las enfermedades entre diabetes y complicaciones diabéticas, enfermedades neurológicas y apoplejía, infarto cardiaco, distrofias heredadas y hepatitis.
  20. 20.- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 19, para usar en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad caracterizada por daños tisulares degenerativos que es la retinopatía diabética.
  21. 21.- Un compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 20, que es 1-(3-clorofenil)-3-fenil-pirrol-2,5-diona. 5
  22. 22.- Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
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