PL204985B1 - Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków, preparat antybiotyku/antybiotyków i jego zastosowanie oraz zastosowanie wytworów formowanych, granulatów, proszków, folii, nici i włókien - Google Patents

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków, preparatu antybiotyku/antybiotyków i jego zastosowania oraz zastosowania wytworów formowanych, granulatów, proszków, folii, nici i włókien, uformowanych z preparatu antybiotyku/antybiotyków. Preparaty antybiotyku/antybiotyków o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej nadają się do zastosowania w medycynie i weterynarii w leczeniu miejscowych infekcji mikrobiologicznych w tkance twardej i miękkiej.

Leczenie miejscowych infekcji mikrobiologicznych tkanki miękkiej i twardej w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej wymaga wysokich miejscowych stężeń antybiotyków w objętym infekcją obszarze tkanki. Od dawna wiadomo, że układowe stosowanie antybiotyków jest obciążone szeregiem problemów.

W przypadku stosowania układowego często wymagane jest podawanie bardzo wysokich dawek antybiotyków, aby w objętej infekcją tkance osiągnąć skuteczne przeciwbakteryjnie stężenia antybiotyku. Wskutek tego zwłaszcza w przypadku antybiotyków aminoglikozydowych i w przypadku antybiotyków tetracyklinowych z powodu nefro- i ototoksyczności może dojść do ciężkich uszkodzeń organizmu. Stąd też powstała koncepcja stosowania antybiotyków w miejscowo stosowanych układach uwalniania bądź przeprowadzania ich w odpowiednie formy typu depot.

Układy typu depot do opóźnionego uwalniania antybiotyków dla leczenia miejscowych infekcji stanowią przedmiot wielu publikacji i patentów. Można je ogólnie podzielić na dwa zasadnicze mechanizmy opóźniania. Jedna zasada działania polega na fizycznym unieruchamianiu antybiotyków przez adsorpcję na matrycy bądź przez zamknięcie w matrycy nie ulegającej resorpcji lub ulegającej resorpcji. Druga, chemiczna zasada opóźniania polega na stosowaniu trudno rozpuszczalnych soli antybiotyków, które po odpowiednim podaniu w organizmie ludzkim lub zwierzęcym powoli rozpuszczają się przy uwalnianiu substancji czynnej.

Fizyczne unieruchamianie antybiotyków przy użyciu nie ulegających resorpcji tworzyw sztucznych było treścią szeregu patentów, z których tu przykładowo przytaczamy jedynie niektóre. Tak więc Klemm (K. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05. 1975, US 3,882,858) proponuje leczenie zapalenia szpiku przy użyciu cząstek tworzyw sztucznych z polimetakrylanu, poliakrylanu jak również ich kopolimerów, obciążonych gentamycyną lub innymi antybiotykami. Klemm opisuje stosowanie Septopalu (K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy, w: T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser (Eds.), Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam (1981) 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76.). Chodzi tu o handlowo dostępne, uwalniające gentamycynę łańcuchy z polimetakrylanu. Heuser i Dingeldein opisują kompozycję na podstawie antybiotyków i polimetymetakrylanu bądź poliakrylanu, do której jako dodatkowy składnik dodaje się aminokwasy (D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980, US 4,191,740; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980, US 4,233,287). Ponadto także antybiotyki, zwłaszcza antybiotyki aminoglikozydowe, integrowano w substancję podstawową kości (A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977, US 4,059,684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B (1977) 200-205.

Fizyczne unieruchamianie antybiotyków za pomocą ulegających resorpcji tworzyw sztucznych, zwłaszcza poliestrów α-hydroksykarboksylowych, stanowiło również przedmiot szeregu publikacji, z których tu również jedynie niektóre przykładowo omawiamy. Sampath et. al. zaproponowali układ uwalniający gentamycynę, składający się z poli-L-laktydu i gentamycyny, który wytworzono przez sprasowanie mikrokapsułek poli-L-laktydu/gentamycyny (S. S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poli(-L-lactic acid) gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174). Układ ten w zależności od użytej ilości gentamycyny wykazuje znaczne opóźnianie uwalniania substancji czynnej. W podobnym układzie wykorzystano poli-D,L-laktyd do wytworzenia mikrosfer zawierających substancję czynną (R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poli-(D,L-lactid) microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Fries i Schlapp również opisali mikrocząstki z polilaktydu pokryte kolagenem/siarczanem gentamycyny (W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488). Te pokryte mikrosfery wykazywały jedynie bardzo niewielką tendencję do opóźniania uwalniania gentamycyny. Schmidt i inni zaproponowali ulegające resorpcji kształtki zawierające gentamycynę (C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamycin implants based on lactic acid polimers and copolimers. J. Control.Release 37 (1995) 83-94).

PL 204 985 B1

Substancje wytworzono przez sprasowanie mieszanin z siarczanu gentamycyny/poli-L-laktydu, siarczanu gentamycyny/poli-D,L-laktydu i siarczanu gentamycyny/poli-D,L-laktydukoglikolidu. Te preparaty typu „depot uwalniają około 90% antybiotyku w ciągu 24 h.

Obok fizycznego unieruchamiania antybiotyków przy użyciu tworzyw sztucznych opisano także liczne nieorganiczne układy o opóźniającym działaniu. Poniżej krótko omówiono przykładowo jedynie niektóre układy wytworzone przy użyciu siarczanu wapnia. I tak Randolph i in. opisali opóźniający układ oparty na zamknięciu substancji czynnej w matrycy siarczanu wapnia (D. A. Randolph, J. L.

Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15.09.1998, US 5,807,567).

Wytwarzanie tych peletek siarczanu wapnia następuje wychodząc z mieszaniny złożonej z α-hemihydratu siarczanu wapnia, β-hemihydratu siarczanu wapnia, dodatku i wody. Utwardzanie następuje przez tworzenie dihydratu siarczanu wapnia. Turner i in. opisują tabletki z siarczanu wapnia zawierające tobramycynę i mogące znaleźć zastosowanie w leczeniu niedoborów szpiku (T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767.). Opisano także podobne układy uwalniania z siarczanu wapnia lecz z siarczanem amikacyny (D. W. Petersen, W.O. Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767).

Dotychczas trudno rozpuszczalnym solom antybiotyków aminoglikozydowych i antybiotyków linkozamidowych poświęcano bądź niewielką uwagę przy wytwarzaniu preparatów typu „depot. Tworzenie trudno rozpuszczalnych soli bądź chelatów antybiotyków typu tetracykliny od dziesiątków lat należy do ogólnego stanu wiedzy. Tak więc Folch Vazquez opisuje wytwarzanie tetracyklinododecylosiarczanu przez reakcję chlorowodorku tetracykliny z dodecylosiarczanem sodu w wodzie (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966, ES 3 309 402; C. Folch Vazquez: tetracycline derivatives. 09.01. 1967, NL 6609490). Alternatywnie można także wytwarzać, wychodząc z tetracykliny i kwasu dodecylosiarkowego (C. Folch Vazquez: tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966, ES 322 771). Ponadto zaproponowano także zastosowanie tetracyklino-sulfaminianów w terapii antybiotykowej (A. Juran do, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970, US 3,536,759; Anonym: Antibiotic tetracycline alkilosulfamates. 16.10.1969, ES 354 173; C. Ciuro, A. Jϋrado: Stability of tetracycline derivative. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5.). W przypadku antybiotyków aminoglikozdowych zasadniczo znany jest również szereg trudno rozpuszczalnych soli. Opisano w przypadku gentamycyny otrzymywanie trudno rozpuszczalnych soli, opierając się na wyższych kwasach tłuszczowych, aryloalkilokarboksylowych, alkilosiarczanach i alkilosulfonianach (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3,091,572 ). Przykładami są sole gentamycyny kwasu laurynowego, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego, kwasu oleinowego, kwasu fenylomasłowego, kwasu naftaleno-1-karboksylowego, kwasu laurylosiarkowego i kwasu dodecylobenzenosulfonowego. Sole te wiele razy okazały się niekorzystne, ponieważ tworząc woskopodobne, hydrofobowe substancje, utrudniają zastosowania galenowe. Pomimo tego sole kwasów tłuszczowych gentamycyny i etamycyny syntetyzowano z wolnej zasady bądź z jej soli w wodzie w 50-80°C (H. Voege, P. Stadier, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminogly-cosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28.12.1982 DE 3 248 328). Te sole kwasów tłuszczowych z antybiotykami powinny się nadawać jako preparaty iniekcyjne.

Opisano również wytwarzanie dodecylo-siarczanu gentamycyny i jego stosowanie w maściach, kremach (C. Folch Vazquez: gentamycin derivates. 29.10.1974, BE 821 600). W nowszym opracowaniu otrzymuje się trudno rozpuszczalne aminoglikozydo-flawonoido-fosforany (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid fosforane salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4,617, 293). Opisano sole półestrów kwasu fosforowego pochodnych hydroksyflawanu, hydroksyflawenu, hydroksyflawanonu, hydroksyflawone i hydroksyflawylium. Szczególnie korzystne są pochodne flawanonu i flawonu. Te trudno rozpuszczalne sole powinny znaleźć zastosowanie jako preparaty typu „depot.

Tak więc np. te sole wprowadzono do włókna kolagenu (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4,291,013). Ponadto nasycano także sztuczne zastawki sercowe tymi trudno rozpuszczalnymi solami gentamycyny, gentamycyno-krobefatem (M. Cimbollek, B.Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings fortreatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemo4

PL 204 985 B1 ther. 40(6) (1996)1432-1437). W przypadku tego opisu patentowego interesujące jest zwłaszcza, że stosuje się mieszaninę łatwo rozpuszczalnego siarczanu gentamycyny i trudno rozpuszczalnego krofebatu gentamycyny. Celem było, by - po pierwsze, po wprowadzeniu pierścieni zastawki sercowej do organizmu bądź do cieczy modelowej osiągnąć wysokie początkowe stężenie gentamycyny poprzez łatwo rozpuszczalny siarczan gentamycyny, a - po drugie - by poprzez dość trudno rozpuszczalny krofebat-gentamycyny uwalnianie gentamycyny było możliwe przez dłuższy okres czasu. Oznacza to, że zależne od czasu uwalnianie gentamycyny jest sterowane przez stosunek łatwo rozpuszczalnego siarczanu gentamycyny i trudno rozpuszczalnego krofebatu gentamycyny. Dla celowego ustawienia zjawiska uwalniania jest zatem wymagane, by obydwie sole gentamycyny w określonych stosunkach ilościowych wprowadzić do receptur galenowych. Ta metoda tworzenia formy „depot przez kombinację łatwo rozpuszczalnej soli antybiotyku z trudno rozpuszczalną solą antybiotyku wymaga, by dysponować czystą, trudno rozpuszczalną postacią soli antybiotyku.

Podsumowując można stwierdzić, że znane układy antybiotyków typu depot o spowodowanym fizycznie opóźnianiu uwalniania antybiotyków zależą silnie od składu i struktury użytej matrycy. Ponadto proces wytwarzania tych układów antybiotyków jest nie bez wpływu na zjawisko uwalniania. Wydaje się, że zastosowanie trudno rozpuszczalnych soli antybiotyków zasadniczo otwiera możliwość, by wytwarzać działające układy opóźniające w znacznym stopniu niezależne od matrycy, jak podaje opis patentowy USA 4,617,293.

Dotychczasowa wada tych układów polega na tym, że dla każdego użytego antybiotyku z grup antybiotyków aminoglikozydowych, antybiotyków linkozamidowych i antybiotyków tetracyklinowych trzeba syntetyzować specjalną postać soli przed wytworzeniem preparatów typu „depot.

Publikacja BELOV EV. ET AL: Haemostatic and antibacterial sponges for surgical use & WO 95 27517 A (LYZION AUSTRALIA PTY LTD; ROSIISKY NIl GEMATOL (RU)), 19 oktober 1995 (1995-10-19) opisuje mieszaninę z nośnikiem żelatynowym, którą nanosi się na rany. Nie ma tu mowy o produktach uformowanych.

Odpowiednio obowiązuje to zestawy z opisu patentowego US-A-5670142, które również nie zawierają żadnych składników nieorganicznych, lecz stanowią zestawy z nośnikami organicznymi do stosowania miejscowego, np. maście.

U podstaw niniejszego wynalazku leż y zadanie, by opracować sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej do leczenia miejscowych infekcji mikrobiologicznych w tkance kostnej i miękkiej w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej, który pokonuje wady znanych opóźniających preparatów antybiotyków. Dąży się do preparatu antybiotyku/antybiotyków umożliwiającego kontrolowane uwalnianie antybiotyków przez okres czasu do około trzech tygodni. Mechanizm opóźnionego uwalniania substancji czynnej powinien w znacznym stopniu być niezależny od materiału nośnika i nie opierać się na efek- cie adsorpcji do powierzchni materiałów nośnika. Dąży się do preparatu antybiotyku/antybiotyków, który przy utrzymywaniu spowalniania substancji czynnej zarówno z ulegających resorpcji jak również nie ulegających resorpcji substancji pomocniczych o różnej strukturze mogą być poddane obróbce do implantów. Ponadto rodzaj preparatu antybiotyku/antybiotyków powinien się stosować nie tylko do szczególnego antybiotyku, lecz powinien nadawać się do szeregu antybiotyków o podobnej strukturze.

Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków, polega według wynalazku na tym, że wodę, składnik amfifilowy - reprezentant alkilosiarczanów, arylosiarczanów, alkiloarylosiarczanów, cykloalkilosiarczanów, alkilocykloalkilosiarczanów, alkilosulfaminianów, cykloalkilsulfaminianów, alkilocykloalkilosulfaminianów, arylosulfaminianów, alkiloarylosulfaminianów, alkilosulfonianów, (kwas tłuszczowy)-2-sulfonianów, arylosulfonianów, alkiloarylosulfonianów, cykloalkilosulfonianów, alkilocykloalkilosulfonianów, alkilodisiarczanów, cykloalkilodisiarczanów, alkilodisulfonianów, cykloalkilodisulfonianów, arylodisulfonianów, alkiloarylodisulfonianów, arylotrisulfonianów i alkiloarylotrisulfonianów, co najmniej jeden składnik antybiotykowy z grupy antybiotyków aminoglikozydowych, antybiotyków linkozamidowych i antybiotyków tetracyklinowych, ewentualnie organiczny składnik pomocniczy, nieorganiczny składnik pomocniczy i ewentualnie co najmniej jeden biologicznie czynny składnik pomocniczy miesza się i ewentualnie formuje do postaci kształtek i/lub granulatów i/lub proszków i/lub folii i/lub włóknin i/lub nici, przy czym jako nieorganiczny składnik pomocniczy stosuje się wodorofosforan wapnia, dihydrat wodorofosforanu wapnia, hydroksyloapatyt, fluoroapatyt, polifosforan wapnia, fosforan trójwapniowy, fosforan czterowapniowy, siarczan wapnia, hemihydrat siarczanu wapnia, dihydrat siarczanu wapnia, mleczan wapnia, wodorowęglan sodu, węglan wapnia, węglan magnezu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu, tlenek magnezu lub mieszaniny tych substancji w postaci

PL 204 985 B1 proszków zgrubnie zdyspergowanych (0,5-2 mm) i/lub wysoce zdyspergowanych albo resorbowalne szkła, nieresorbowalne szkła, resorbowalną ceramikę szklaną, nieresorbowalną ceramikę szklaną, resorbowalną ceramikę i nieresorbowalną ceramikę.

Korzystnie formowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków prowadzi się za pomocą tłoczenia i/lub wytłaczania i/lub mielenia i/lub kalandrowania i/lub odlewania i/lub przędzenia i/lub spiekania.

W omówionym wyż ej sposobie wytwarzania korzystnie stosuje się skł adnik antybiotykowy o co najmniej jednej grupie aminowej.

Składnik antybiotykowy w omówionym wyżej sposobie stosuje się zwłaszcza w postaci protonowanej soli, przy czym jako przeciwjony stosuje się jony chlorkowe, jony bromkowe, jony wodorosiarczanowe, jony siarczanowe, jony diwodorofosforanowe, jony wodorofosforanowe, jony fosforanowe, jony octanowe, jony bursztynianowe i jony mleczanowe.

W sposobie wedł ug wynalazku stosunek iloś ci substancji skł adnika amfifilowego do iloś ci substancji składnika antybiotykowego utrzymuje się w zakresie od 0,01 do 10.

W omawianym sposobie korzystnie stosuje się organiczny skł adnik pomocniczy, wykazują cy hydrolitycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasów karboksylowych i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasów karboksylowych i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania bezwodników kwasów karboksylowych i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasu fosforowego i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasu fosforowego i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasów karboksylowych i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasów karboksylowych i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania bezwodników kwasów karboksylowych i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasu fosforowego i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasu fosforowego.

Organiczny składnik pomocniczy w sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się w stałym i/lub w ciekłym stanie skupienia.

W sposobie wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków wedł ug wynalazku arylosiarczany, arylosulfoniany, arylosulfaminiany i alkiloarylosulfoniany korzystnie wprowadza się jako składniki nieusieciowanego i/lub usieciowanego polimeru, przy czym stosuje się polimery z grupy polistyrenów, polimetakrylanów, poliakrylanów, poliamidów, poliwęglanów i/lub ich kopolimery i/lub ich terpolimery.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest preparat antybiotyku/antybiotyków, wyróżniający się tym, że wytwarza się go wyżej omówionym sposobem.

Preparat antybiotyku/antybiotyków w postaci zawiesiny nadającej się do wstrzykiwań korzystnie wytwarza się wyżej omówionym sposobem.

Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego wyżej omówionym sposobem, do wytwarzania resorbowalnego implantu lub nieresorbowalnego implantu.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wytworów formowanych, granulatów, proszków, folii, nici i włóknin, uformowanych z preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego omówionym wyżej sposobem, do wytwarzania resorbowalnego implantu i/lub nieresorbowalnego implantu.

Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego omówionym wyżej sposobem, do wytwarzania środka leczniczego, jest korzystne dzięki temu, że stosuje się wytworzone z preparatu antybiotyku/antybiotyków modelowalne i plastycznie odkształ calne wytwory formowane, granulaty i proszki.

Korzystnym jest też zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego omówionym sposobem, do powlekania resorbowalnych lub nieresorbowalnych implantów.

Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego omówionym sposobem, do wytwarzania środka leczniczego, jest korzystne dzięki temu, że ten preparat antybiotyku/antybiotyków stosuje się jako powłokę na resorbowalnych porowatych szkłach, na nieresorbowalnych porowatych szkłach, na resorbowalnej porowatej ceramice szklanej, na nieresorbowalnej porowatej ceramice szklanej, na resorbowalnej porowatej ceramice i na nieresorbowalnej porowatej ceramice.

Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego omówionym wyżej sposobem, do wytwarzania środka leczniczego, jest też korzystne dzięki temu, że ten preparat antybiotyku/antybiotyków stosuje się jako powłokę na resorbowalnych implantach z tworzyw sztucznych, na nieresorbowalnych implantach z tworzyw sztucznych i na implantach z metalu.

Ponadto zgodnie z wynalazkiem korzystne jest, że jako składnik antybiotykowy stosowane są allomycyna, amicetyna, amikacyna, apramycyna, bekanamycyna, betamycyna, butyrozyna, destomycyna, dibekacyna, dihydrostreptomycyna, flambamycyna, fortimycyna A, fortimycyna B, framycetyna,

PL 204 985 B1 gentamycyna, hikizimycyna, homomycyna, hybrimycyna, higromycyna B, kanamycyna, kasuhamycyna, liwidomycyna, minosaminoycyna, neomycyna, netilmycyna, paromomycyna, parwulomycyna, puromycyna, rybostamycyna, rimocydyna, ristosamina, ristomycyna, sagamycyna, sisomycyna, sorbistyna, spektynomycyna, streptomycyna, tobramycyna, tunikamycyna, werdamycyna z grupy antybiotyków aminoglikozydowych.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest, że jako składnik antybiotykowy stosowane są klindamycyna i linkomycyna z grupy antybiotyków linkozamidowych.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest, że jako składnik antybiotykowy stosowane są tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, demetylochlorotetracyklina, metacyklina, doksycyklina, rolitetracyklina i minocyklina z grupy antybiotyków tetracyklinowych.

Zgodnie z wynalazkiem jest także korzystne, że jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy stosuje się oligoestry i poliestry kwasu L-mlekowego i/lub kwasu D-mlekowego i/lub kwasu 2-hydroksyetanowego i/lub kwasu 2-hydroksyetoksyetanowego i/lub kwasu 3-hydroksybutanowego i/lub kwasu 4-hydroksybutanowego i/lub kwasu 4-hydroksyheksanowego i/lub kwasu 6-hydroksyheksanowego i w danym przypadku kooligoester i/lub kopoliester i w danym przypadku teroligoester i/lub terpoliester tych kwasów hydroksykarboksylowych.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest, że jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy stosuje się oligoamidy i/lub poliamidy, które jako składniki zawierają aminokwasy.

Zgodnie z wynalazkiem jako elementy oligoamidów i poliamidów stosuje się aminokwasy: glicynę i/lub L-alaninę i/lub D-alaninę i/lub L-walinę i/lub D-walinę i/lub L-treoninę i/lub D-treoninę i/lub L-kwas asparginowy i/lub D-kwas asparginowy i/lub L-asparaginę i/lub D-asparaginę i/lub L-kwas glutaminowy i/lub D-kwas glutaminowy i/lub L-glutaminę i/lub D-glutaminę i/lub L-ornitynę i/lub D-ornitynę i/lub L-lizynę i/lub D-lizynę i/lub kwas 3-aminopropanowy i/lub kwas R-2-aminobutanowy i kwas S-2-aminobutanowy i/lub kwas 3-aminobutanowy i/lub kwas 4-aminobutanowy i/lub kwas R-2-aminopentanowy i/lub kwas S-2-aminobutanowy i/lub kwas 3-aminopentanowy i/lub kwas 4-aminopentanowy i/lub kwas 5-aminopentanowy i/lub kwas R-2-aminoheksanowy i/lub kwas S-2-aminoheksanowy i/lub kwas 3-aminoheksanowy i/lub kwas 4-aminoheksanowy i/lub kwas 5-aminoheksanowy i/lub kwas 6-aminoheksanowy i/lub kwas R-2-aminoheptanowy i/lub kwas S-2-aminoheptanowy i/lub kwas 3-aminoheptanowy i/lub kwas 4-aminoheptanowy i/lub kwas 5-aminoheptanowy i/lub kwas 6-aminoheptanowy i/lub kwas 7-aminoheptanowy i/lub kwas R-2-aminooktanowy i/lub kwas S-aminooktanowy i/lub kwas 3-aminooktanowy i/lub kwas 4-aminooktanowy i/lub kwas 5-aminooktanowy i/lub kwas 6-aminooktanowy i/lub kwas 7-aminooktanowy i/lub kwas 8-aminooktanowy i/lub kwas R-2-aminononanowy i/lub kwas S-2-aminononanowy i/lub kwas 3-aminononanowy i/lub kwas 4-aminononanowy i/lub kwas 5-aminononanowy i/lub kwas 6-aminononanowy i/lub kwas 7-aminononanowy i/lub kwas 8-aminononanowy i/lub kwas 9-aminononanowy i/lub kwas R-2-aminodekanowy i/lub kwas S-2-aminodekanowy i/lub kwas 3-aminodekanowy i/lub kwas 4-aminodekanowy i/lub kwas 5-aminodekanowy i/lub kwas 6-aminodekanowy i/lub kwas 7-aminodekanowy i/lub kwas 8-aminodekanowy i/lub kwas 9-aminodekanowy i/lub kwas 10-aminodekanowy i/lub kwas 11-aminoundekanowy i/lub L-fenyloalaninę i/lub D-fenyloalaninę i/lub L-tyrozynę i/lub D-tyrozynę i/lub L-histydynę i/lub D-histydynę i/lub L-tryptofan i/lub D-tryptofan.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest to, że jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy stosuje się alifatyczne alkohole o 12 do 30 atomach węgla.

Jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy korzystnie stosuje się też kwasy tłuszczowe o 12 do 30 atomach wę gla.

Jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy korzystne są triestry kwasu tłuszczowego i gliceryny, diestry kwasu tł uszczowego i gliceryny i monoestry kwasu tł uszczowego i gliceryny, przy czym reszty kwasu tłuszczowego w każdym przypadku zawierają 14-22 atomów węgla.

Jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy korzystne są też n-alkany i/lub izoalkany o 630 atomach węgla.

Jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy są poza tym korzystne glikol polietylenowy i/lub glikol polipropylenowy o masach cząsteczkowych w zakresie 200-35000.

Jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy stosuje się również tlenek polietylenu i/lub tlenek polipropylenu o masach cząsteczkowych w zakresie 35000-1000000.

Korzystnymi jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy są żelatyna, kolagen, celuloza, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, propyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, butyloceluloza, skrobia, karboksymetyloskrobia, metyloskrobia, etyloskrobia,

PL 204 985 B1 hydroksyetyloskrobia, propyloskrobia, hydroksypropyloskrobia, butyloskrobia, chityna, karboksymetylochityna, chitozan, karboksymetylochitozan, glikogen, karboksymetyloglikogen, kwas alginowy, eter metylowy kwasu alginowego, kwas hialuronowy, kwas karboksymetylohialuronowy, octan celulozy, propionian celulozy, maślan celulozy, siarczan celulozy, fosforan celulozy, octan skrobi, propionian skrobi, maślan skrobi, siarczan skrobi, fosforan skrobi, utleniona celuloza, utleniona skrobia, pululan, araban, ksantan i guma guar.

Ponadto korzystnymi jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy są wosk karnauba, wosk pszczeli, żywica benzoesowa, kalafonia i kopal.

Również korzystnymi jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy są polietylen, polipropylen, polibutadien, poliizopren, polichlorbutadien, polimetakrylan metylu, poli-2-hydroksyetylmetakrylan, poliakrylan metylu, polistyren, polioctan winylu, alkohol poliwinylowy, polichlorek winylu, polichlorek winylidenu, polifluorek winylu, poliwinylopirolidon, politetrafluoretylen, poliwęglan, polisulfon, polisiloksan i mieszaniny tych polimerów.

Dalej korzystne jest to, jako bezwodny, organiczny składnik pomocniczy stosuje się estry kwasu akrylowego, amidy kwasu akrylowego, estry kwasu metakrylowego, amidy kwasu metakrylowego, estry kwasu itakonowego, estry kwasu maleinowego i ich mieszaniny.

Przedmiot niniejszego wynalazku objaśniono bliżej za pomocą niżej podanych przykładów I-II.

Wytwarzanie preparatów antybiotyku/antybiotyków

P r z y k ł a d I

Wytworzono mieszaninę z 51 mg siarczanu gentamycyny (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylosiarczanu sodu, 280 mg wosku karnauba, 1118 mg dihydratu siarczanu wapnia (Fluka) i 1 ml wody i po zmieszaniu osuszono nad chlorkiem wapnia. Następnie mieszaninę zmielono. Po 200 mg tej mieszaniny tłoczono przy użyciu prasy pod ciśnieniem 5 ton w ciągu dwóch minut do postaci krążkopodobnych, trwałych kształtek o średnicy 13 mm.

P r z y k ł a d II

Wytworzono mieszaninę z 51 mg siarczanu gentamycyny (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylosiarczanu sodu, 140 mg wosku pszczelego, 1258 mg dihydratu siarczanu wapnia (Fluka) i 1 ml wody i po zmieszaniu osuszono nad chlorkiem wapnia. Nastę pnie mieszaninę zmielono. Po 200 mg tej mieszaniny tłoczono przy użyciu prasy pod ciśnieniem 5 ton w ciągu dwóch minut do postaci krążkopodobnych, trwałych kształtek o średnicy 13 mm.

Badanie uwalniania antybiotyków

Kształtki wytworzone w przykładach I i II wprowadzono do fizjologicznego roztworu soli kuchennej i w nim przechowywano w 37°C przez okres dwunastu dni, aby oznaczyć opóźnione uwalnianie antybiotyków. Pobieranie próbek nastąpiło po 1, 3, 6, 9 i 12 dniach przechowywania. Oznaczenie zawartości antybiotyków wykonano stosując próbę dyfuzji na agarze przy użyciu Bacillus subtilis ATCC 6633 jako próbnego zarazka (wyniki patrz tablica 1).

Tablica 1. Skumulowane uwalnianie gentamycyny z badanych kształtek z przykładów I i II w zależności od przechowywania w fizjologicznym roztworze soli kuchennej w 37°C.

Przykłady	Skumulowane uwalnianie gentamycyny [Ma%]
Czas przechowywania	[dni]
	1	3	6	9	12
I	58	73	84	92	100
II	51	64	80	92	100

Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

1. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków, znamienny tym, że wodę, składnik amfifilowy - reprezentant alkilosiarczanów, arylosiarczanów, alkiloarylosiarczanów, cykloalkilosiarczanów, alkilocykloalkilosiarczanów, alkilosulfaminianów, cykloalkilsulfaminianów, alkilocykloalkilosulfaminianów, arylosulfaminianów, alkiloarylosulfaminianów, alkilosulfonianów, (kwas tłuszczowy)-2-sulfonianów, arylosulfonianów, alkiloarylosulfonianów, cykloalkilosulfonianów, alkilocykloalkilosulfonianów, alkilodisiarczanów, cykloalkilodisiarczanów, alkilodisulfonianów, cykloalkilodisulfonianów,

PL 204 985 B1 arylodisulfonianów, alkiloarylodisulfonianów, arylotrisulfonianów i alkiloarylotrisulfonianów, co najmniej jeden składnik antybiotykowy z grupy antybiotyków aminoglikozydowych, antybiotyków linkozamidowych i antybiotyków tetracyklinowych, ewentualnie organiczny składnik pomocniczy, nieorganiczny składnik pomocniczy i ewentualnie co najmniej jeden biologicznie czynny składnik pomocniczy miesza się i ewentualnie formuje do postaci kształtek i/lub granulatów i/lub proszków i/lub folii i/lub włóknin i/lub nici, przy czym jako nieorganiczny składnik pomocniczy stosuje się wodorofosforan wapnia, dihydrat wodorofosforanu wapnia, hydroksyloapatyt, fluoroapatyt, polifosforan wapnia, fosforan trójwapniowy, fosforan czterowapniowy, siarczan wapnia, hemihydrat siarczanu wapnia, dihydrat siarczanu wapnia, mleczan wapnia, wodorowęglan sodu, węglan wapnia, węglan magnezu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu, tlenek magnezu lub mieszaniny tych substancji w postaci proszków zgrubnie zdyspergowanych (0,5-2 mm) i/lub wysoce zdyspergowanych albo resorbowalne szkła, nieresorbowalne szkła, resorbowalną ceramikę szklaną, nieresorbowalną ceramikę szklaną, resorbowalną ceramikę i nieresorbowalną ceramikę.

2. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według zastrz. 1, znamienny tym, że formowanie prowadzi się za pomocą tłoczenia i/lub wytłaczania i/lub mielenia i/lub kalandrowania i/lub odlewania i/lub przędzenia i/lub spiekania.

3. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według jednego z zastrz. 1-2, znamienny tym, że stosuje się składnik antybiotykowy o co najmniej jednej grupie aminowej.

4. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że składnik antybiotykowy stosuje się w postaci protonowanej soli, przy czym jako przeciwjony stosuje się jony chlorkowe, jony bromkowe, jony wodorosiarczanowe, jony siarczanowe, jony diwodorofosforanowe, jony wodorofosforanowe, jony fosforanowe, jony octanowe, jony bursztynianowe i jony mleczanowe.

5. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że stosunek ilości substancji składnika amfifilowego do ilości substancji składnika antybiotykowego utrzymuje się w zakresie od 0,01 do 10.

6. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według jednego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że stosuje się organiczny składnik pomocniczy, wykazujący hydrolitycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasów karboksylowych i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasów karboksylowych i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania bezwodników kwasów karboksylowych i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasu fosforowego i/lub hydrolitycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasu fosforowego i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasów karboksylowych i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasów karboksylowych i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania bezwodników kwasów karboksylowych i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania estrów kwasu fosforowego i/lub enzymatycznie rozszczepialne wiązania amidów kwasu fosforowego.

7. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że stosuje się organiczny składnik pomocniczy w stałym i/lub w ciekłym stanie skupienia.

8. Sposób wytwarzania preparatu antybiotyku/antybiotyków według jednego z zastrz. 1-7, znamienny tym, że arylosiarczany, arylosulfoniany, arylosulfaminiany i alkiloarylosulfoniany wprowadza się jako składniki nieusieciowanego i/lub usieciowanego polimeru, przy czym stosuje się polimery z grupy polistyrenów, polimetakrylanów, poliakrylanów, poliamidów, poliwęglanów i/lub ich kopolimery i/lub ich terpolimery.

9. Preparat antybiotyku/antybiotyków, znamienny tym, że wytwarza się go sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8.

10. Preparat antybiotyku/antybiotyków, znamienny tym, że jako zawiesinę nadającą się do wstrzykiwań wytwarza się go sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8.

11. Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania resorbowalnego implantu lub nieresorbowalnego implantu.

12. Zastosowanie wytworów formowanych, granulatów, proszków, folii, nici i włóknin, uformowanych z preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania resorbowalnego implantu i/lub jako nieresorbowalnego implantu.

13. Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania środka leczniczego, znamienne tym, że stosuje się wytworzone z preparatu antybiotyku/antybiotyków modelowalne i plastycznie odkształcalne wytwory formowane, granulaty i proszki.

PL 204 985 B1

14. Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8, do powlekania resorbowalnych implantów lub nieresorbowalnych implantów.

15. Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania środka leczniczego, znamienne tym, że ten preparat antybiotyku/antybiotyków stosuje się jako powłokę na resorbowalnych porowatych szkłach, na nieresorbowalnych porowatych szkłach, na resorbowalnej porowatej ceramice szklanej, na nieresorbowalnej porowatej ceramice szklanej, na resorbowalnej porowatej ceramice i na nieresorbowalnej porowatej ceramice.

16. Zastosowanie preparatu antybiotyku/antybiotyków, wytworzonego sposobem, określonym w jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania ś rodka leczniczego, znamienne tym, ż e ten preparat antybiotyku/antybiotyków stosuje się jako powłokę na resorbowalnych implantach z tworzyw sztucznych, na nieresorbowalnych implantach z tworzyw sztucznych i na implantach z metalu.