PL202704B1

PL202704B1 - Sposób obróbki substancji rozpuszczanej, sposób jej krystalizacji z roztworu, sposób jej ekstrakcji z mieszaniny, sposób powlekania substancją substratu, sposób nasycania nośnika substancją, sposób usuwania zanieczyszczeń z wyrobu, oraz sposób przeprowadzania reakcji chemicznych w celu wytworzenia produktu reakcji

Info

Publication number: PL202704B1
Application number: PL357140A
Authority: PL
Inventors: Said Saim; Stephen Horhota; David Joseph Bochniak
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-01-30
Publication date: 2009-07-31
Also published as: CA2400334C; NZ521367A; HUP0300065A3; PL357140A1; RU2271851C2; US20010055561A1; EP1263516A1; RU2002124708A; CN1411389A; AU3465901A; JP2003525731A; MXPA02008331A; CN1192810C; KR20020077523A; IL151072A; HUP0300065A2; CZ20023273A3; BR0108912A; US6884911B2; CA2400334A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób obróbki chemicznej substancji rozpuszczonej, poprzez zmniejszenie ilości rozpuszczalnika potrzebnego do przeprowadzenia etapu obróbki, z jednoczesnym umożliwieniem przetwarzania dużych ilości rozpuszczonej substancji z zastosowaniem minimalnych ilości rozpuszczalnika, sposób krystalizacji z roztworu substancji rozpuszczanej, sposób ekstrakcji substancji z mieszaniny, sposób powlekania substancją substratu, sposób nasycania nośnika substancją, sposób usuwania zanieczyszczeń z wyrobu, oraz sposób przeprowadzania reakcji chemicznej w celu wytworzenia produktu reakcji. Dokładniej, wynalazek dotyczy sposobu regulacji stężenia gazowych płynów w rozpuszczalniku organicznym tak, aby kontrolować rozpuszczalność substancji rozpuszczonej w rozpuszczalniku organicznym. W korzystnym rozwiązaniu, stężenie gazowego płynu wielokrotnie reguluje się tak, aby naprzemiennie rozprężać i sprężać rozpuszczalnik i przekształ cać aktywność pł ynu z rozpuszczalnika do antyrozpuszczalnika.

Istnieją liczne, znane w dziedzinie metody, które wymagają obróbki substancji z zastosowaniem rozpuszczalników. Rozpuszczalniki stosuje się w wielu przypadkach do rozpuszczania substancji, obejmujących bez ograniczeń: ekstrakcję, krystalizację lub wytrącanie i reakcję. Każdego roku wykorzystuje się duże ilości rozpuszczalników w procesach chemicznych, szczególnie w przemyśle farmaceutycznym. Ponieważ większość tych rozpuszczalników ulega zanieczyszczeniu podczas etapów obróbki, to każdego roku trzeba usuwać duże ilości rozpuszczalnika. W większości rozpuszczalniki są potencjalnie toksyczne, więc usuwanie tych substancji stało się dużym problemem dla przemysłu chemicznego i farmaceutycznego.

Rozpuszczalniki są na ogół cieczami. Jednakże, jako rozpuszczalniki również stosuje się gazy, w szczególnoś ci, gdy gaz jest w stanie nadkrytycznym. Zaletą stosowania gazów jako rozpuszczalników jest łatwe ich usuwanie i jeśli stosuje się odpowiedni gaz, ma on niższą toksyczność niż wiele organicznych rozpuszczalników.

Gazy występują w stanie nadkrytycznym, gdy są utrzymywane w temperaturach i pod ciśnieniami, które są jednocześnie większe niż ich krytyczna temperatura i ich krytyczne ciśnienie. Wiele gazów w stanie nadkrytycznym wykazuje szczególnie dobre możliwości ekstrakcji, ponieważ ich gęstości są bardzo zbliżone do gęstości cieczy, przy lepkości i współczynniku dyfuzji o wartościach pomiędzy ich wartościami dla gazów i cieczy. Rozległe omówienie wielu przypadków, w których stosuje się gazy nadkrytyczne można znaleźć w McHugh i Kurkonis, Supercritical Fluid Extraction (Buttersworth-Heinemann 1994).

Podstawowy sposób krystalizacji substancji z wykorzystaniem gazów w stanie nadkrytycznym jest znany jako technika gwałtownego rozprężania nadkrytycznych roztworów (RESS). W technice RESS substancję stałą, która ma być rekrystalizowana wprowadza się do naczynia ekstrakcyjnego i przepuszcza przez ten wsad odpowiedni nadkrytyczny płyn, w którym substancja jest rozpuszczalna. Strumień o dużym ciśnieniu, składający się z gazu i rozpuszczonego ciała stałego, opuszcza naczynie ekstrakcyjne, przy czym zmniejszanie ciśnienia kontroluje się poprzez zawór lub dyszę redukcji ciśnienia przy przepływie do gazowego medium o niższym ciśnieniu. Z uwagi na szybkie zmniejszanie ciśnienia i stratę mocy rozpuszczalnika, cząstki wytrącają się i są zbierane w kolektorze. Kluczową ideą RESS jest gwałtowne rozszerzanie sprężonego rozpuszczalnika, w którym rozpuszcza się substancja rozpuszczana, co umożliwia powstawanie małych mikrocząstek lub nanocząstek (patrz, Tom i Debenedetti, 22 J. Aerosol Science 555-584, 1991).

Gwałtowne rozszerzanie płynów nadkrytycznych prowadzi zazwyczaj do bardzo dużych stopni przesycenia (Mohamed i in., 35 AICHE Journal 325-328, 1989). Wykazano także, że kryształy różnych ciał stałych mogą rosnąć dając dobrą jakość morfologiczną przy rozpuszczaniu ciała stałego w płynie podkrytycznym lub nadkrytycznym przy wysokim ciśnieniu i następnym powolnym, stopniowym zmniejszaniu ciśnienia, z jednoczesnym ograniczeniem wymiany ciepła pomiędzy układem ciało stałe-roztwór i otoczeniem (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4512846). Techniki krystalizacji RESS stosowano do krystalizacji wielu związków, obejmujących farmaceutyczne preparaty (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4978752 w przypadku kryształów chlorowodorku cephem). Tę technikę stosowano także do osadzania powłok i warstw na substratach (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4582731), który ujawnia sposoby wytrącania warstw ciała stałego i powstawania drobnych proszków przez rozpuszczenie substancji stałej w nadkrytycznym płynnym roztworze przy podwyż szonym ciśnieniu i nastę pnie szybkie rozprężenie

PL 202 704 B1 roztworu poprzez otwór do obszaru względnie niskiego ciśnienia; (patrz także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4970093 i 5734305).

Stosowanie techniki RESS jest ograniczone, ponieważ wiele związków nie rozpuszcza się w nietoksycznych gazach. W celu przezwyciężenia tego problemu zaproponowano technikę krystalizacji określoną jako technika gazowego antyrozpuszczalnika (GAS). W technice GAS, ciało stałe, które ma być krystalizowane, najpierw rozpuszcza się w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku. Następnie odpowiedni gaz o dużej rozpuszczalności w organicznym rozpuszczalniku i małym powinowactwie do substancji rozpuszczonej przepuszcza się przez organiczny rozpuszczalnik, aż wystarczająca ilość gazu zostanie zaabsorbowana przez roztwór, aby mogła nastąpić krystalizacja. Gaz działa więc jako antyrozpuszczalnik. Absorpcja gazu w rozpuszczalniku powoduje rozszerzanie cieczy i wytrącenie substancji rozpuszczonej. W alternatywnym podejściu do klasycznej okresowej lub ciągłej krystalizacji GAS i w celu poprawienia regulacji wymiaru cząstki, krystalizację można przeprowadzić metodą krystalizacji w nadkrytycznym antyrozpuszczalniku (SAS), która obejmuje ciągły natrysk roztworu zawierającego substancję rozpuszczoną do krystalizacji do komory wypełnionej nadkrytycznym płynem lub w ciągłym strumieniu nadkrytycznego płynu (patrz np. Yeo i in. Biotechnology i Bioengineering, 1993, tom 41, p. 341). W celu polepszenia wydajności krystalizacji stosuje się inne alternatywne metody wykorzystujące duże siły cierne (patrz, publikacja PCT zgłoszenie WO 95/01221) lub fale dźwiękowe o dużej częstotliwości (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 58333891), powodujące rozdrabnianie roztworu do postaci kropelek.

Obie techniki RESS i GAS stosowano także w celu zmniejszenia wymiaru (patrz np. Larson i King, 2 Biotechnol. Progress 73-82 (1986) i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5833891 (data złożenia: listopad 1998)). Takie techniki zmniejszania wymiaru mają przewagę nad typowym mieleniem z tego względu, że zmniejszanie nie jest destrukcyjne. Ponadto, wiele związków jest bardzo nietrwałych przy typowym mieleniu. Cząstki o wymiarach mniejszych niż 1 μm, przy wąskim rozkładzie wymiaru cząstki, otrzymano stosując nadkrytyczne opryski (patrz np. Donsi i in.,

Acta. Helv. 170-173 (1991)).

Wiele gazowych płynów rozpuszcza się w organicznych rozpuszczalnikach (pod pojęciem „gazowy płyn rozumie się (1) płyn lub mieszaninę płynów będących gazami pod ciśnieniem atmosferycznym i we względnie umiarkowanej temperaturze (< 200°C) lub (2) płyn, który uprzednio znalazł zastosowanie jako płyn nadkrytyczny. Takie płyny są co najmniej częściowo rozpuszczalne w większości rozpuszczalników i mogą być stosowane w stanie ciekłym, gazowym lub stanie nadkrytycznym w celu zmniejszenia rozpuszczalności substancji stałej w rozpuszczalnikach. Ditlenek węgla (CO2) jest dobrze rozpuszczalny w większości organicznych rozpuszczalników. We wczesnych latach 1950, Francis A.W. (J. Phys. Chem, 58, 1099-1114, 1954) wykazał dobrą rozpuszczalność ciekłego CO2 w wielu rozmaitych rozpuszczalnikach organicznych. Ponadto zarówno Gallager i in. (Am. Chem. Symp. Series nr 406, 1989) jak i Krukonis i in. (w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5360478) wykorzystują zdolność gazowego CO2 do rozpuszczania w rozpuszczalnikach organicznych w celu krystalizacji nierozpuszczalnej w CO2 nitroguanidyny z organicznego roztworu. Rouanet i in. (w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5864923) przedstawiają podobny sposób w celu krystalizacji substancji aerożelu z organicznych roztworów.

Obecnie stosowana periodyczna i ciągła krystalizacja, ekstrakcja, rozdrabnianie itp. procesy wykorzystujące gazowe płyny w połączeniu z rozpuszczalnikami organicznymi ma pewną liczbę wad. Po pierwsze, obecne sposoby periodyczne i ciągłe nie zapewniają efektywnego zawracania organicznego rozpuszczalnika in situ. Po procesie krystalizacji, wyczerpany rozpuszczalnik nie jest zawracany in situ w celu umożliwienia ponownego rozpuszczenia substancji rozpuszczanej i kolejnej krystalizacji. Takie procesy mogą być bardzo nieefektywne, a w szczególności przy obróbce słabo rozpuszczalnych leków. Np. dla leku o rozpuszczalności 10 mg/cm3 w dowolnym rozpuszczalniku organicznym, potrzeba co najmniej 0,01 m³ (10 litrów) rozpuszczalnika do produkcji 100 g leku. Zużywane są zatem olbrzymie ilości rozpuszczalników organicznych, co powodując, że proces jest nieprzyjazny dla środowiska, kosztowny i w skali przemysłowej nie opłacalny.

Wymienionych wad i niedogodności nie posiadają rozwiązania i sposoby według wynalazku

Sposób obróbki substancji rozpuszczanej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że przeprowadza się etapy, w których:

(a) rozpuszcza się daną substancję rozpuszczaną lub jej część, w ciekłym rozpuszczalniku w którym wymieniona substancja rozpuszcza się, uzyskując w ten sposób fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona;

PL 202 704 B1 (b) rozpuszcza się płyn gazowy w uzyskanej fazie ciekłej rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/płyn gazowy;

(c) wywołuje się rozprężenie fazy ciekłej rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/płyn gazowy, poprzez przejście przez materiał zatrzymujący zawierający filtr, który może zatrzymać nierozpuszczone cząstki substancji rozpuszczanej;

(d) rozpuszcza się płyn gazowy do takiego stężenia, przy którym faza ciekła rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/ płyn gazowy, w wyniku zwiększenia objętości, traci zdolność do rozpuszczania danej substancji rozpuszczonej i ta substancja się wytrąca;

(e) zatrzymuje się wytrąconą substancję na materiale zatrzymującym zawierającym filtr, przy czym zatrzymujący materiał jest taki sam jak użyty w etapie (c), lub może też być inny materiał;

(f) zmniejsza się ciśnienie w fazie ciekłej, przez odpędzenie z niej znacznej ilości płynu gazowego, do stanu w którym uzyskana faza ciekła odzyskuje zdolność do rozpuszczania danej substancji rozpuszczanej; i (g) dodaje się, stosownie do potrzeby, dalsze ilości substancji rozpuszczanej do fazy ciekłej uzyskanej według etapu (f).

Dla sposobu obróbki według wynalazku korzystne jest, gdy gazowy płyn jest płynem nadkrytycznym, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla, oraz gdy substancją rozpuszczoną jest farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku. Korzystne jest również, gdy etapy (a) do (f) lub etapy (a) do (g), powtarza się jeden lub więcej razy, a najkorzystniej gdy powtarza się je trzy lub wię cej razy.

Sposób krystalizacji z roztworu substancji rozpuszczonej, gdzie wymieniony roztwór jest umieszczony w obudowie składającej się z części górnej i dolnej oraz części wzdłużnej łączącej część górną i część dolną, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy w których:

(a) nasyca się wymieniony roztwór płynem gazowym, który w zasadzie nie reaguje z daną substancją rozpuszczoną i innymi składnikami wymienionego roztworu, rozszerzając objętość tego roztworu do określonego poziomu wzdłuż części wzdłużnej wymienionej obudowy w której zachodzi krystalizacja danej substancji rozpuszczonej, gdzie wspomniany poziom znajduje się pomiędzy częścią górną a częścią dolną tej obudowy;

(b) zmniejsza się ciśnienie roztworu nasyconego płynem gazowym według etapu (a) do stanu, przy którym następuje odpędzenie gazowego płynu z wymienionego roztworu, a objętość roztworu zmniejsza się poniżej poziomu wzdłuż wzdłużnej 8a części wymienionej obudowy, gdzie zachodzi krystalizacja danej substancji rozpuszczonej;

(c) jeśli występuje jakikolwiek nadmiar danej substancji w dolnej części obudowy lub występuje ona w obudowie w postaci zawiesiny, umożliwia się rozpuszczenie nadmiaru tej substancji lub jej części w roztworze o zmniejszonej objętości;

(d) dodaje się, stosownie do potrzeby, dalsze ilości danej substancji do roztworu o zmniejszonej objętości; i (e) powtarza się etapy (a) do (c) lub etapy (a) do (d), aż do wykrystalizowania znacznej części substancji rozpuszczonej.

Dla sposobu krystalizacji według wynalazku korzystne jest, gdy jako gazowy płyn stosuje się płyn nadkrytyczny, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla, oraz gdy jako daną substancję rozpuszczoną stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

Sposób ekstrakcji substancji z mieszaniny, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

(a) kontaktuje się co najmniej część danej substancji z ciekłym rozpuszczalnikiem, który posiada zdolność do rozpuszczania danej substancji, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona;

(b) rozpuszcza się gazowy płyn w fazie ciekłej rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/płyn gazowy, gdzie gazowy płyn rozpuszcza się aż do takiego stężenia, przy którym wymieniona faza ciekła straci zdolność do utrzymywania wymienionej substancji w stanie rozpuszczonym i ta substancja wytrąca się;

(c) zmniejsza się w fazie ciekłej ciśnienie, przez odpędzenie z niej znacznej ilości płynu gazowego, do stanu w którym uzyskana faza ciekła odzyskuje zdolność do rozpuszczania danej substancji; i (d) powtarza się etapy (a) do (c) do chwili gdy dana substancja nie występuje już w mieszaninie.

Dla sposobu ekstrakcji według wynalazku korzystne jest, gdy jako gazowy płyn stosuje się płyn nadkrytyczny, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla, oraz gdy jako daną substancję rozpuszczoną

PL 202 704 B1 stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

Sposób powlekania substancją substratu według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy w których:

(a) rozpuszcza się co najmniej część danej substancji w ciekłym rozpuszczalniku, który posiada zdolność do rozpuszczania tej substancji, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/dana substancja;

(b) rozpuszcza się płyn gazowy w fazie ciekłej rozpuszczalnik/dana substancja, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/dana substancja/ płyn gazowy;

(c) kontaktuje się dany substrat z uzyskaną fazą ciekłą rozpuszczalnik/dana substancja/ płyn gazowy;

(d) rozpuszcza się płyn gazowy w fazie ciekłej rozpuszczalnik/substancja/ płyn gazowy, aż do takiego stężenia, w którym faza ciekła traci zdolność do rozpuszczania danej substancji, co skutkuje wytrąceniem się tej substancji na wymienionym substracie;

(e) zmniejsza się w fazie ciekłej ciśnienie, przez odpędzenie z niej znacznej ilości płynu gazowego, do stanu w którym uzyskana faza ciekła odzyskuje zdolność do rozpuszczania danej substancji; i (f) powtarza się etapy (a) do (e) do chwili aż substrat zostanie częściowo lub całkowicie pokryty daną substancją.

Dla sposobu powlekania według wynalazku korzystne jest, gdy jako gazowy płyn stosuje się płyn nadkrytyczny, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla, oraz gdy jako daną substancję rozpuszczoną stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

Sposób nasycania nośnika substancją, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy w których:

(a) rozpuszcza się daną substancję w ciekłym rozpuszczalniku, który posiada zdolność do rozpuszczania tej substancji, lecz nie danego nośnika, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/dana substancja;

(b) rozpuszcza się płyn gazowy w fazie ciekłej rozpuszczalnik/dana substancja, uzyskując fazę ciekłą rozpuszczalnik/dana substancja/ płyn gazowy;

(c) kontaktuje się dany nośnik z uzyskaną fazą ciekłą rozpuszczalnik/dana substancja/ płyn gazowy;

(d) rozpuszcza się płyn gazowy w fazie ciekłej rozpuszczalnik/dana substancja/ płyn gazowy aż do takiego stężenia, w którym wymieniona faza ciekła traci zdolność do rozpuszczania danej substancji, wskutek czego wychodzi ona z wymienionej fazy ciekłej i osadza się na danym nośniku;

(e) zmniejsza się w fazie ciekłej ciśnienie, przez odpędzenie z niej znacznej ilości płynu gazowego, do stanu w którym uzyskana faza ciekła odzyskuje zdolność do rozpuszczania danej substancji; i (f) powtarza się etapy (a) do (e) do chwili aż nośnik zostanie odpowiednio nasycony daną substancją.

Dla sposobu nasycania według wynalazku korzystne jest, gdy jako gazowy płyn stosuje się płyn nadkrytyczny, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla, oraz gdy jako daną substancję rozpuszczoną stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

Sposób usuwania zanieczyszczeń z wyrobu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy w których:

(a) rozpuszcza się gazowy płyn w ciekłym rozpuszczalniku uzyskując rozprężoną fazę ciekłą w ukł adzie rozpuszczalnik/pł yn gazowy;

(b) kontaktuje się uzyskaną fazę ciekłą rozpuszczalnik/płyn gazowy z zanieczyszczonym wyrobem;

(c) rozpuszcza się zanieczyszczenia w uzyskanej fazie ciekłej rozpuszczalnik/płyn gazowy, uzyskując fazę ciekłą rozpuszczalnik/płyn gazowy/zanieczyszczenia;

(d) zmniejsza się ciśnienie do stanu, w którym znaczna ilość gazowego płynu ulatnia się z fazy ciekłej rozpuszczalnik/płyn gazowy/zanieczyszczenia tak, że faza ciekła zmniejsza swą objętość do poziomu, w którym jest oddzielona od wyrobu, ale w którym wyrób pozostaje w kontakcie z fazą gazową; i (e) powtarza się etapy (a) do (d) aż do odpowiedniego usunięcia zanieczyszczeń z wymienionego wyrobu.

PL 202 704 B1

Dla sposobu usuwania zanieczyszczeń z wyrobu korzystne jest, gdy w wynalazku jako płyn gazowy stosuje się płyn nadkrytyczny, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla. Korzystne jest też, gdy wyrobem są powierzchnie, pojemniki lub szczeliny, a zwłaszcza gdy powierzchnie, pojemniki lub szczeliny obejmują odzież, proszki, butelki, puszki, bębny, porowate substancje, elementy elektroniczne lub mechaniczne.

Sposób przeprowadzania reakcji chemicznych w celu wytworzenia produktu reakcji, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy w których:

(a) rozpuszcza się jeden lub więcej reagentów w ciekłym rozpuszczalniku, uzyskując fazę ciekłą w ukł adzie rozpuszczalnik/reagent;

(b) rozpuszcza się płyn gazowy w fazie ciekłej rozpuszczalnik/reagent uzyskując fazę ciekłą rozpuszczalnik/reagent/płyn gazowy, w której płyn gazowy ma słabe powinowactwo do produktu reakcji;

(c) rozpuszcza się dalej płyn gazowy w uzyskanej fazie ciekłej rozpuszczalnik/reagent/płyn gazowy do takiego stężenia, w którym faza ciekła rozpuszczalnik/reagent/płyn gazowy traci zdolność do rozpuszczania produktu reakcji, lecz nie traci zdolności do rozpuszczania reagentów, wskutek czego wymieniony produkt reakcji wytrąca się;

(d) zatrzymuje się wytrącony produkt reakcji na materiale zatrzymującym; i (e) zmniejsza się ciśnienie w fazie ciekłej rozpuszczalnik/reagent/płyn gazowy, poprzez odpędzenie z niej znacznej ilości płynu gazowego, do stanu w którym uzyskana faza ciekła posiada ponownie zdolność do rozpuszczania zarówno reagentów jak i produktu reakcji.

Dla sposobu przeprowadzania reakcji korzystne jest, gdy stosuje się reagenty które są rozpuszczalne w mieszaninie rozpuszczalnik/płyn gazowy, natomiast produkty ich reakcji nie są rozpuszczalne w tej mieszaninie, oraz gdy płyn gazowy nie reaguje ani z reagentami ani z produktami reakcji. Korzystne jest też, gdy gazowy płyn jest płynem nadkrytycznym, a zwłaszcza gdy jest nim ditlenek węgla, oraz gdy substancją rozpuszczoną jest farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku. Korzystne jest również, gdy etapy (a) do (f) lub etapy (a) do (g), powtarza się jeden lub więcej razy, a najkorzystniej gdy powtarza się je trzy lub więcej razy.

Według niniejszego wynalazku prowadzi się obróbkę względnie dużych ilości substancji rozpuszczonej, przy minimalnych ilościach rozpuszczalnika metodą zawracania rozpuszczalnika, opartej na konwersji mieszanin rozpuszczalników organicznych i gazowych płynów z rozpuszczalników do antyrozpuszczalników poprzez regulację ciśnienia w naczyniu reakcyjnym przy minimalnej stracie rozpuszczalnika. Konwersja rozpuszczalnika do antyrozpuszczalnika związana jest z wielokrotnym rozprężaniem i sprężaniem mieszaniny przy zmniejszeniu rozpuszczalności substancji rozpuszczonej podczas rozprężania i zwiększaniu podczas sprężania. Rozpuszczalnik jest sprężany w obszarze zawierającym substancję rozpuszczoną, korzystnie przy nadmiernej rozpuszczalności substancji w sprężonym rozpuszczalniku. Stwierdzono, ż e przez ostrożne i wielokrotne regulowanie ciśnienia fazy ciekłej przemiennie pomiędzy rozpuszczalnikiem (w którym dominuje rozpuszczanie substancji) i antyrozpuszczalnikiem (w którym dominuje krystalizacja lub inne wytrą canie substancji rozpuszczonej lub produktu reakcji), ekstrakcja rozpuszczalnych składników, krystalizacja rozpuszczonych substancji i wytrącanie rozpuszczonych substancji lub produktów reakcji może być stosowana w szerokim zakresie dla rozmaitych leków i środków chemicznych Przy minimalnym zapotrzebowaniu na rozpuszczalniki. Następnie stwierdzono, że rozpuszczalnik może być rozprężany i sprężany wielokrotnie przy minimalnych stratach rozpuszczalnika w dowolnym cyklu rozprężania-sprężania. Ponadto stwierdzono, że ponieważ rozprężaniu rozpuszczalnika towarzyszy zmiana położenia cieczy w naczyniu reakcyjnym, możliwe jest oddzielenie obszaru krystalizacji od obszaru rozpuszczania substancji. Ponadto stwierdzono, że rozpuszczalnik lub roztwór może być rozprężany poprzez ośrodek filtrujący, który zatrzymuje nierozpuszczoną substancję i sprężany poprzez ośrodek filtrujący do krystalizacji lub wytrącenia substancji.

Wynalazek obejmuje ponadto sposób przeprowadzenia pewnej liczby chemicznych procesów, które typowo wymagają znaczącej ilości organicznego rozpuszczalnika, z zastosowaniem względnie małej ilości organicznego rozpuszczalnika (tym samym zapewniając obróbkę przyjazną dla środowiska). Uzyskuje się przez to możliwość znacznego zmniejszania ilości rozpuszczalnika potrzebnego do wypełnienia naczynia reakcyjnego i przeprowadzenia etapu obróbki, zapewniając obróbkę dużej ilości substancji z zastosowaniem małej ilości organicznego rozpuszczalnika.

Procedura rozprężania-sprężania rozpuszczalnika może być wykorzystywana w rozmaitych zastosowaniach, w przemyśle farmaceutycznym, chemicznym i innych, w procesach obejmujących ekstrakcję, krystalizację i krystalizację frakcjonowaną, powlekanie, oczyszczanie rozpuszczalnikowe, rePL 202 704 B1 akcję chemiczną, nasycanie, polepszenie średnich fizycznych właściwości leku, przezwyciężenie problemów z opracowaniem preparatu, ułatwianie obróbki leku i oczyszczanie.

W przypadku krystalizacji, niniejszy wynalazek można stosować do procesów z dużą ilością substancji z zastosowaniem względnie małej ilości rozpuszczalnika i wytwarzania mikrocząstek i nanocząstek rozmaitych leków. W procesie krystalizacji, przetwarzane ciało stałe zazwyczaj umieszcza się blisko naczynia lub w rozpuszczalniku w naczyniu pod wysokim ciśnieniem. W sprężonym stanie, zawartość rozpuszczalnika w mieszaninie rozpuszczalnik/gazowy płyn jest względnie duża i mieszanina rozpuszcza pewną ilość substancji rozpuszczanej. Zasilanie lub pompowanie gazowego płynu do roztworu substancji rozpuszczonej lub korzystnie do zawiesiny powoduje zwiększenie jej stężenia w mieszaninie i rozprężenie fazy ciekł ej. Rozprężenie cieczy nastę puje poprzez przejś cie przez oś rodek filtrujący, który zatrzymuje nierozpuszczalną substancję. Dalsze pompowanie gazowego płynu powoduje zwiększenie ciśnienia w naczyniu, a także zwiększenie rozpuszczalności gazowego płynu w cieczy. Zwię kszenie rozpuszczalnoś ci gazowego pł ynu powoduje zmniejszenie rozpuszczalno ś ci substancji rozpuszczonej i roztwór staje się przesycony. Krystalizacja substancji rozpuszczonej zachodzi, gdy występuje wystarczające przesycenie. Im większe jest przesycenie, tym większa ilość substancji rozpuszczonej krystalizuje.

Ponieważ krystalizacja zachodzi w połączeniu ze zmianą położenia mieszaniny rozpuszczalnika w naczyniu, krystalizowana substancja rozpuszczona może być zatrzymana na filtrze, w koszu lub na powierzchni oddzielonej od rozpuszczalnika w jego sprężonym stanie. Po krystalizacji, sprężanie cieczy przeprowadza się umożliwiając wypływ fazy gazowej powyżej cieczy z naczynia i zmniejszenie ciśnienia w naczyniu. To powoduje odparowanie gazowego płynu z cieczy i sprężenie cieczy. Daje to świeży i oczyszczony rozpuszczalnik o małym stężeniu gazowego płynu i małym stężeniu substancji rozpuszczonej, do ponownego skontaktowania z substancją rozpuszczaną. Substancję rozpuszczaną ponownie rozpuszcza się w celu rozpuszczenia jej większej ilości występującej w naczyniu, np. nadmiaru substancji rozpuszczanej na dnie naczynia lub w zawiesinie lub substancji rozpuszczonej, którą dodaje się do roztworu w naczyniu po każdym sprężaniu. Operację powtarza się tyle razy, ile potrzeba w celu rozpuszczenia wszystkich dostępnych ilości substancji rozpuszczonej lub jej znacznej części i osadzeniu krystalizowanej substancji rozpuszczonej na filtrze. Na ogó ł , proces powtarza się do chwili aż co najmniej znaczna część substancji rozpuszczonej wykrystalizuje. W tym kontekście, „znaczna część oznacza na ogół co najmniej około 50% substancji rozpuszczonej, korzystnie co najmniej około 80% i jeszcze korzystniej co najmniej około 99%. Niektóre rozpuszczalniki można dodawać w celu uzupełnienia strat rozpuszczalnika podczas zmniejszania ciśnienia, jeśli to pożądane. Proces krystalizacji jest szczególnie atrakcyjny przy obróbce słabo rozpuszczalnych leków, które w przeciwnym razie wymagają dużych ilości rozpuszczalnika do wytworzenia względnie małych ilości leku. Szybkość rozprężania rozpuszczalnika i zakres rozprężania można wykorzystywać do regulacji pewnych właściwości krystalizowanej substancji, takich jak wymiar cząstki. Pod koniec procesu, rozpuszczalnik w jego sprężonym stanie zawiera mało substancji rozpuszczonej, to wyczerpany rozpuszczalnik można użyć ponownie do obróbki tej samej substancji rozpuszczonej w celu zaoszczędzenia rozpuszczalnika i zmniejszenia kosztów usuwania rozpuszczalnik.

Głównymi zaletami niniejszego wynalazku w porównaniu z typową obróbką wymagającą rozpuszczalników organicznych lub płynów nadkrytycznych są: (1) małe ilości rozpuszczalnika stosowane w procesie przy względnie dużych ilościach substancji (ten sam rozpuszczalnik można wielokrotnie (nawet więcej niż 20-krotnie) stosować in situ do obróbki substancji rozpuszczonej); (2) prostota i elastyczność procesu otwiera możliwość zastosowania metody w przemyśle farmaceutycznym i chemicznym; (3) przenoszenie ciała stałego lub organicznego roztworu w procesie jest zminimalizowane; (4) proces oferuje możliwość ponownego użycia rozpuszczalnika i zawracanie odprowadzanego gazowego płynu i rozpuszczalnika oraz (5) proces wymaga zazwyczaj stosowania ciśnienia względnie niższego (zazwyczaj < 9 MPa (90 barów) w temperaturze 35°C) niż w odpowiednich procesach z zastosowaniem płynów nadkrytycznych (koszty inwestycyjne i produkcyjne są więc zmniejszone w porównaniu z odpowiednimi znanymi procesami).

Rozpuszczalność gazowych płynów w rozpuszczalnikach organicznych na ogół zwiększa się ze wzrostem ciśnienia. Rozpuszczeniu gazowych płynów w rozpuszczalnikach organicznych towarzyszy zazwyczaj zwiększenie objętości ciekłej mieszaniny. Stwierdzono, że stosowanie tych zasad umożliwiło wielokrotne przekształcanie fazy ciekłej rozpuszczalnik /gazowy płyn z mieszaniny rozpuszczalnika do mieszaniny antyrozpuszczalnika i odwrotnie. Zwiększanie ciśnienia przez pompowanie płynu do naczynia ma wpływ na rozprężenia rozpuszczalnika. Odwrotnie, zmniejszanie ciśnienia przez usuwa8

PL 202 704 B1 nie fazy gazowej, która głównie składa się z gazowego płynu, na zewnątrz naczynia, ma wpływ na sprężanie rozpuszczalnika.

Korzystnie, gdy prowadzi się proces w warunkach ciśnienia, gdzie rozpuszczalnik mógłby rozszerzać się do bardzo wysokich poziomów, modulację ciśnienia rozprężanej fazy ciekłej rozpuszczalnik/gazowy płyn według niniejszego wynalazku przeprowadza się tak, aby zapewnić, żeby faza ciekła nie wypełniała całkowicie objętości naczynia i aby utrzymać ciekłą mieszaninę w kontakcie z fazą gazową w trakcie procesu. Stwierdzono, że gdy jako gazowy płyn stosuje się CO2 to nawet przy ciśnieniu, przy którym CO2 jest całkowicie rozpuszczalny w organicznym rozpuszczalniku, objętość można regulować przez modulowanie ciśnienia w małym zakresie, umożliwiając krystalizację substancji rozpuszczonej w dowolnym pożądanym okresie czasu.

W celu efektywnego prowadzenia procesu według niniejszego wynalazku, substancja rozpuszczona, która ma być ekstrahowana, krystalizowana, osadzana itp. musi się słabiej rozpuszczać w płynnym gazie niż w rozpuszczalniku i korzystnie powinna wykazywać znaczną rozpuszczalność w rozpuszczalniku stosowanym w procesie. Korzystnie, zmniejszenie ciśnienia osiąga się przez usuwanie fazy gazowej znad fazy ciekłej z naczynia tak, aby stracić mało rozpuszczalnika, ponieważ rozpuszczalność rozpuszczalnika w fazie gazowej jest względnie słaba. Na ogół, ciśnienie zmniejsza się do poziomu takiego, aby znaczna ilość gazowego płynu była odpędzana z fazy ciekłej, np. co najmniej około 50% gazowego płynu jest odpędzane, korzystnie co najmniej około 80% i jeszcze korzystniej co najmniej około 99%. Usunięcie fazy gazowej, która zawiera mało rozpuszczalnika, powoduje zmniejszenie ciśnienia w naczyniu i stężenia gazowego płynu w fazie ciekłej oraz sprężenie fazy ciekłej. Faza ciekła może być wielokrotnie sprężana do poziomu zbliżonego do jej objętości wyjściowej przed zmieszaniem z płynnym gazem.

Korzystnymi płynnymi gazami, które można stosować według niniejszego wynalazku są: podtlenek azotu, trifluorometan, etan, etylen, propan, heksafluorek siarki, propylen, butan, izobutan, pentan i ich mieszaniny. Jak wiadomo fachowcom w dziedzinie, można także stosować dowolne inne płynne gazy o względnie dużej rozpuszczalności w organicznym rozpuszczalniku. Szczególnie korzystnym gazowym płynem, z uwagi na jego małą toksyczność i reaktywność, jest CO2.

Rozpuszczalniki stosowane według niniejszego wynalazku obejmują zarówno organiczne jak i nieorganiczne rozpuszczalniki. Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki organiczne. Rozpuszczalniki organiczne, które można stosować według niniejszego wynalazku obejmują między innymi etanol, metanol, aceton, propanol, izopropanol, dichlorometan, octan etylu, sulfotlenek dimetylu (DMSO), heksan i ich mieszaniny. Woda może także występować w układzie rozpuszczalnik/gazowa mieszanina, jeśli gazowy płyn jest rozpuszczalny w wodzie i mieszaninie woda/rozpuszczalników. Np. woda może występować w etanolu, gdy stosuje się CO2 jako gazowy płyn, ponieważ rozpuszczalność CO2 w 60% mieszaninie etanol/woda może wynosić około 50%.

Zgłoszenie według niniejszego wynalazku obejmuje procesy z reakcją chemiczną (reakcjami chemicznymi). W tym przypadku, kompozycja dowolnej mieszaniny reakcyjnej stosowanej w obecnie ujawnionym procesie będzie zależna, oczywiście, od specyficzności stosowanej substancji rozpuszczanej, rozpuszczalnika, reagentów (lub produktów i związków pośrednich).

Co jest zrozumiałe dla fachowców w dziedzinie, ujawniony tutaj proces można prowadzić w różnych temperaturach i pod różnymi ciśnieniami zależnie od rodzaju użytych związków chemicznych i charakteru prowadzonego procesu. Dla CO2 w większości rozpuszczalników organicznych korzystny jest zakres temperatur od 0 do -50°C i zakres ciśnienia od 20 do 10 MPa (100 barów).

Stwierdzono, że pewna liczba rozpuszczalników organicznych może być wielokrotnie rozprężana do kilkunastu razy (nawet do 30 razy) ich objętości wyjściowej pod ciśnieniem atmosferycznym i sprężona do ich objętości wyjściowej przed zmieszaniem z płynnym gazem. Szybkość rozprężania i zakres rozprężania jest regulowany przez szybkość zwiększania ciśnienia gazowego płynu i odpowiednio modulację ciśnienia w stanie rozprężonym. Krystalizowaną rozpuszczoną substancję można otrzymać na filtrze, w koszu lub innych urządzeniach zatrzymujących. Zazwyczaj nie ma potrzeby odpylania utworzonych cząstek, ponieważ krystalizują one w mieszaninie cieczy. Antyrozpuszczalnik można stosować, w celu wysuszenia dowolnej wydzielonej substancji krystalicznej, jeśli zachodzi taka potrzeba.

Korzystne jest ponowne sprężenie fazy ciekłej rozpuszczalnik/gazowy płyn do poziomu, w którym rozpuszczalność substancji rozpuszczonej jest znacznie większa niż w rozprężonej cieczy. Sprężona ciecz powinna zawierać znacznie mniej antyrozpuszczalnika niż rozprężona ciecz. Sprężenie rozpuszczalnika można osiągnąć przez usuwanie gazowej fazy znad fazy ciekłej z naczynia do krystaPL 202 704 B1 lizacji. Rozprężanie i sprężanie rozpuszczalnika można także przeprowadzić „wirtualnie bez straty gazowego płynu lub rozpuszczalnika poprzez zastosowanie ruchomego tłoka w naczyniu reakcyjnym, co spowoduje sprężanie fazy gazowej do cieczy podczas fazy rozprężania i zmniejszanie ciśnienia i zawartoś ci gazowego pł ynu w fazie ciekł ej podczas fazy spr ężania.

Zazwyczaj, gazowy płyn powinien zawierać względnie małą ilość rozpuszczalnika i powinien być raczej pozbawiony substancji rozpuszczonej, szczególnie gdy pracuje się przy niskich ciśnieniach i temperaturach (np. zagęszczenie etanolu w płynie w środowisku CO2/etanol powinno być poniżej 3% w temperaturze 35°C i pod ciśnieniem około 7 MPa (70 barów) - oczekuje się niższych stężeń dla mniej lotnych rozpuszczalników, takich jak na przykład DMSO). W innym korzystnym rozwiązaniu, rozprężanie prowadzi się, aż „wirtualnie cała substancja rozpuszczona wykrystalizuje i sprężanie przeprowadza się do takiego punktu, w którym osiągnie się wyjściowy poziom substancji rozpuszczonej/rozpuszczalnika w naczyniu do krystalizacji przed rozprężaniem. Korzystnie jest wielokrotne przeprowadzanie procedury rozprężanie-sprężanie, aż większość lub cała substancja rozpuszczona zostanie wykorzystana i odzyskana w stosowanym systemie zatrzymania. Korzystnie, powinno się powtórzyć więcej niż trzy, korzystniej więcej niż pięć i jeszcze korzystniej więcej niż dziesięć procedur rozprężania-sprężania. Odciek organicznego rozpuszczalnika można regenerować z dużą skutecznością w zimnym naczyniu i następnie zawracać do procesu, przy czym można go odzyskiwać oddzielnie lub razem z wypływającym gazem.

Zakres rozprężania zwiększa się ze wzrostem ciśnienia i obniżeniem temperatury pod dowolnym ciśnieniem. Stwierdzono, że dla CO2 pod ciśnieniem do 6 MPa (60 barów) i w temperaturze 35°C i powyż ej, rozprężanie jest wzglę dnie sł abe (na ogół poniżej 300%) i obję tość pozostaje wzglę dnie stała pod dowolnym ciśnieniem bez potrzeby modulacji ciśnienia. Powyżej tego ciśnienia np. pomiędzy 6 i 9 MPa (60 i 90 barów), mały wzrost ciśnienia może prowadzić do znacznego zwiększenia się objętości cieczy, wskazując, że duża ilość gazowych płynów jest rozpuszczona w cieczy.

Korzystny zakres pracy dla CO2 w temperaturze 35°C w celu wywołania całkowitej krystalizacji w nie rozprężonym stanie dla większości rozpuszczalników organicznych wynosi pomiędzy 0 do 6 MPa (60 barów), podczas gdy w rozprężonym stanie od około 5 MPa do około 9 MPa (od około 50 do około 90 barów), korzystniej od około 7 MPa do około 9 MPa (od około 70 do około 90 barów). Oczywiście zakres ciśnienia, w którym rozprężanie roztworu daje się kontrolować, można zmieniać zależnie od temperatury i własności rozpuszczalnika. Dla niektórych punktów w tym zakresie, szybkości rozprężania są duże i objętość cieczy może osiągać pojemność naczynia. Jeśli poziom cieczy osiąga całą pojemność naczynia, zmniejszenie ciśnienia w naczyniu może wymagać usunięcia rozpuszczalnika z naczynia. Aby utrzymać prawie stały poziom cieczy w dowolnym położeniu poniżej góry naczynia, wystarczają zazwyczaj proste drobne zmiany lub zmiana ciśnienia w wąskim zakresie poprzez usuwanie i pompowanie małych ilości CO2. Umożliwia to prowadzenie krystalizacji w dowolnym pożądanym okresie czasu. Ze względu na znaczną zmianę rozpuszczalności CO2 w wielu rozpuszczalnikach w tym zakresie ciś nienia, drobne zmiany ciś nienia rzę du ±0,1 MPa (1 bara) czę sto są wystarczają ce, aby utrzymać stałą objętość. Działanie w szerszym zakresie ciśnienia jest także możliwe; na przykład, ciśnienia rozprężania pomiędzy 6 MPa do 10 MPa (60 do 100 barów) są możliwe, jeśli dopuszczalne są względnie większe wahania poziomu cieczy. Stężenie gazowego płynu i poziomy rozprężania można regulować w szerokim zakresie. Rozprężanie, aż do trzydziestu pięciu objętości wyjściowej organicznego rozpuszczalnika przed rozprężaniem, prowadzi w efekcie do otrzymania rozprężanej cieczy zawierającej w przybliżeniu 3% objętości rozpuszczalnika przed mieszaniem z CO2, jeśli rozpuszczalnik jest prawie całkowicie pozbawiony gazowego płynu. Rozpuszczalniki można zatem w sposób ciągły przekształcać od prawie pozbawionego CO2 do prawie pozbawionego rozpuszczalnika organicznego, tj. od rozpuszczalników do antyrozpuszczalników.

Ujawniony sposób można także stosować w celu wytworzenia krystalicznej substancji o regulowanym wymiarze i morfologii. W celu wytworzenia mniejszych mikrocząstek i nanocząstek leków można wykorzystać zdolność do szybkiego zwiększania przesycenia. Cząstki, które mogą polepszać biodostępność słabo rozpuszczalnych leków mogą być przydatne jako proszki odpowiednie do inhalacji. Ujawniony sposób może ponadto pomóc w obróbce trudnych do rozdrabniania leków, takich jak proteiny.

Można stosować stopniowany proces krystalizacji, w którym albo kilka naczyń do rozprężania w kaskadzie albo naczynie do rozprężania zaopatrzone w kilka obszarów rozdzielonych filtrami, wykorzystuje się do frakcjonowania krystalicznej substancji według wymiaru lub innej właściwości kryształów. W tym przypadku, podczas rozprężania, pierwsze kryształy mogą się pojawiać gdy poziom cieczy

PL 202 704 B1 w naczyniu do rozprężania jest wzglę dnie niski (w tym obszarze, jako ż e zagę szczenie leku jest względnie duże, nukleacja jak również szybkości wzrostu mogą być większe). Gdy roztwór rozpręża się, stężenie gazowego płynu w roztworze zwiększa się, lecz stężenie substancji rozpuszczonej maleje. To może prowadzić do zmiany nukleacji i szybkości wzrostu, co może wpływać na wymiar kryształu, morfologię, zanieczyszczenia i inne właściwości. Dynamiczna zmiana warunków krystalizacji w trakcie rozprężania się roztworu może być wykorzystywana przy frakcjonowaniu kryształów według specyficznych, wymaganych właściwości.

Oprócz krystalizacji, ujawniony sposób zapewnia efektywną ekstrakcję umożliwiając ekstrahowanie substancji z mieszaniny przy minimalnych ilościach rozpuszczalnika. Sposób jest szczególnie przydatny w ekstrakcji substancji polarnych lub o dużej masie cząsteczkowej, obejmujących naturalne produkty zwierzęce i roślinne. W procesie ekstrakcji, substancję ekstrahowaną korzystnie umieszcza się blisko lub w organicznym rozpuszczalniku. Po ekstrakcji, rozpuszczalnik rozpręża się w celu wytrącenia lub wykrystalizowania substancji. Krystalizowaną substancję zatrzymuje się na filtrze, w koszu lub inną znaną metodą. Naczynie korzystnie umieszcza się z dala od ekstrahowanej substancji. Mieszaninę rozpuszczalników spręża się następnie do poziomu, w którym substrat wymaga świeżego rozpuszczalnika do ekstrakcji. Proces powtarza się, aż mieszanina jest zubożona w większość ekstrahowanej substancji, np. aż mieszanina jest w większości czystą substancją. W tym kontekście, „znacznie czysta oznacza, że kompozycja zawiera poniżej 50% substancji, korzystnie poniżej 10%, najkorzystniej poniżej 1% substancji. Takie procesy ekstrakcji można korzystnie stosować, np. do oczyszczenia leków. Jeśli zanieczyszczenie lub lek są rozpuszczalne w organicznym rozpuszczalniku i CO2, moż na je utrzymywać w roztworze, podczas gdy lek lub zanieczyszczenie odpowiednio krystalizuje się do jego czystej postaci.

Zalety ujawnionego obecnie sposobu ekstrakcji w porównaniu z typowymi procesami ekstrakcji z zastosowaniem rozpuszczalników organicznych lub mieszaniny organicznego rozpuszczalnika i gazowego płynu, obejmują: (1) minimalne zużycie organicznego rozpuszczalnika i gazu oraz względnie niskie temperatury i ciśnienia pracy są korzystne dla środowiska, a także zmniejszają koszty operacyjne i inwestycyjne; (2) moc rozpuszczalnika i selektywność można łatwo regulować przez regulowanie ilości gazu w sprężonym rozpuszczalniku; (3) typowe stosowane ciśnienia w procesie są niższe niż dla typowej ekstrakcja płynów nadkrytycznych z modyfikatorami; (4) rozpuszczalnik może być ponownie użyty do ekstrakcji; (5) zazwyczaj nie traci się lub tylko niewiele ekstraktu (zanieczyszczenie „wirtualnie nie zawiera substancji rozpuszczonej, ponieważ proces przebiega przy względnie niskich temperaturach i ciśnieniach - strata substancji rozpuszczonej ma miejsce w ekstrakcji płynów nadkrytycznych, ponieważ substancja rozpuszczona jest rozpuszczona w nadkrytycznym CO2/modyfikatorze i ekstrakt musi być wychwycony przed rozprężaniem do niż szego ciś nienia).

Ujawniony sposób można także stosować do powlekania substratów, takich jak tabletki, proszki, substancje metaliczne, substancje plastikowe, pożywienie lub inne substancje. W tym rozwiązaniu, substrat doprowadza się do kontaktu z rozprężanym roztworem zawierającym powlekającą substancję. Powlekająca substancja, nierozpuszczalna w wybranym płynnym gazie, wytrąca się lub krystalizuje po wejściu w kontakt z powierzchnią substratu. Procedurę rozprężanie-sprężanie powtarza się, aż pożądana powłoka zostanie osadzona na substracie. Ewentualnie, powłoka może być osuszona gazem stosowanym pomiędzy etapami rozprężania i sprężania. Tabletki i proszki można utrzymywać podczas suszenia w fazie fluidalnej w gazie, co zapobiega agregacji tabletek i cząstek.

Inne zastosowania obecnie ujawnionego sposobu obejmują nasycanie porowatych substratów i oczyszczanie. Podczas nasycania, substancja gromadzi się w porach podłoża i proces rozprężania-sprężania powtarza się do chwili, aż podłoże zostanie odpowiednio nasycone pożądaną substancją. Nasycanie zależy oczywiście odpowiednio od celu i intencji nasycania, typu podłoża i substancji nasycającej. Fachowiec w dziedzinie może łatwo określić, co jest odpowiednie zależnie od potrzeby. Jednakże, odpowiednie nasycanie wynosi na ogół około 50%. Nasycanie umożliwia wprowadzanie małych cząstek leków o słabej rozpuszczalności do porowatych nośników. Oczyszczanie, z drugiej strony, wymaga usunięcia małej ilości zanieczyszczeń z zewnętrznych powierzchni, wewnętrznych powierzchni lub szczelin.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób, w którym zanieczyszczoną substancję usuwa się z pożądanego wyrobu. Zanieczyszczona substancja może występować w leków w postaci proszków, kapsułek, szklanych fiolek, odzieży, elektronicznych składników, lub nawet w pojemnikach niebezpiecznych odpadów. Zanieczyszczoną substancję można mieszać stosując pompę wirnikową lub inne urządzenie mieszające. W celu przeprowadzenia takiego procesu oczyszczania, zanieczyszczePL 202 704 B1 nia, które należy usunąć, korzystnie rozpuszcza się w rozprężonym rozpuszczalniku. Proces polega na ekstrakcji zanieczyszczeń (które występują w małym stężeniu) z zastosowaniem rozprężonego rozpuszczalnika. Zanieczyszczenia usuwa się następnie wraz z rozpuszczalnikiem podczas fazy sprężania. Sprężanie wykorzystuje się do usunięcia fazy ciekłej z zanieczyszczonej substancji, pozostawiając zanieczyszczoną substancję w kontakcie z suchą w istocie gazową fazą. Wymagany jest co najmniej jeden cykl rozprężania-sprężania, ale proces rozprężania-sprężania można prowadzić wielokrotnie, aż do usunięcia odpowiedniej ilości zanieczyszczenia z zanieczyszczonej substancji. Właściwe oczyszczenie zależy oczywiście od substancji i jej zastosowania oraz typu zanieczyszczenia. Fachowiec w dziedzinie może łatwo określić, co jest odpowiednie, zależnie od warunków. Jednakże, odpowiednie oczyszczenie obejmuje na ogół usunięcie co najmniej około 90% zanieczyszczenia, korzystnie co najmniej około 95%, jeszcze korzystniej co najmniej około 99%, zależnie od potrzeby. Rozpuszczalnik można ponownie użyć, ponieważ stężenie zanieczyszczenia jest na ogół małe. Pojemniki takie jak butelki, puszki i bębny można oczyszczać przez załadowanie ich do naczynia do rozprężania tak, aby ich otwory były skierowane frontem do nadpływającego rozprężonego rozpuszczalnika. Uszczelnione lub hermetycznie zamknięte pojemniki można oczyszczać przez wykonanie otworów w kilku miejscach, co umożliwia swobodne wnikanie i odprowadzanie rozpuszczalnika z pojemników. Ten sposób jest szczególnie korzystny przy oczyszczaniu trudno dostępnych obszarów substancji, takich jak pory i szczeliny.

W przypadku odzież y, sposób umoż liwia stosowanie mał ych iloś ci rozpuszczalnika do oczyszczania dużych ilości odzieży. Rozpuszczalnik można następnie zawracać i wykorzystać do innych porcji odzieży (minimalizując kontakt z człowiekiem). W celu zmniejszenia strat rozpuszczalnika i antyrozpuszczalnika, wystarcza oczyszczanie, w którym spręża się substancję nieznacznie poniżej najniższego możliwego poziomu odzieży. Odzież korzystnie umieszcza się w naczyniu lub urządzeniu, które jest oddzielone od naczynia z rozpuszczalnikiem. Oczyszczanie można prowadzić wielokrotnie, tak jak jest to pożądane przed końcowym suszeniem i zmniejszeniem ciśnienia w naczyniu do rozprężania. Wielokrotne rozprężanie i sprężanie rozpuszczalnika umożliwia odnowienie powierzchni rozdziału pomiędzy roztworem i zabrudzoną lub zanieczyszczoną substancją, co daje większe szybkości przenoszenia masy. W celu zwiększenia szybkości ekstrakcji można także stosować surfaktanty.

Niniejszy wynalazek może także znaleźć zastosowanie w układach reakcji chemicznych. Jest to szczególnie przydatne w reakcjach, w których reagenty są rozpuszczalne w mieszaninie rozpuszczalnik/gazowy płyn, zaś produkt (produkty) reakcji nie jest rozpuszczalny. Korzystne jest, ale nie konieczne, zastosowanie gazowego płynu, który nie reaguje z reagentami i produktami reakcji. Tą metodę można także stosować w celu ograniczenia powstawania produktów ubocznych. W tej metodzie, rozpuszczalnika używa się do rozpuszczania reagentów. W układach homogenicznych reakcji, roztwór jest rozprężany w celu wytrącenia produktu na filtrze, koszyku lub w oddzielnym naczyniu. W przypadku reakcji katalitycznych, mieszaninę reakcyjną doprowadza się do kontaktu z katalitycznym złożem, reakcję rozpoczyna się i mieszaninę reakcyjną rozpręża się w celu wytrącenia produktu w urządzeniu zatrzymującym. Mieszaninę rozpuszczalników spręża się ponownie aż do rozpuszczania reagentów i/lub wejścia w kontakt ze złożem katalizatora, po czym operację powtarza się, aż do zakończenia reakcji. Wynalazek można także stosować do polepszenia stopnia reakcji katalitycznych takich jak alkilowanie. W tym przypadku, reakcję prowadzi się w środowisku rozprężany rozpuszczalnik/gazowy płyn. Następnie stosuje się modulację ciśnienia do rozprężania i sprężania płynnej mieszaniny. Sprężanie powoduje powstawanie produktów reakcji lub niepożądanych produktów ubocznych lub też koksowanie katalizatora czy zanieczyszczanie porów katalizatora substancją po reakcji. Rozprężanie powoduje, że reagent (reagenty) wnika w aktywne miejsca katalityczne w porach katalizatora, a tym samym zwiększa szybkość reakcji.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony w przedstawionych dalej przykładach wykonania oraz na przykładzie załączonego rysunku, na którym na fig. 1, fig. 2 i fig. 3 przedstawiono schematy urządzeń użytych do praktycznej realizacji sposobów według wynalazku, fig. 4 przedstawia wpływ ciśnienia na rozprężanie i sprężanie 5 ml etanolu z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C, fig. 5 przedstawia wpływ ciśnienia na rozprężanie i sprężanie 5 ml DMSO z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C, Fig. 6 przedstawia względne rozprężanie 5 ml etanolu i 5 ml DMSO z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C podczas fazy sprężania, fig. 7 przedstawia względne rozprężanie 10 ml etanolu i 10 ml DMSO z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C podczas fazy sprężania, Fig. 8 przedstawia objętość, stopień rozprężania i ciśnienie 15 ml DMSO wielokrotnie rozprężanego i sprężanego z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C, fig. 9 przedstawia objętość, stopień rozprężania i ciśnienie 15 ml

PL 202 704 B1 etanolu wielokrotnie rozprężanego i sprężanego z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C, a fig. 10 przedstawia zdjęcie kulki ze stali nierdzewnej pokrytej acetoaminofenem poprzez wielokrotne rozprężanie i sprężanie etanolowego roztworu leku.

Jak zilustrowano na fig. 1, do przeprowadzenia procesu ekstrakcji i krystalizacji itp. można stosować pojedyncze naczynie. W tym przypadku, roztwór, lub korzystnie zawiesinę rozpuszczonego substratu i organicznego roztworu wprowadza się do komory rozpuszczania. Mieszaninę korzystnie miesza się pompą wirnikową lub stosuje się inny sposób mieszania w celu zwiększenia szybkości rozpuszczania substancji rozpuszczanej. Roztwór rozpręża się z zastosowaniem gazowego płynu, korzystnie CO2. Roztwór rozpręża się na filtrze do sekcji naczynia, w której zachodzi rozprężanie/krystalizacja, to znaczy komory rozprężania/krystalizacji substancji. Powyżej pewnego poziomu, krystalizacja występuje w znacznym stopniu, zarówno w sekcji rozpuszczania, jak również w sekcji krystalizacji w naczyniu. Krystalizowana substancja jest zatrzymywana na filtrze. Następnie przeprowadza się sprężanie przez otwieranie zaworu zrzutu ciśnienia, aż rozpuszczalnik z powrotem do komory rozpuszczania substancji. Pod koniec etapów rozprężania-sprężania, pozostały rozpuszczalnik można odprowadzić z naczynia i gazowy płyn można stosować do osuszenia krystalizowanej substancji.

Początek rozprężania rozpuszczalnika w sekcji rozpuszczania substancji, jak również szybkość rozprężania, zakres, do którego rozpuszczalnik jest rozprężany i wymiar sekcji krystalizacji powinien być zooptymalizowany, aby stwierdzić, że krystalizacja zachodzi głównie w sekcji krystalizacji. Jeśli substancja rozpuszczana rozpuszcza się w sprężonym płynie blisko granicy rozpuszczalności, ciecz powinna korzystnie być sprężona do takiego poziomu, aby komora, w której odbywa się rozpuszczanie była znacznie wypełniona cieczą. Zapobiega to w dużym stopniu krystalizacji w komorze rozpuszczania podczas fazy rozprężania. Jeśli substancja rozpuszczana rozpuszcza się w sprężonym rozpuszczalniku poniżej nasycenia, przed krystalizacją może być konieczne wcześniejsze rozprężanie. Ze względu na małą lepkość mieszanin rozpuszczalnika i gazowego płynu, można osiągnąć dużą szybkość rozprężania rozpuszczalnika na filtrze. To może wywoływać krystalizację przeważnie w sekcji krystalizacji w naczyniu. Gazowy płyn i/lub gaz obojętny można także szybko dozować górą naczynia, aż do uzyskania pożądanego ciśnienia przed rozpoczęciem etapu rozprężania. To może przyczyniać się do zapoczątkowania rozprężania przy względnie wysokich ciśnieniach, przy czym roztwór szybko rozpręża się do sekcji krystalizacji w naczyniu. Alternatywnie, jeśli to możliwe, pod koniec etapu sprężania ciśnienie powinno korzystnie być zbliżone do tego, przy którym szybki wzrost poziomu cieczy odbywa się z małym wzrostem ciśnienia. Umożliwia to gwałtowne rozprężanie do sekcji krystalizacji i przyczynia się do krystalizowania dużej części substancji rozpuszczonej w sekcji krystalizacji.

Szybkość sprężania powinna być wystarczająco mała w celu uniknięcia porywania kropelek cieczy w fazie gazowej, co może wywoływać straty rozpuszczalnika i ponowne rozpuszczenie krystalizowanej substancji. Filtr korzystnie powinien umożliwiać szybki przepływ cieczy od sekcji krystalizacji do sekcji rozpuszczania. W celu uniknięcia narastania ciekłej substancji w części górnej filtru z uwagi na napięcie powierzchniowe, etap sprężania powinien być spowolniony, gdy poziom cieczy osiąga wysokość filtru. Można także stosować gazowy płyn kierowany do powierzchni filtru w celu odparowania pozostałego rozpuszczalnika lub wytłoczenia cieczy na filtrze. Nadmiar substancji rozpuszczonej w naczyniu do rozpuszczania może występować albo w postaci cząstek ciała stałego w bezpoś rednim kontakcie z rozpuszczalnikiem lub w postaci substancji stałej w porach lub mikroporach. Alternatywnie, substancja rozpuszczana w ilości wystarczającej do prawie całkowitego nasycenia sprężonego rozpuszczalnika, może być wprowadzana do sekcji rozpuszczania po każdej fazie rozprężania-sprężania.

Można tutaj przedstawić rozmaite konfiguracje. Na przykład, jak zilustrowano na fig. 2, sekcja rozpuszczania substancji może stanowić oddzielne naczynie. Po rozprężaniu, naczynie do krystalizacji można oddzielić od naczynia do rozpuszczania stosując zawór odcinający. Ciśnienie w naczyniu do rozpuszczania można zmniejszać przez otwieranie zaworu zrzutu ciśnienia. Kolejne cykle można rozpoczynać przez rozprężanie roztworu w naczyniu do rozpuszczania. Alternatywnie, zawór odcinający można otwierać umożliwiając dozowanie mieszaniny rozpuszczalnik/gazowy płyn z naczynia do krystalizacji do naczynia do rozpuszczania, a następnie rozprężana z naczynia do rozpuszczania do naczynia krystalizacji. Ten alternatywny proces daje korzyść przy krystalizacji substancji rozpuszczonej będącej zawsze w kontakcie z roztworem o względnie dużej zawartości gazowych płynów, w których nie jest rozpuszczalna. Antyrozpuszczalnik można stosować do osuszania krystalizowanych cząstek pod koniec etapu sprężania, szczególnie cząstek na powierzchni filtru, gdyż ze względu na napięcie

PL 202 704 B1 powierzchniowe, ciecz może gromadzić się i potencjalnie rozpuszczać krystalizowane cząstki. Antyrozpuszczalnik lub gaz obojętny można stosować do polepszania filtrowania cieczy przez tłoczenia zatężonej cieczy przez cząstki zebrane na filtrze i filtrowanie nierozpuszczonych cząstek.

Można stosować inne alternatywne metody, obejmujące zastosowanie pompy do zawracania do obiegu rozprężonej cieczy do naczynia do rozpuszczania, podczas gdy krystalizowane cząstki są zbierane w komorze filtru (fig. 3). W tym przypadku, substancja rozpuszczona jest albo utrzymywana w porowatych pojemnikach lub okresowo dozowana do komory rozpuszczania-rozprężania-krystalizacji po każdym cyklu rozprężania-sprężania. Najpierw przeprowadza się rozprężanie przez zasilanie rozpuszczalnika do naczynia do rozpuszczania-rozprężania-krystalizacji. Krystalizowane cząstki są wprowadzane w kierunku filtru przez zawracanie rozprężanej cieczy poprzez układ z zastosowaniem pompy. Zawracanie prowadzi się do chwili, aż większość krystalizowanych cząstek zbierze się w komorze filtru. Komorę filtru odcina się następnie zamykając zawór bezpośrednio przed i za komorą, ciecz w naczyniu do rozpuszczania i krystalizacji spręża się i umożliwia się rozpuszczenie większej ilości substancji rozpuszczanej w sprężonej cieczy. Następnie proces powtarza się, aż cała substancja rozpuszczona ulegnie krystalizacji.

Naczynia mogą być ustawione w pozycji poziomej, nachylonej lub innej pozycji. Korzystne jest, aby krystalizowana substancja była zbierana w obszarze oddzielonym od rozpuszczalnika w stanie sprężonym. Korzystne jest też dodawanie antyrozpuszczalnika do rozpuszczalnika lub kontaktowanie go z rozpuszczalnikiem. Jeśli stała substancja nie jest bezpośrednio w kontakcie z rozpuszczalnikiem, to rozpuszczalnik można rozprężać, aż wejdzie w kontakt ze stałą substancją w tym samym naczyniu co rozpuszczalnik lub w oddzielnym naczyniu tak, aby nastąpiło rozpuszczenie substancji rozpuszczanej.

P r z y k ł a d 1: Możliwość regulowania zawartości rozpuszczalnika metodą jego rozprężaniasprężania

Stwierdzono, że niniejszy wynalazek umożliwia regulację objętości rozpuszczalnika w komorze przez zwiększanie lub zmniejszanie ciśnienia poprzez doprowadzanie lub odprowadzanie CO2. Stwierdzono, że w dowolnej temperaturze, można utrzymywać poziom rozpuszczalnika w dowolnym miejscu poniżej części górnej naczynia lub w pożądanym zakresie, stosując małe zmiany ciśnienia. Ma to zastosowanie nawet wówczas, gdy pracuje się w warunkach, w których rozprężanie zwiększa się gwałtownie ze wzrostem ciśnienia. Ponadto, zaobserwowano, że rozpuszczalniki można rozprężać i sprężać wielokrotnie przed zubożeniem rozpuszczalnika. Straty rozpuszczalnika w dowolnym pojedynczym cyklu rozprężania-sprężania są względnie małe i mogą być ograniczone przez zastosowanie rozpuszczalników o niższej lotności, takich jak DMSO lub pracę w niskich temperaturach. Ponadto, rozpuszczalnik można zawracać, umożliwiając tym samym dużą ilość cyklów rozprężania-sprężania.

P r z y k ł a d 2: Technika rozprężania-sprężania rozpuszczalnika

Doświadczenia rozprężania i sprężania rozpuszczalnika przeprowadzono stosując wysokociśnieniową komorę o objętości 80 ml zaopatrzoną w szafirowe okienko wzdłuż jej długości. Do odcinania komory od sekcji dozowania CO2 służył wlotowy zawór, który także zapewniał wlot CO2 do komory. Zawór wylotowy służył do dozowania fazy parowej do komory lub do jej odprowadzenia z komory.

Objętość w dowolnym miejscu w komorze rejestrowano na taśmie na zewnętrznej stronie komory. Do naczynia najpierw wlano etanol lub DMSO. Naczynie umieszczono następnie w piecu. Po uzyskaniu termicznej równowagi, przepuszczono pewną ilość CO2 od dna naczynia i poprzez rozpuszczalnik. Wylotowy zawór utrzymywano w pozycji wyłączonej. Następnie zanotowano objętość cieczy. Po ustaleniu się poziomu, doprowadzono więcej CO2 do komory w celu określenia nowego poziomu przy nowym ciśnieniu. Poziom cieczy ustabilizował się po kilku minutach. Sprężanie, spowodowane usuwaniem zwiększającej się ilości fazy gazowej z komory, rozpoczęło się, gdy poziom płynu osiągnął prawie górny poziom okienka komory. Objętość cieczy zanotowano dla każdego zmniejszenia ciśnienia. Stabilizacja objętości ciecz nastąpiła w czasie kilku minut.

Fig. 4 i 5 ilustrują zmiany objętości 5 ml etanolu i DMSO (odpowiednio) pod ciśnieniem w temperaturze 35°C. Pokazano rozprężanie rozpuszczalnika (niższe krzywe) podczas narastania ciśnienia, jak również sprężanie rozpuszczalnika podczas zmniejszania ciśnienia (górne krzywe). Względne rozprężanie określa się jako różnicę pomiędzy objętością rozprężaną i objętością początkową podzieloną przez objętość początkową razy 100.

Do stabilizacji cieczy podczas fazy rozprężania, szczególnie w przypadku stosowania DMSO, niezbędne były dłuższe okresy czas. DMSO jest bardziej lepki (2,0 cp) niż większość rozpuszczalników organicznych, więc szybkości przeniesienia masy CO2 do rozpuszczalnika są mniejsze. Równowagę poziomów rozprężania można uzyskać dając dłuższy czas na dojście do równowagi lub wpro14

PL 202 704 B1 wadzając w sposób ciągły CO2 poprzez rozpuszczalnik przy stałym ciśnieniu, do chwili gdy nie obserwuje się już żadnej wymiany w objętości rozpuszczalnika. Może to prowadzić do pewnych strat rozpuszczalnika do fazy gazowej. Można stosować mieszanie cieczy w celu polepszenia szybkości przeniesienia masy CO2 do fazy ciekłej. Bez mieszania, równowagę poziomu rozprężania można osiągnąć szybciej gdy wychodzi się ze stanu rozprężanego i stopniowo zmniejsza ciśnienie.

Większe objętości zanotowano podczas fazy sprężania ponieważ ciecz występuje w stanie przesyconym i przechodzi w kierunku stanu nasyconego ze zmniejszaniem ciśnienia. Objętość przy dowolnym ciśnieniu nie powinna więc spadać poniżej poziomu równowagi. Trwałą objętość osiąga się, gdy nie obserwuje się już pęcherzyków CO2 na powierzchni rozdziału ciecz-para. Krzywe sprężania może więc rozważać w przybliżeniu jako krzywe równowagi. Fig. 6 i 7 wiążą krzywe sprężania etanolu i DMSO dla przypadków, gdy stosuje się 5 ml i 10 ml rozpuszczalnika (odpowiednio). Jak się spodziewano, te krzywe są podobne (CO2 wykazuje podobną rozpuszczalność w każdym organicznym rozpuszczalniku).

Fig. 8 przedstawia zmianę objętości, rozprężanie objętościowe i ciśnienie w trakcie 10 cykli rozprężania-sprężania DMSO. Zwiększenie objętości i rozprężanie zachodzi podczas etapu wzrostu ciśnienia. Zmniejszanie objętości i sprężanie zachodzi podczas etapu zmniejszania ciśnienia. Fig. 8 pokazuje, że DMSO można wielokrotnie rozprężać do względnie wysokich objętości i ponownie sprężać do prawie jego objętości wyjściowej 15 ml z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C. Objętość DMSO po sprężaniu (niższy poziom oznaczony symbolem rombu) jest prawie stała w trakcie 10 cykli rozprężania-sprężania. Tak więc DMSO może być wielokrotnie wymieniany od rozpuszczalnika do antyrozpuszczalnika z małą stratą rozpuszczalnika, co demonstruje użyteczność według wynalazku w zawracaniu rozpuszczalnika i zmniejszeniu zuż ycia rozpuszczalnika. Czas trwania etapu lub cyklu może być albo prawie stały lub zmienny. Obecność substancji rozpuszczonej w rozpuszczalniku ma na ogół mały wpływ na przebieg rozprężania-sprężania i nie należy się spodziewać znacznego wzrostu strat rozpuszczalnika.

Fig. 9 wskazuje, że etanol można wielokrotnie rozprężać do względnie wysokich objętości i ponownie sprężać do prawie jego objętości wyjściowej 15 ml z zastosowaniem CO2 w temperaturze 35°C. Jednakże po kilku cyklach rozprężania-sprężania zauważalna jest pewna strata etanolu, co wskazano przez zmniejszenie objętości sprężonej cieczy (niższe symbole rombowe). Rzeczywiście, etanol jest bardziej lotny niż DMSO, więc strata etanolu przy wypłukiwaniu fazy parowej może być bardziej znacząca. Po 10 cyklach rozprężania-sprężania, około 2/3 wyjściowej ilości etanolu wciąż pozostaje w komorze, wskazując, że nawet lotne rozpuszczalniki można efektywnie zawracać do obiegu. Stratę rozpuszczalnika można ograniczyć przez albo zmniejszenie temperatury, zmniejszenie poziomu, do którego ciecz jest rozprężana lub zwiększenie poziomu, do którego ciecz jest sprężana.

Należy zwrócić uwagę, że w przypadku etanolu, zaobserwowano drugą słabą fazę ciekłą o względnie małej objętości (< 4 ml) w rozprężanej fazie ciekłej.

P r z y k ł a d 3: Ekstrakcja metodą rozprężania-sprężania rozpuszczalnika

Zbadano zdolność rozprężanych rozpuszczalników do oczyszczania lub ekstrakcji cieczy i substancji stałych. Lek w postaci substancji stałej na porowatym sączku papierowym lub ciekły smar zaabsorbowany na bibule filtracyjnej wprowadzono poprzez otwarte zakończenie do rurki szklanej (średnica wewnętrzna 0,064 m (0,21 stopy) i długość 2,28 m (7,5 stopy)). Następnie rurkę zaopatrzono w porowatą zatyczkę, aby zapewnić utrzymanie bibuły na stałym miejscu. Następnie, do wysokociśnieniowej komory wlano pięć (5) lub dziesięć (10) ml etanolu. Rurkę umieszczono następnie w komorze. Bibułę utrzymywano na wyższym poziomie niż poziom etanolu. Badaną komorę umieszczono potem w piecu. Po uzyskaniu termicznej równowagi, do komory wprowadzono CO2. Mieszaninę etanol/CO2 rozprężano, aż do wysokości smaru lub leku, a następnie sprężono przez zmniejszenie ciśnienia do poziomu poniżej bibuły. Proces przeprowadzono wielokrotnie. Wyniki ekstrakcji smaru i rozwijania potencjalnego leku (X) przedstawiono poniżej w tablicy 1:

PL 202 704 B1

T a b l i c a 1

Substancja ekstrahowana	Początkowa ilość rozpuszczalnika (ml)	Temperatura (°C)	Krotność rozprężania/sprężania	Ilość wyjściowa (g)	Ilość pozostająca (g)
Olej LPM	5	35	20	0,1191	0,1059
X	10	35	10	0,209	0,147
X	10	50	6	0,2047	0,76

Wyniki z tablicy 1 wykazują, że proces rozprężania-sprężania rozpuszczalnika można stosować do ekstrakcji substancji i oddzielenia pozostałej niewyekstrahowanej substancji z ekstraktu. Następnie wykazano, że etanol, który jest względnie lotnym rozpuszczalnikiem, może być rozprężany i sprężany wielokrotnie. W przypadku leku (X) w temperaturze 35°C, około 8 ml rozpuszczalnika pozostało pod koniec doświadczenia. W przypadku oleju LPM pozostało tylko 5 ml etanolu pod koniec ostatniego etapu rozprężania, rozpuszczalnik prawie całkowicie rozpuścił się w fazie gazowej nadkrytycznej.

P r z y k ł a d 4: Ekstrakcja, krystalizacja i powlekanie metodą rozprężania-sprężania rozpuszczalnika

Acetoaminofen (2 gramy) i etanol (5 ml) wprowadzono do 10 ml naczynia ze stali nierdzewnej. Jako filtr użyto wełnę szklaną i siatkę drucianą, a także w celu zatrzymania leku w naczyniu. Następnie, na połowę dna komory wysypano małe kulki ze stali nierdzewnej o średnicy 2 mm. Końcówkę naczynia połączono z zaworem wlotowym komory. Następnie CO2 dozowano poprzez naczynie do komory. Rozpuszczalnik wielokrotnie rozprężano stosując CO2 i potem sprężano.

Po rozprężaniu, roztwór etanolu stał się przesycony acetoaminofenem, co wywołało krystalizację na kulkach. Sprężanie spowodowane zostało usuwaniem CO2 z rozpuszczalnika-sprężony rozpuszczalnik może rozpuścić więcej acetoaminofenu. Następnie zwiększenie stężenia CO2 w rozpuszczalniku spowodowało rozprężenie i acetaminofen wykrystalizował. Wielokrotne rozprężanie-sprężanie ma wpływ na osadzanie się coraz większej ilości acetoaminofenu na kulkach ze stali nierdzewnej. Fig. 10 przedstawia optyczne zdjęcie kulki ze stali nierdzewnej pokrytej acetoaminofenem.

P r z y k ł a d 5: Krystalizacja metodą rozprężania-sprężania rozpuszczalnika ml etanolu wlano do komory. 220 mg acetoaminofenu umieszczono w szklanej rurce. Użyto wełny polipropylenowej, aby utrzymać lek w przestrzeni rurki i jako filtr, który chroni przed porywaniem cząstek leku w rozprężanym rozpuszczalniku. Rurkę następnie zaopatrzono w kulki ze stali nierdzewnej o średnicy 2 mm, po czym umieszczono w komorze i rozpuszczalniku. Po wielokrotnym rozprężaniu i sprężaniu, tylko 8 mg leku pozostało w szklanej rurce. Prawie cały lek zebrano w rurce, na kulkach ze stali nierdzewnej lub w części górnej komory. W celu uniknięcia wypływu cieczy z powierzchni rozdziału ciecz-para, która powoduje rozpuszczenie krystalizowanej substancji, szybkość usuwania fazy gazowej ograniczono do przepływu CO2 około 3,3x10^-5 m³/s (2 litrów na minutę). Lek pozostawiono w etanolu co najmniej na pół godziny w celu rozpuszczenia przed rozprężaniem.

Wynalazek opisano w formie korzystnych rozwiązań i przykładów, zaś fachowcy w dziedzinie łatwo docenią różne zmiany i/lub modyfikacje umożliwiające stosowanie wynalazku bez odchodzenia od jego myśli przewodniej lub zakresu, zdefiniowanych w załączonych zastrzeżeniach patentowych.

Claims

1. Sposób obróbki substancji rozpuszczanej, znamienny tym, że przeprowadza się etapy, w których:

(b) rozpuszcza się płyn gazowy w uzyskanej fazie ciekłej rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/płyn gazowy;

PL 202 704 B1 (d) rozpuszcza się płyn gazowy do takiego stężenia, przy którym faza ciekła rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/ płyn gazowy, w wyniku zwiększenia objętości, traci zdolność do rozpuszczania danej substancji rozpuszczonej i ta substancja się wytrąca;

(e) zatrzymuje się wytr ąconą substancję na materiale zatrzymującym zawierającym filtr, przy czym zatrzymujący materiał jest taki sam jak użyty w etapie (c), lub może też być inny materiał;

(f) zmniejsza się ciśnienie w fazie ciekłej, przez odpędzenie z niej znacznej ilości płynu gazowego, do stanu w którym uzyskana faza ciekła odzyskuje zdolność do rozpuszczania danej substancji rozpuszczanej; i (g) dodaje si ę , stosownie do potrzeby, dalsze iloś ci substancji rozpuszczanej do fazy ciekł ej uzyskanej według etapu (f).

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e gazowy płyn jest płynem nadkrytycznym.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gazowy płyn jest ditlenkiem węgla.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancją rozpuszczoną jest farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

5. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e etapy (a) do (f) lub etapy (a) do (g), powtarza się jeden lub więcej razy.

6. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e etapy (a) do (f) lub etapy (a) do (g), powtarza się trzy lub więcej razy.

7. Sposób krystalizacji z roztworu substancji rozpuszczonej, gdzie wymieniony roztwór jest umieszczony w obudowie składającej się z części górnej i dolnej oraz części wzdłużnej łączącej część górną i część dolną, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

(a) nasyca się wymieniony roztwór pł ynem gazowym, który w zasadzie nie reaguje z daną substancją rozpuszczoną i innymi składnikami wymienionego roztworu, rozszerzając objętość tego roztworu do określonego poziomu wzdłuż części wzdłużnej wymienionej obudowy w której zachodzi krystalizacja danej substancji rozpuszczonej, gdzie wspomniany poziom znajduje się pomiędzy częścią górną a częścią dolną tej obudowy;

(b) zmniejsza się ciś nienie roztworu nasyconego pł ynem gazowym wedł ug etapu (a) do stanu, przy którym następuje odpędzenie gazowego płynu z wymienionego roztworu, a objętość roztworu zmniejsza się poniżej poziomu wzdłuż wzdłużnej części wymienionej obudowy, gdzie zachodzi krystalizacja danej substancji rozpuszczonej;

(d) dodaje si ę , stosownie do potrzeby, dalsze iloś ci danej substancji do roztworu o zmniejszonej objętości; i (e) powtarza się etapy (a) do (c) lub etapy (a) do (d), aż do wykrystalizowania znacznej części substancji rozpuszczonej.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się płyn nadkrytyczny.

9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e jako płyn gazowy stosuje się ditlenek węgla.

10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako daną substancję rozpuszczoną stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

11. Sposób ekstrakcji substancji z mieszaniny, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

(b) rozpuszcza się gazowy płyn w fazie ciekłej rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/substancja rozpuszczona/ płyn gazowy, gdzie gazowy płyn rozpuszcza się aż do takiego stężenia, przy którym wymieniona faza ciekła straci zdolność do utrzymywania wymienionej substancji w stanie rozpuszczonym i ta substancja wytrąca się;

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się płyn nadkrytyczny.

PL 202 704 B1

13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się ditlenek węgla.

14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako daną substancję rozpuszczoną stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

15. Sposób powlekania substancją substratu, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się płyn nadkrytyczny.

17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się ditlenek węgla.

18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako daną substancję stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

19. Sposób nasycania nośnika substancją, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako gazowy płyn stosuje się płyn nadkrytyczny.

21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako gazowy płyn stosuje się ditlenek węgla.

22. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako substancję stosuje się farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

23. Sposób usuwania zanieczyszczeń z wyrobu, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

PL 202 704 B1

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się płyn nadkrytyczny.

25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się ditlenek węgla.

26. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że wyrobem są powierzchnie, pojemniki lub szczeliny.

27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że powierzchnie, pojemniki lub szczeliny obejmują odzież, proszki, butelki, puszki, bębny, porowate substancje, elementy elektroniczne lub mechaniczne.

28. Sposób przeprowadzania reakcji chemicznych w celu wytworzenia produktu reakcji, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:

(a) rozpuszcza się jeden lub więcej reagentów w ciekłym rozpuszczalniku, uzyskując fazę ciekłą w układzie rozpuszczalnik/reagent;

29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się reagenty które są rozpuszczalne w mieszaninie rozpuszczalnik/płyn gazowy, natomiast produkty ich reakcji nie są rozpuszczalne w tej mieszaninie, oraz płyn gazowy który nie reaguje ani z reagentami ani z produktami reakcji.

30. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się płyn nadkrytyczny.

31. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako płyn gazowy stosuje się ditlenek węgla.

32. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że reagenty lub produkt reakcji obejmują farmaceutyczny lek, zanieczyszczony produkt, lub produkt pośredni w syntezie farmaceutycznego leku.

33. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że etapy (a) do (e) powtarza się jeden lub więcej razy.

34. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że etapy (a) do (e) powtarza się co najmniej trzy razy.