PL202185B1

PL202185B1 - Nowe związki aminofosforowe pochodne imidazolu i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL202185B1
Application number: PL375910A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Krzysztof Olszewski; Bogdan Boduszek
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2005-06-27
Publication date: 2009-06-30
Also published as: PL375910A1

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych związków aminofosforowych, będących aminofosfinotlenkami imidazolowymi o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, a R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową lub grupę arylową, a G oznacza grupę NH3Cl, lub grupę NHBu, lub NHCH2Ph, lub grupę NHCHPh2. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych aminofosfinotlenków, który polega na tym, że fosfinotlenki diarylowe lub fosfinotlenki arylowo-alkilowe, lub fosfinotlenki dialkilowe poddaje się reakcji addycji z iminami imidazolowymi, w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej przez korzystnie 24 godziny, a otrzymane aminofosfinotlenki pochodne imidazolu oczyszcza, jako sole z kwasem szczawiowym.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki aminofosforowe, będące aminofosfinotlenkami imidazolowymi oraz sposób wytwarzania tych związków, zdolnych do kompleksowania jonów metali przejściowych i wykazujących aktywność biologiczną, jako inhibitory enzymów.

Z artykuł u opublikowanego w Inorganica Chimica Acta; vol. 355, strony 462-465, rok 2003 znane są związki aminofosforowe takie jak kwasy aminofosfonowe i aminofosfinowe, które mają zdolność do kompleksowania jonów Cu (II), Zn (II) i Ni (II), oraz wykazują aktywność biologiczną jako inhibitory proteaz serynowych (artykuł w Biochemical Molecular Biology Int., vol. 32, strony 189-192, rok 1986).

Sposób wytwarzania znanych kwasów aminofosfonowych i aminofosfinowych polega na addycji odpowiednich nukleofili fosforowych o charakterze estrów kwasu fosforowego (III), do podwójnego wiązania C=N w iminach w celu otrzymania odpowiednich estrów fosfonowych oraz fosfinowych, a nastę pnie hydroliza tych ostatnich do żądanych kwasów fosfonowych i fosfinowych. Proces ten jest czasochłonny a ponadto reakcję addycji do podwójnego wiązania C=N z reguły przeprowadza się w wysokiej temperaturze, co może prowadzić do rozkładu bardziej wraż liwych na wyższą temperaturę związków, głównie pochodnych heterocyklicznych.

Istotą wynalazku są nowe związki aminofosforowe pochodne imidazolu, będące aminofosfinotlenkami, o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, a R² i R³ są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową lub grupę aryIową, a G oznacza grupę NH3Cl lub grupę NHBu lub NHCH2Ph, lub grupę NHCHPh2.

Aminofosfinotlenki, o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, a R² i R³ są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową lub grupę arylową, a G oznacza grupę NH3Cl lub grupę NHBu lub NHCH2Ph, lub grupę NHCHPh2, otrzymuje się sposobem według wynalazku, który polega na tym, że fosfinotlenki diarylowe lub fosfinotlenki arylowo-alkilowe, lub fosfinotlenki dialkilowe poddaje się reakcji addycji z iminami imidazolowymi. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w aprotonowym rozpuszczalniku przez korzystnie 24 godziny, a otrzymane aminofosfinotlenki imidazolowe, izoluje się i oczyszcza jako sole z kwasem szczawiowym, korzystnie przy stosunku molowym kwasu szczawiowego do surowego aminofosfinotlenku w granicach od 2 do 1.

Sposób wytwarzania aminofosfinotlenków pochodnych imidazolu, według wynalazku ma wiele zalet, z których zasadniczą jest krótki czas otrzymywania tych związków, ograniczony do dwóch etapów.

Fakt, że syntezę prowadzi się w temperaturze pokojowej, umożliwia zastosowanie tej metody dla związków wrażliwych na wysoką temperaturę, jakimi są pochodne układów heterocyklicznych i stanowi bardzo waż ny atut sposobu.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.

P r z y k ł a d I

W celu otrzymania 1-benzylo-5-imidazolometylo-N-(benzyloamino)-n-butylofenylofosfinotlenku o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę benzylową , R² oznacza grupę fenylową , R³ oznacza grupę n-butylową, a G oznacza grupę NHCH2Ph, w 0.5 g (2.5 mmol) aldehydu 1-benzylo-5-imidazolowego rozpuszcza się w 25 mL suchego chlorku metylenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0.27 g (2.5 mmol) i całość pozostawia na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie mieszaninę osusza się bezwodnym siarczanem sodu (5.0 g) i po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik, uzyskując surową iminę w postaci oleju, którą wykorzystuje się w następnym etapie, w którym do roztworu iminy (2.5 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL), dodaje się fosfinotlenek n-butylofenylowy (0.46 g, 2.5 mmol). Mieszaninę taką pozostawia się w temperaturze pokojowej na okres 24 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość przeprowadza się w sól z kwasem szczawiowym według następującej procedury: Surowy produkt, będący aminofosfinotlenkiem imidazolowym o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę benzylową, R² oznacza grupę fenylową, R³ oznacza grupę n-butylową, a G oznacza grupę NHCH2Ph, rozpuszcza się w 10 mL acetonu i zadaje acetonowym roztworem kwasu szczawiowego (COOH)₂2H₂O, 5.0 mmol, w 10 mL acetonu) i chłodzi do 0°C. Po kilku dniach krystaliczny osad szczawianu aminofosfinotlenku odsącza się i suszy na powietrzu uzyskując 0.75 g krystalicznego produktu, o temperaturze topnienia

122-128°C, z wydajnością 56%.

P r z y k ł a d II

W celu otrzymania 1-benzylo-5-imidazolometylo-N-(benzyloamino)-difenylofosfinotlenku o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę benzylową, R² = R³ i oznaczają grupy fenylowe,

PL 202 185 B1 a G oznacza grupę NHCH2Ph, w pierwszym etapie syntezy postę puje się jak w przykł adzie pierwszym. Z tą różnicą, że do otrzymanej iminy (2.5 mmol) w roztworze chlorku metylenu (25 mL), dodaje się fosfinotlenek difenylowy (0.51 g, 2.5 mmol). Mieszaninę taką pozostawia się w temperaturze pokojowej na okres 24 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje się z mieszaniny toluenu i heksanu. Uzyskuje się krystaliczny produkt z wydajnością 46%, w ilości 0.55 g, będący aminofosfinotlenkiem imidazolowym o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę benzylową, R² = R³ i oznaczają grupy fenylowe, a G oznacza grupę NHCH2Ph. Produkt ten posiada temperaturę topnienia 107-110°C.

P r z y k ł a d III

W celu otrzymania chlorowodorku 1-benzylo-5-imidazolometylo-N-(amino)-n-butylofenylofosfinotlenku o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę benzylową, R² oznacza grupę fenylową, R³ oznacza grupę n-butylową, a G oznacza grupę NH3Cl do 1.0 g ( 5.0 mmol) aldehydu 1-benzylo-5-imidazolowego wprowadza się 25 mL suchego chlorku metylenu. Następnie dodaje się benzhydryloaminę (1.3 g, 5.0 mmol) i całość pozostawia na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie mieszaninę osusza się bezwodnym siarczanem sodu (5.0 g) i po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik uzyskując surową iminę w postaci oleju. W następnym etapie, do roztworu iminy (5.0 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się fosfinotlenek n-butylofenylowy (0.92 g, 5 mmol), mieszaninę pozostawia się na okres 24 godziny i następnie odparowuje się chlorek metylenu. W ten sposób otrzymuje się produkt, który zadaje się 20 mL wodnego roztworu 6 M kwasu solnego i 20 mL toluenu, całość ogrzewa się w temperaturze 100-110°C przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę rozdziela się, warstwę toluenową usuwa się, natomiast warstwę wodną odparowuje, a pozostał o ść zadaje alkoholem etylowym i chł odzi do 0°C. Po kilku dniach wykrystalizowuje produkt będący fosfinotlenkiem z niepodstawioną grupą aminową w postaci chlorowodorku o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę benzylową , R² oznacza grupę fenylową , R³ oznacza grupę n -butylową , a G oznacza grupę NH3Cl. W ten sposób uzyskuje się 0.52 g krystalicznego produktu charakteryzującego się temperaturą topnienia 182-186°C, z wydajnością 52%.

Claims

1. Nowe związki aminofosforowe pochodne imidazolu, będące aminofosfinotlenkami o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, R² i R³ są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową lub grupę arylową , a G oznacza grupę NH3Cl lub grupę NHBu lub NHCH2Ph lub grupę NHCHPh2.

2. Sposób wytwarzania nowych związków aminofosforowych pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, R² i R³ są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową lub grupę arylową , a G oznacza grupę NH3Cl lub grupę NHBu lub NHCH2Ph lub grupę NHCHPh2, znamienny tym, że fosfinotlenki diarylowe lub fosfinotlenki arylowo-alkilowe, lub fosfinotlenki dialkilowe poddaje się reakcji addycji z iminami imidazolowymi, w aprotonowym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej przez korzystnie 24 godziny, a otrzymane aminofosfinotlenki pochodne imidazolu oczyszcza jako sole z kwasem szczawiowym.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do oczyszczania aminofosfintlenków imidazolowych, stosuje się kwas szczawiowy, w proporcji molowej do surowego aminofosfinotlenku w granicach 2-1 do 1.