PL200899B1 - Sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, 42-estru lub eteru rapamycyny oraz związek pośredni - Google Patents
Sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, 42-estru lub eteru rapamycyny oraz związek pośredniInfo
- Publication number
- PL200899B1 PL200899B1 PL354461A PL35446100A PL200899B1 PL 200899 B1 PL200899 B1 PL 200899B1 PL 354461 A PL354461 A PL 354461A PL 35446100 A PL35446100 A PL 35446100A PL 200899 B1 PL200899 B1 PL 200899B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- rapamycin
- acid
- ether
- carried out
- silyl ether
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 9
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 134
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 132
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- -1 [1,3] dioxanyl Chemical group 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- LSEVJUQNMUCFKW-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane Chemical group CC1COC(C)(C)OC1 LSEVJUQNMUCFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C\C=C\C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N chloro(tripropyl)silane Chemical compound CCC[Si](Cl)(CCC)CCC ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MFLYTCSVJYYAOR-UHFFFAOYSA-N (carbamimidoylazaniumyl)formate Chemical class NC(=N)NC(O)=O MFLYTCSVJYYAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical class [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical class C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, znamienny tym, ze obejmuje: (a) reakcj e rapamycyny ze srodkiem sililuj acym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny i (b) hydroliz e eteru 31,42-bis-sililowego zimnym rozcie nczonym kwasem z wytworzeniem eteru 31-sililo- wego rapamycyny. 2. Sposób wytwarzania 42-estru lub eteru rapamycyny o wzorze w którym R oznacza grup e estrow a lub eterow a, znamienny tym, ze obejmuje (a) reakcj e rapamycyny ze srodkiem sililuj acym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny, (b) hydrolize eteru 31,42-bis-sililowego w zimnym rozcie nczonym kwasie z wytworzeniem eteru 31-sililo- wego rapamycyny, (c) reakcj e eteru 31-sililowego rapamycyny z odpowiednim reagentem estryfikuj acym lub eteryfikuj acym, z wytworzeniem eteru 31-sililowego 42-estru lub eteru rapamycyny i ………………………………………..……….. . PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, 42-estru lub eteru rapamycyny oraz związek pośredni.
Regioselektywna synteza pochodnych rapamycyny w pozycji 42 daje związki które są użyteczne dla wywoływania immunosupresji i w leczeniu odrzutów przeszczepu, reakcja przeszczepu przeciw biorcy, chorób autoimmunologicznych, stanów zapalnych, białaczki/chłoniaka dorosłych limfocytów T, guzów litych, infekcji grzybiczych i naczyniowych zaburzeń hiperproliferacyjnych. Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku jest zasadniczo selektywny sposób wytwarzania 31-sililo-chronionych eterów rapamycyny użytecznych jako związki pośrednie do wytwarzania 42-estrów i eterów rapamycyny.
Rapamycyna jest makrocyklicznym antybiotykiem trienowym wytwarzanym przez Streptomyces hygroscopicus, które jak stwierdzono mają aktywność przeciwgrzybiczą, w szczególności przeciwko Candida albicans, zarówno in vitro jak i in vivo [C. Vezina i in., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Shgal i in, J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker I in., J. Antibiot. 31, 539 (1978); opisy patentowe USA nr 3,929,992 i 3,993,749].
Rapamycyna sama (opis patentowy USA nr 4,885,171) lub w połączeniu z picibanilem (opis patentowy USA nr 4,401,653) wykazuje aktywność antynowotworową. R. Martel i in. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] ujawnili, że rapamycyna jest skuteczna w modelu doświadczalnym alergicznego zapalenia mózgu, modelu stwardnienia rozsianego, w modelu adjuwantowego zapalenia stawów, modelu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz w hamowaniu tworzenia przeciwciał IgE-podobnych.
Immunosupresyjne działanie rapamycyny zostało ujawnione w FASEB 3, 3411 (1989). Cyklosporyna A i FK-506 oraz inne cząsteczki makrocykliczne również okazały się skuteczne jako środki immunosupresyjne, a zatem użyteczne w zapobieganiu odrzucenia przeszczepów [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Calne i in., Lancet 1183 (1978) i opis patentowy USA nr 5,100,899].
Stwierdzono, że rapamycyna jest użyteczna do hamowania lub leczenia ogólnoustrojowego liszaja rumieniowatego (opis patentowy USA nr 5,078,899), zapalenia płuc (opis patentowy USA nr 5,080,899), cukrzycy insulinozależnej (opis patentowy USA nr 5,321,009), proliferacji komórek mięśni gładkich i zgrubienia po uszkodzeniu naczyń (opis patentowy USA nr 5,516,781) i chłoniaka dorosłych limfocytów T (europejskie zgłoszenie patentowe nr 525,960 A1) i stanów zapalnych oczu (opis patentowy USA nr 5,387,589).
Znane są liczne 42-pochodne rapamycyny, które zwykle są estrami (opartymi na węglu i siarce) lub eterami grupy 42-hydroksylowej rapamycyny, które wytwarza się przez estryfikację lub eteryfikację w pozycji 42. Estryfikację rapamycyny w pozycji 42 prowadzono zwykle przez poddanie rapamycyny bezpośredniej reakcji z czynnikiem alkilującym dla otrzymania żądanego produktu. Jak się wydaje, proces chemiczny jest bardzo prosty. Jednak, ponieważ rapamycyna zawiera dwie drugorzędowe grupy hydroksylowe w pozycjach 31 i 42, próby rozróżnienia pomiędzy tymi dwoma funkcyjnymi centrami dla osiągnięcia selektywnej syntezy 42-monoacylowanego produktu, stwarza trudności. W wyniku tego rodzaju nie-regioselektywnej reakcji wytwarza się również 31,42-bis-acylowany produkt uboczny jak również pewna ilość nieprzereagowanej rapamycyny pozostaje w mieszaninie reakcyjnej. Ostatecznie uzyskano rapamycynę o niższej wydajności, która wymaga intensywnego oczyszczania dla otrzymania czystego 42-monoacylowanego produktu. Problemy zilustrowano w odniesieniu do syntezy 42-monoestru, takiego jak 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym (określonym tutaj jako związek [C]). Przykładowo, synteza 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym opisana w opisie patentowym USA nr 5,362,718, przykład 10, była nie-regioselektywna, ale również otrzymano 31,42-bis-ester jako produkt uboczny. W efekcie, surowy produkt [B] po obróbce zawiera żądany produkt [B], 31,42-bis-estrowy produkt uboczny i nieprzereagowaną rapamycynę. W celu zużycia pozostałej rapamycyny wyjściowej, reakcję prowadzono przez dłuższy czas z niezadawalającymi rezultatami, ilość 31,42-bis-estru znacząco wzrosła. Otrzymany surowy produkt [B] zanieczyszczony jest nieprzereagowaną rapamycyną i 31,42-bis-estrem, i oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej okazało się trudne, ponieważ czas retencji 42,31-bis-estru był zbliżony do produktu [B]. A zatem, jak się wydaje, główną przeszkodą w wytwarzaniu związku [B] na skalę przemysłową jest nie-regioselektywność, która jest przyczyną dalszych trudności przy oczyszczaniu.
Tak więc istnieje potrzeba opracowania syntezy 42-estrów lub eterów rapamycyny.
Takie rozwiązanie powinno dotyczyć skutecznego sposobu selektywnego wytwarzania 42-estrów lub eterów rapamycyny przydatnego w skali handlowej lub dużej skali produkcyjnej.
PL 200 899 B1
Opis wynalazku
W pierwszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest regioselektywny sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, to jest związku o wzorze IA
w którym każdy z R', R i R' oznacza grupy organiczne, takie jak grupy alkilowe, korzystnie o 1-6 atomach węgla, przykładowo o 1-4 atomach węgla, najkorzystniej takie jak metyl, etyl i propyl, który obejmuje:
(a) reakcję rapamycyny ze środkiem sililującym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny i (b) hydrolizę grupy eteru 42-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie z wytworzeniem eteru 31-sililowego rapamycyny, przykładowo związku o wzorze (I).
Eter 31-sililowy rapamycyny można acylować lub eteryfikować na grupie 42-hydroksy przez usunięcie ochronnej grupy 31-sililowej lub każdej innej grupy ochronnej, która jest obecna, otrzymując żądane 42-estry lub etery rapamycyny.
Zgodnie z drugim aspektem, przedmiotem wynalazku jest regioselektywny sposób wytwarzania 42-estru lub eteru rapamycyny o wzorze (I)
w którym R oznacza grupę estrową lub eterow ą, i obejmuje:
(a) reakcję rapamycyny ze środkiem sililującym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego, (b) hydrolizę eteru 42-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie z wytworzeniem eteru 31-sililowego rapamycyny, (c) reakcję eteru 31-sililowego rapamycyny z odpowiednim reagentem estryfikującym lub eteryfikującym z wytworzeniem eteru 31-sililowego 42-estru lub eteru rapamycyny i (d) hydrolizę eteru 31-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie i w razie potrzeby, usunięcie każdej grupy ochronnej na R równocześnie lub kolejno, otrzymując żądany 42-ester lub eter rapamycyny.
Korzystne 42-estry lub etery rapamycyny, które można wytworzyć sposobem ujawnionym w opisie tego wynalazku, są ujawnione w następujących opisach patentowych, które wprowadzono jako odnośniki: estry alkilowe (opis patentowy USA nr 4,316,885), estry aminoalkilowe (opis patentowy USA nr 4,650,803), fluorowane estry (opis patentowy USA nr 5,100,883), amidoestry (opis patentowy USA nr 5,118,677), estry karbaminianu (opis patentowy USA nr 5,118,678), etery sililowe (opis patentowy USA nr 5,120,842), aminoestry (opis patentowy USA nr 5,130,307), acetale (opis patentowy USA nr 5,51413), aminodiestry (opis patentowy USA nr 5,162,333), sulfoniany i estry siarczanowe (opis pa4
PL 200 899 B1 tentowy USA nr 5,177,203), estry (opis patentowy USA nr 5,221,670), alkoksyestry (opis patentowy USA nr 5,233,036), O-arylo, -alkilo, -alkenylo i -alkinyloetery (opis patentowy USA nr 5,258,389), estry węglanowe ( opis patentowy USA nr 5,260,300) arylokarbonylo i alkoksykarbonylokarbaminiany (opis patentowy USA nr 5,262,423), karbaminiany (opis patentowy USA nr 7 5,302,584), hydroksyestry (opisy patentowe USA nr 5,362,718 i WO 95/28406), estry z zawadą przestrzenną (opis patentowy USA nr 5,385,908), estry heterocykliczne (opis patentowy USA nr 5,385,909), estry gem-dipodstawione (opis patentowy USA nr 5,385,910), estry aminoalkanowe (opis patentowy USA nr 5,389,639), estry fosforylokarbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,391,730), estry karbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,411,967), estry karbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,434,260), estry amidynokarbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,463,048), estry karbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,480,988), estry karbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,480,989), estry karbaminianowe (opis patentowy USA nr 5,489,680), estry N-tlenkowe z zawadą przestrzenną (opis patentowy USA nr 5,491,231), estry biotyny (opis patentowy USA nr 5,504,091) i etery O-alkilowe (opis patentowy USA nr 5,665,772). Te opisy patentowe również ujawniają różne wartości dla odpowiednika R we wzorze (I) i sposoby estryfikacji lub eteryfikacji prowadzonych w etapie (c).
W szczególności, korzystne znaczenia R we wzorze ( I) obejmują:
(a) -O-C=O.CR7R8R9, (to jest estry), gdzie
R7 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-7 atomach węgla, alkinyl o 2-7 atomach węgla, -(CR3R4)fOR10, -CF3, -F, lub -CO2R11,
R8 i R9, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla lub -(CR3R4)fOR10, lub
R8 i R9 mogą być wzięte razem tworząc X,
R10 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-7 atomach węgla, alkinyl o 2-7 atomach węgla, trifenylometyl, benzyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, chloroetyl lub tetrahydropiranyl,
X oznacza 5-(2,2-di-(alkil o 1-6 atomach węgla)) [1,3]-dioksanyl, 5-(2-spiro(cykloalkil o 3-8 atomach węgla))-[1,3]dioksanyl, 4-(2,2-di(alkil o 1-6 atomach węgla))-[1,3]dioksanyl, 4-(2-spiro(cykloalkil o 3-8 atomach węgla)) [1,3]dioksanyl, 4-(2,2-di(alkil o 1-6 atomach węgla)) [1,3]dioksalanyl lub 4-(2-spiro(cykloalkil o 3-8 atomach węgla)) [1, 3]dioksalanyl,
R3 i R4, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-7 atomach węgla, alkinyl o 2-7 atomach węgla, trifluorometyl lub -F-, i f = 0-6, pod warunkiem, że R obejmuje co najmniej jedną grupę -(CR3R4)fOR10, lub X, i (b) -OR1 (to jest etery), gdzie R1 oznacza alkil, tioalkil, aryloalkil, hydroksyalkil, dihydroksyalkil, hydroksyalkiloaryloalkil, dihydroksyalkiloaryloalkil, alkoksyalkil, acyloksyalkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, alkoksykarbonyloaminoalkil, acyloaminoalkil, arylosulfonamidoalkil, allil, dihydroksyalkiloallil i dioksolanyloallil, karboalkoksyalkil, gdzie „alk” lub „alkil” oznacza C1-6 alkil, rozgałęziony lub liniowy, korzystnie C1-3 alkil, w którym łańcuch węgla może być ewentualnie przerwany wiązaniem (-O-)eteru, „acyl” oznacza alkilokarbonyl, a „aryl” zawiera 6-10 atomów węgla i obejmuje fenyl, naftyl i podobne.
Bardziej korzystnie R1 jest wybrany spośród hydroksyalkilu, hydroksyalkoksyalkilu, acyloaminoalkilu lub aminoalkilu, szczególnie 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, 40-O-(3-hydroksy)propylo-rapamycyny, 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylo-rapamycyny i 40-O-(2-acetaminoetylu)-rapamycyny.
Najbardziej korzystnie R we wzorze I oznacza 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionyloksyl lub 2,2,5-trimetylo[1,3]dioksano-5-karbonyloksyl.
W odniesieniu do etapu (a) sililowanie moż na prowadzić w oboję tnym rozpuszczalniku, przykładowo w octanie etylu, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, przykładowo imidazolu. Reakcję można prowadzić w niskiej temperaturze, przykładowo w temperaturze pokojowej lub niższej, przykładowo 0°C, korzystnie w temperaturze 0-5°C. Korzystne jest, gdy grupy 31-, 42-hydroksylowe są chronione jako etery trialkilosililowe. Grupę hydroksylową chronioną grupą 42-sililową 31, 42-bis-sililowanej rapamycyny można selektywnie rozszczepić w łagodnych warunkach kwasowych z wytworzeniem 31-sililo rapamycyny. Czynnikami sililującymi użytymi do tego przekształcenia są zwykłe, handlowo dostępne chloroalkilosilany, takie jak chlorotrimetylosilan, chlorotrietylosilan lub chlorotripropylosilan. Jednakże, im więcej jest trialkilosilanu, tym więcej potrzeba czasu do usunięcia grupy ochronnej w kwaśnym środowisku podczas przedostatniego etapu dla regeneracji grupy 31-hydroksylowej. Również dłuższy czas reakcji w kwaśnym środowisku powoduje większą degradację produktów ubocznych. Chociaż do wytworzenia eterów 31-O-trialkilosililowych rapamycyny można użyć chlorotrimetylosilanu, chlorotrietylosilanu lub chlorotripropylosilanu, to jednak chlorotrimetylosilan jest najkorzystniejszym czynnikiem sililującym. Grupa trimetylosililowa jest bardziej nietrwała w środowisku kwaśnym, a tym samym jest łatwiejPL 200 899 B1 sza do usunięcia podczas przekształcania, i w rezultacie minimalizuje to wytwarzanie produktów degradacji. W korzystnym sposobie, rapamycyna jest traktowana nadmiarem chlorotrimetylosilanu w octanie etylu w temperaturze 0-5°C w obecności zasady organicznej, a grupy 42- i 31-hydroksylowe rapamycyny są sililowane z wytworzeniem eteru 31,42-bis-O-trimetylosililowego rapamycyny z wydajnością ilościową. Do reakcji sililowania można stosować zwyczajne zasady organiczne, takie jak imidazol, 1-metyloimidazol, trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina. Jednak, wydaje się, że imidazol jest najkorzystniejszą zasadą do sililowania rapamycyny, gdyż reakcję można zakończyć w ciągu 30 minut.
W odniesieniu do etapu (b) nieoczekiwanie stwierdzono, ż e usuwanie grupy ochronnej w celu usunięcia grupy eteru 42-sililowego eteru 31,42-bis-O-sililowego rapamycyny z wytworzeniem eteru 31-O-sililowego rapamycyny można przeprowadzić w zimnym rozcieńczonym kwasie zasadniczo wytwarzając bardzo małe ilości produktów ubocznych takich jak rapamycyna (to jest produktu całkowicie pozbawionego grup ochronnych), przykładowo mniej niż 20%, ale generalnie mniej niż 10% w odniesieniu do eteru 31-sililowego. Jak wykazano, produkt etapu odblokowania (b) może zawierać ~80% lub więcej eteru chronionego 31-sililowego rapamycyny i mniej niż ~10% rapamycyny z możliwością zmniejszenia poziomów rapamycyny do tak niskich jak ~1%. To selektywne usunięcie grup ochronnych prowadzi się z zastosowaniem rozcieńczonego kwasu organicznego lub nieorganicznego, w szczególności kwasów takich jak kwas siarkowy, chlorowodorowy lub fosforowy, przykładowo < 2,5 N, korzystnie od 0,8 N do około 2,5 N, a najkorzystniej od 0,1 N do 1 N. Szczególnie korzystny jest kwas siarkowy. Korzystnie reakcję prowadzi się w dwufazowym układzie wodny roztwór kwasu/rozpuszczalnik organiczny, przykładowo przy użyciu octanu etylu w drugiej fazie, w szczególności gdy stosuje się trimetylosilil jako grupę ochronną, która może być selektywnie usunięta w czasie, przykładowo około 2 do 3 godzin. Pożądane są niskie temperatury reakcji, przykładowo około 25°C lub niższa, korzystnie około 15°C lub niższa, takie jak od około -5°C do +10°C, a najbardziej korzystna od 0 do 5°C. Najkorzystniej, usuwanie grupy ochronnej prowadzi się po reakcji sililowania in situ w temperaturze 0-5 C etanolem, mieszaninami etanol-woda, wodą i rozcieńczonymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Kwas siarkowy (0,5 N) jest szczególnie korzystny gdy reakcja jest czysta i może być zakończona w ciągu 2-5 godzin, co jest wygodne w produkcji handlowej. Jednak, dłuższe czasy reakcji mogą okazać się konieczne, gdy stosuje się mniej reaktywne sililowe grupy ochronne, przykładowo trietylosilil lub tripropylosilil i w takich przypadkach do selektywnego usuwania grupy ochronnej można zastosować jednofazowy układ rozpuszczalnika, przykładowo kwas/aceton. Do sililowania można zastosować liczne organiczne rozpuszczalniki, a w szczególności w literaturze często wymieniany jest DMF. Jednak, w tym wynalazku, octan etylu jest bardziej korzystnym rozpuszczalnikiem w etapie (a), tak że stosuje się dwufazowe środowisko reakcji w kolejnym etapie usuwania grup ochronnych (b).
W odniesieniu do etapu (c), estryfikację lub eteryfikację 31-chronionej rapamycyny można prowadzić w warunkach opisanych w wyżej wymienionych opisach patentowych. Przykładowo, na Schemacie 1, przedstawiono acylowanie eteru 31-trimetylosililowego rapamycyny przeprowadzone przy użyciu mieszanego bezwodnika 2,4,6-trichloro-benzoilowego kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego w obecności 4-dimetylo-aminopirydyny lub podobnego reagenta. Dodatkowo, stwierdzono także, że chlorek kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego jest efektywnym czynnikiem acylującym w rozwiązaniu według wynalazku w obecności 4-dimetyloaminopirydyny lub podobnego reagenta. Dla warunków acylowania, chlorek metylenu jest bardziej korzystnym rozpuszczalnikiem niż tetrahydrofuran, który został opisany w stanie techniki. Reakcję można przeprowadzać w temperaturze od około -50°C do około +25°C. Jednakże, niższe temperatury reakcji poniżej niż 0°C, od -20 do -15°C lub niższe, są bardziej korzystne i uzyskuje się lepsze wyniki w temperaturze pokojowej reakcji acylowania, jak opisano w opisie patentowym USA nr 5,362,718.
W odniesieniu do etapu (d), usunięcie 31-sililowej grupy ochronnej z 42-estryfikowanej lub eteryfikowanej-31-sililo rapamycyny można prowadzić przez hydrolizę, przykładowo przy użyciu rozcieńczonego kwasu, takiego jak wyżej opisany, korzystnie rozcieńczonego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy, chlorowodorowy lub fosforowy. W zależności od tego, czy pożądane jest jednoczesne usunięcie innych grup ochronnych, można stosować kwas w stężeniu około 0,1 N do około 3 N, korzystnie od około 0,2 N do około 2 N, a najkorzystniej około 0,5 N. Korzystnie, etap (d) prowadzi się w jednofazowym układzie wodny roztwór kwasu/organiczny rozpuszczalnik, przy czym organicznym rozpuszczalnikiem jest np. aceton. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 25°C lub niższej, przykładowo od około -5°C do około 10°C, korzystnie od około 0°C do około 5°C.
Na Schemacie 1, produkty acylowania, 31-O-TMS, 42-(chronione-hydroksy)estry (związek [E]) można dalej traktować rozcieńczonym kwasem do ich przekształcenia w 42-(chronione-hydroksy)estry
PL 200 899 B1 (związek [B]) lub zastosować bezpośrednio do wytworzenia produktu końcowego 42-hydroksyestrów (produkt końcowy [C]). Tę metodologię można zastosować do wytwarzania innych estrów lub eterów rapamycyny, zmieniając po prostu stosowany czynnik estryfikujący lub eteryfikujący.
Na Schemacie również przedstawiono regioselektywne wytwarzanie 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym jako reprezentywnego 42-estru rapamycyny, który można wytworzyć sposobem według wynalazku. Oryginalną syntezę 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)-propionowym ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,362,718.
SCHEMAT 1
Na Schemacie 1 przedstawiono konwersję związku [B] do 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym [C] której można dokonać w łagodnych kwaśnych warunkach. Korzystnie stosuje się wodny roztwór kwasu siarkowego, ponieważ zmniejszone jest powstawanie zanieczyszczeń, które tworzą się, gdy stosuje się wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, jak to opisano w opisie
PL 200 899 B1 patentowym USA nr 5,362,718. Stwierdzono, że wytworzone zanieczyszczenie tetraenowe, gdy stosuje się kwas chlorowodorowy jest trudne do oddzielenia od żądanego produktu metodą chromatografii kolumnowej ( Caufield i in, Tetrahedron Lett., 1994, 37, 6835). Korzystnie, hydrolizę prowadzi się raczej w temperaturze 0-5°C, a nie w temperaturze pokojowej, jak to opisano w opisie patentowym USA nr 5,362,718.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (C):
który obejmuje hydrolizę związku o wzorze (B)
w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę -SiR' R R', w której R', R i R' są takie same lub różne i są wybrane z alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu, przy użyciu rozcieńczonego kwasu siarkowego, przykładowo przy użyciu 1 N do 3 N kwasu siarkowego. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze -5°C do +10°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran.
Droga syntezy ujawniona w opisie wynalazku zapewnia kilka znacznych korzyści w porównaniu z metodologią syntezy, opublikowaną dla wytwarzania estrów lub eterów rapamycyny, głównie w odniesieniu do wydajności i łatwości oczyszczania żądanych 42-estrów lub eterów. Ponieważ jest to synteza regioselektywna, łączna wydajność pożądanych 42-estrów lub eterów poważnie wzrosła. Przykładowo, metodologia syntezy opisana w opisie patentowym USA nr 5,362,718 zapewnia związki [B] z wydajnością 35%, podczas gdy synteza związku [B] przy zastosowaniu metodologii według wynalazku dokonuje się z wydajnością 85%. Dodatkowo, stosując sposób tu opisany, konwersja do estru- 42 rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym z [B] dokonuje się z wydajnością około 75%, podczas gdy stosując metodologię opisaną w opisie patentowym USA 5,362,718 konwersja dokonuje się z wydajnością 20%.
Stosując tę samą metodologię, 42-etery rapamycyny można wytworzyć w sposób regioselektywny. Przykładowo, w opisie patentowym USA 5,665,772 ujawniono wytwarzanie eterów 40-O-alkilowych
PL 200 899 B1 rapamycyny w nie-regioselektywny sposób. Z powodu różnic nomenklaturowych, pozycja 42 rapamycyny (nazwana tak w opisie wynalazku) odnosi się do pozycji 40 w opisie patentowym USA 5,665,772. Pozycje te są identyczne. Przy zastosowaniu ujawnionej tutaj metodologii, na eter 31-O-trimetylosililowy rapamycyny można działać, przykładowo trifluorometanosulfonianem 2-(t-butylodimetylosilil)-oksyetylu otrzymując 31-O-trimetylosilil, 42-O-[2-(t-butylodimetylosililo)-oksy]etylo-rapamycynę. Usuwanie sililowych grup ochronnych z 31-hydroksylowej grupy rapamycyny i z ugrupowania 42-hydroksyetylowego można prowadzić w łagodnych kwaśnych warunkach, takich jak rozcieńczony kwas siarkowy otrzymując 42-O-(2-hydroksy)etylo rapamycynę. Nieregioselektywne formy innych 42-eterów rapamycyny ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,665,772. Można je również wytworzyć regioselektywnie poprzez eter 31-O-trimetylosililowy rapamycyny.
Przedmiotem wynalazku są również etery 31-sililowe rapamycyny i etery 31-sililowe 42-estryfikowanych lub eteryfikowanych pochodnych rapamycyny, które są korzystne dla wytwarzania 42-estrów i eterów rapamycyny, jak to tu ujawniono. Ugrupowanie krzemowe o wzorze -SiR' R R' zawiera 3 grupy, które mogą być takie same lub różne. Typowe etery sililowe według wynalazku zawierają reszty R', R lub R', które stanowią grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla, fenylowe lub benzylowe. Grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub prostołańcuchowe. Korzystnie, R', R i R' oznaczają grupy alkilowe, a korzystniej R', R i R' oznaczają metyl lub etyl. Bardziej korzystnie eter 31-sililowy rapamycyny jest eterem 31-O-trimetylosililowym rapamycyny.
Przedmiotem wynalazku są etery 31-sililowe o wzorach (IA) i (IB)
w których to wzorach
R oznacza grupę estrową lub eterową o podanych wyżej znaczeniach i R', R i R' są takie same lub różne i są wybrane z alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie eterów 31-sililowych rapamacyny i 42-estru rapamycyny, które reprezentują związki wytwarzane sposobami według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Eter 31-O-trimetylosililowy rapamycyny
Roztwór rapamycyny (25,0 g, stężenie 92,4%, 25,28 mmola) w 750 ml octanu etylu oziębiono do temperatury 0-5°C, dodano 7,5 g (110,20 mmola) imidazolu i mieszano do utworzenia roztworu. Do tego zimnego roztworu wkraplano przez 30 minut 11,0 g (101,25 mmoli) chlorotrimetylosilanu i miePL 200 899 B1 szano przez następne 30 minut w temperaturze 0-5°C do zakończenia tworzenia eteru 31,42-bis-O-trimetylosililowego rapamycyny. 50 ml 0,5 N roztworu kwasu siarkowego wkraplano przez 10 minut i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do oddzielnej kolby i fazę wodną oddzielono i ekstrahowano 125 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i kolejno przemywano solanką (125 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), wodą (125 ml x 2), a następnie solanką doprowadzając pH do 6-7. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując beżową pianę, 28,5 g ( teoretycznie 24,94 g). W wyniku analizy HPLC wykazała zawartość 86% (% powierzchniowe) eteru 31-O-trimetylosililowego rapamycyny i 7% rapamycyny. Produkt użyto bezpośrednio do następnej reakcji.
LC/MS elektrorozpylanie (+) tryb ( M-H) = 985. 1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,60 (m, 1H, (42C) OH), 4,10 (m, 1H, C(31) H), 3,09 (m, 1H, C(42) H), -0,027 (s, 9H, 31-O-TMS).
P r z y k ł a d 2
Chlorek kwasu 2,2,25-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego
Roztwór kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego (17,42 g, 0,1 mola) w 200 ml suchego toluenu ogrzano do temperatury 40°C i przez 30 minut wkraplano 26,0 ml chlorku oksalilu (37,83 g, 0,3 mola), a następnie mieszano w temperaturze 40°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia rozpuszczalnika i nadmiaru chlorku oksalilu. Resztkowy produkt odparowano dwukrotnie suchym toluenem (200 ml), następnie wysuszono pod wysoką próżnią w temperaturze 40°C przez 2 godziny, otrzymując 19,75 g produktu w postaci pomarańczowej cieczy.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,28 (2H, d, J=10,5 Hz), 3,76 (2H, d, J=10,5 Hz), 1,46 (3H, s), 1,29 (3H, s). 13C NMR (75 MHz, CDC3) δ 176,43, 98,76, 66,06, 52,07, 25,82, 21,20, 18,10.
P r z y k ł a d 3
Eter 31-O-trimetylosililowy rapamycyny, 42-ester z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym
Sposób A:
Do roztworu kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego (9,77 g, 56,08 rnmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (12,00 g, 92,80 mmola) w 200 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej pod azotem, dodano chlorek 2,4,6-trichlorobenzoilu (13,35 g, 54,73 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -20 do -15°C i dodano roztwór eteru 31-O-trimetylosililowego rapamycyny (28,50 g, surowy, wytworzony z 25,28 mmola rapamycyny) w 120 ml chlorku metylenu. W ciągu 2 godzin wkroplono roztwór 4-dimetyloaminopirydyny (11,68 g, 95,60 mmola) w 110 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 16 godzin w temperaturze -15 do -16°C. Mieszaninę reakcyjną zahartowano dodatkiem 100 ml wody, oddzielono warstwę organiczną i przemyto 0,5 N kwasem siarkowym (180 ml), a następnie solanką (100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), wodą (100 ml x 2), solanką (100 ml) do uzyskania pH 6-7. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (33,18 g) w postaci beżowej piany.
LC/MS elektrorozpylanie (+) tryb (M+NH4) = 1160.
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,57 (m, 1H, C(42) H), 4,10 (m, 1H, C(31)H), 4,03 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), -0,023 (s, 9H, 31-O-TMS).
Sposób B:
Roztwór eteru 31-O-trimetylosililowego rapamycyny (11,00 g, z 10,0 g rapamycyny, 11,15 mmola) w 120 ml chlorku metylenu, zawierający 2 ml N,N-dimetyloformamidu, mieszano pod azotem i oziębiono do temperatury -15°C, dodano 4-dimetyloaminopirydynę (4,80 g, 39,29 mmola) i mieszaninę mieszano do wytworzenia roztworu. Do tego zimnego roztworu w czasie 2 godzin wkroplono 7,5% roztwór chlorku kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego (42,18 g, 16,42 mmola) w chlorku metylenu. Następnie roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -15°C i przez 30 minut dodano dodatkowo 7,5% roztwór chlorku kwasowego (14,06 g, 5,47 mmola) w chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 16 godzin w temperaturze -15°C do -16°C. Mieszaninę reakcyjną zahartowano dodatkiem 100 ml solanki, oddzielono warstwę organiczną i przemyto zimnym roztworem 0,5 N kwasu siarkowego (100 ml), solanką (100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), wodą (100 ml), solanką (100 ml) doprowadzając do pH 6-7. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt (12,15 g) w postaci żółtej piany.
PL 200 899 B1
P r z y k ł a d 4
42-ester rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego
Roztwór eteru 31-O-trimetylosililowego rapamycyny, 42-ester z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym (33,18 g, z przykładu 3, sposób A) w 100 ml acetonu mieszano i oziębiono do temperatury 0-5°C. Do tego zimnego roztworu wkroplono 17 ml 0,5 N kwas siarkowy przez 10 minut i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano roztwór wodorowęglanu sodu (1,44 g) w 20 ml wody przez 20 minut, a następnie dodano dodatkowe 33 ml wody przez 30 minut, produkt zaczął się osadzać po około 1 godzinie mieszania. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 0-5°C i po odsączeniu substancję stałą przemyto 60 ml roztworu aceton-woda (1:1). Produkt wysuszono w piecu próżniowym w temperaturze 30°C otrzymując 28,85 g produktu (stężenie 83,9% 89,3% łącznej wydajności w odniesieniu do rapamycyny). 1H NMR produktu była identyczna z produktem opisanym w opisie patentowym USA nr 5,362,718, przykład 10.
P r z y k ł a d 5
42-ester rapamycyny z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo)propionowym
Sposób A:
Roztwór 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym (28, 85 g, z przykładu 4) w 276 ml tetrahydrofuranu mieszano i oziębiono do temperatury 0-5°C. Do tego roztworu wkroplono 83 ml zimnego roztworu 2N kwasu siarkowego w czasie 30 minut i mieszaninę mieszano przez 60 godzin w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 600 ml octanu etylu i przemyto 120 ml solanki. Warstwę wodną ekstrahowano jednokrotnie 120 ml octanu etylu i ekstrakty organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (120 ml), wodą (200 ml x 2) i solanką (120 ml) do uzyskania pH 6-7. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymując produkt (28,42 g) w postaci beżowej piany. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowano 30% acetonem w heptanie, otrzymując 18,06 g czystego produktu, w postaci białej substancji stałej (69,4% łącznej wydajności w odniesieniu do rapamycyny). 1H NMR produktu była identyczna z produktem opisanym w opisie patentowym USA nr 5,362,718, przykład 11.
Sposób B:
Roztwór eteru 31-O-trimetylosililowego rapamycyny, 42-estru z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym (23,25 g, wytworzony z 20,06 g rapamycyny, stężenie 92,7%, 20,34 mmola) w 230 ml tetrahydrofuranu mieszano i oziębiono do temperatury 0-5°C. Do tego zimnego roztworu wkroplono 115 ml zimnego roztworu 2 N kwasu siarkowego w czasie 45 minut i mieszaninę mieszano przez 88 godzin w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml octanu etylu i przemyto 100 ml solanki. Warstwę wodną ekstrahowano jednokrotnie 100 ml octanu etylu, ekstrakty organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (80 ml), wodą (80 ml x 2) i solanką (100 ml) do uzyskania pH 6-7. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej otrzymując produkt (22,48 g) w postaci beżowej piany. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowano 30% acetonem w heptanie otrzymując 16,50 g czystego produktu w postaci białej substancji stałej (78,4% łącznie w odniesieniu do rapamycyny). 1H NMR produktu była identyczna z produktem opisanym w opisie patentowym USA nr 5,362,718, przykład 11.
P r z y k ł a d 6
Eter 31,42-bis-O-trimetylosililowy rapamycyny
Roztwór rapamycyny (10,0 g, stężenie 94,3%, 10,3 mmola) w 150 ml octanu etylu oziębiono do temperatury 0-5°C, dodano 3,0 g (44 mmole) imidazolu i mieszano do wytworzenia roztworu. Do tego zimnego roztworu, wkroplono 4,4 g (40,5 mmoli) chlorotrimetylosilanu w czasie 20 minut, a następnie roztwór mieszano w temperaturze 0-5°C przez następne 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono do usunięcia imidazolu HCl i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą pianę. Dodano heptan (200 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie wodą (80 ml), solanką (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano otrzymując produkt w postaci, żółtej piany, 11,42 g (98,6%).
LC/MS elektrorozpylanie (-) tryb (M-H) = 1057. 1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ 4,10 (m, 1H, C( 31) H), 3,31 (m, 1H, C( 42) H), 0,057 (s, 9H, 42-O-TMS), -0,027 (s, 9H, 31-O-TMS).
PL 200 899 B1
P r z y k ł a d 7
Eter 31-O-trietylosililowy rapamycyny
Roztwór rapamycyny (5,00 g, stężenie 92,7%, 5,07 mmola) w 75 ml octanu etylu oziębiono do temperatury 0-5°C, dodano 1,50 g (22,03 mmola) imidazolu i mieszano do wytworzenia roztworu. Do tego zimnego roztworu, wkroplono 3,05 g (20,23 mmola) chlorotrietylosilanu w czasie 10 minut. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0-5°C, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc do zakończenia wytwarzania eteru 31,42-bis-O-trietylosililowego rapamycyny. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej usuwając większość rozpuszczalnika. Pozostały roztwór (około 10 ml) rozpuszczono w 60 ml acetonu, dodano 15 ml roztworu 0,15 N kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano przez 25 godzin w temperaturze 0-5°C. Eter 31,42-bis-O-trietylosililowy rapamycyny zanikł w tym etapie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 80 ml octanu etylu i sukcesywnie przemyto solanką (60 ml x 2), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu ( 40 ml), wodą (60 ml x 2), solanką ( 60 ml) do uzyskania pH 6-7. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt w postaci jasnożółtej żywicy, 6,92 g (teoretycznie 5,21 g). Analiza HPLC wykazała, że produkt zawierał 95,2% (% powierzchniowo) eteru 31-O-trietylosililowego rapamycyny i 0,9% rapamycyny.
P r z y k ł ad 8
Eter 31-O-tripropylosililowy rapamycyny
Roztwór rapamycyny (5,00 g, stężenie 92,7%, 5,07 mmola) w 75 l octanu etylu oziębiono do temperatury 0-5°C, dodano 1,50 g (22,03 mmola) imidazolu i mieszano do wytworzenia roztworu. Do tego zimnego roztworu wkroplono 3,91 g (20,3 mmola) chlorotripropylosilanu w czasie 10 minut. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0-5°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez 21 godzin do zakończenia wytwarzania eteru 31,42-bis-O-tripropylosililowego rapamycyny. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej usuwając większość rozpuszczalnika i pozostały roztwór rozpuszczono w 60 ml acetonu. Dodano 15 ml roztworu 0,25 N kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano przez 45 godzin w temperaturze 0-5°C, eter 31,42-bis-O-tripropylosililowy rapamycyny zanikł w tym etapie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml octanu etylu i sukcesywnie przemyto solanką (40 ml x 2), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu ( 40 ml), wodą (40 ml x 2) i solanką (50 ml) do uzyskania pH 6-7. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt w postaci jasnożółtej żywicy, 8,07 g (teoria 5,43 g). Analiza HPLC wykazała zawartość 96,7% (% powierzchniowe) eteru 31-O-tripropylosililowego rapamycyny i 1% rapamycyny.
Claims (63)
1. Sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, znamienny tym, że obejmuje:
(a) reakcję rapamycyny ze środkiem sililującym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny i (b) hydrolizę eteru 31,42-bis-sililowego zimnym rozcieńczonym kwasem z wytworzeniem eteru 31-sililowego rapamycyny.
2. Sposób wytwarzania 42-estru lub eteru rapamycyny o wzorze (i)
PL 200 899 B1 w którym R oznacza grupę estrową lub eterową, znamienny tym, że obejmuje (a) reakcję rapamycyny ze środkiem sililują cym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny (b) hydrolizę eteru 31, 42-bis-sililowego w zimnym rozcie ń czonym kwasie z wytworzeniem eteru 31-sililowego rapamycyny, (c) reakcję eteru 31-sililowego rapamycyny z odpowiednim reagentem estryfikują cym lub eteryfikującym, z wytworzeniem eteru 31-sililowego 42-estru lub eteru rapamycyny i (d) hydrolizę eteru 31-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie z wytworzeniem żądanego 42-estru lub eteru rapamycyny, i w razie potrzeby, równoczesne lub kolejne usuwanie każdej innej obecnej grupy ochronnej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ż e w związku o wzorze (I) R jest wybrany albo z (i) -O-C=O. CR7R8R9, (to jest estry), gdzie
R7 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-7 atomach węgla, alkinyl o 2-7 atomach węgla,
-(CR3R4)fOR10, -CF3, -F, lub -CO2R11,
R8 i R9, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla lub -(CR3R4)fOR10, lub R8 i R9 mogą być wzięte razem tworząc X,
R10 oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-7 atomach węgla, alkinyl o 2-7 atomach węgla, trifenylometyl, benzyl, alkoksymetyl o 2-7 atomach węgla, chloroetyl lub tetrahydropiranyl,
X oznacza 5-(2,2-di-(alkil o 1-6 atomach węgla)) [1,3]-dioksanyl, 5-(2-spiro(cykloalkil o 3-8 atomach węgla))-[1,3]dioksanyl, 4-(2,2-di(alkil o 1-6 atomach węgla))-[1,3]dioksanyl, 4-(2-spiro(cykloalkil o 3-8 atomach węgla)) [1,3]dioksanyl, 4-(2,2-di(alkil o 1-6 atomach węgla)) [1,3]dioksalanyl lub 4-(2-spiro(cykloalkil o 3-8 atomach węgla)) [1,3]dioksalanyl,
R3 i R4, każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil o 1-6 atomach węgla, alkenyl o 2-7 atomach węgla, alkinyl o 2-7 atomach węgla, trifluorometyl lub -F-, i f = 0-6, pod warunkiem, że R obejmuje co najmniej jedną grupę -(CR3R4)fOR10, lub X, albo (ii) -OR1 (to jest etery), gdzie R1 oznacza alkil, tioalkil, aryloalkil, hydroksyalkil, dihydroksyalkil, hydroksyalkiloaryloalkil, dihydroksyalkiloaryloalkil, alkoksyalkil, acyloksyalkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, alkoksykarbonyloaminoalkil, acyloaminoalkil, arylosulfonamidoalkil, allil, dihydroksyalkiloallil i dioksolanyloallil, karboalkoksyalkil, gdzie „alk” lub „alkil” oznacza C1-6 alkil, rozgałęziony lub liniowy, korzystnie C1-3 alkil, w którym łańcuch węglowy może być ewentualnie przerwany wiązaniem eterowym(-O-), acyl oznacza alkilokarbonyl, a aryl zawiera 6-10 atomów węgla.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że R1 jest wybrany spośród hydroksyalkilu, hydroksyalkoksyalkilu, acyloaminoalkilu i aminoalkilu.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R1 jest wybrany spośród 2-hydroksyetylu, 3-hydroksypropylu, 2-[(2-hydroksy)etoksy]etylu i 2-acetaminoetylu.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w związku o wzorze (I) R oznacza 2,2-bis(hydroksymetylo)propionyloksyl lub 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksan]-5-karboksyl.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że etap estryfikacji (c) prowadzi się z użyciem chlorku kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego lub mieszanego bezwodnika 2,3,6-trichlorobenzoilowego kwasu 2,2, 5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowego.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że prowadzi się go w rozpuszczalniku zawierającym chlorek metylenu.
9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że prowadzi się go w temperaturze od około -50°C do około 25°C.
10. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 9, znamienny tym, że kwasem w etapie (d) jest rozcieńczony kwas nieorganiczny.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że kwasem jest kwas siarkowy, chlorowodorowy lub fosforowy.
12. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 11, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (d) wynosi od około 0,1 N do około 3 N.
13. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 11, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (d) wynosi od około 0,2 N do około 2 N.
14. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 11, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (d) wynosi około 0,5 N.
PL 200 899 B1
15. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 14, znamienny tym, że etap (d) jest prowadzony w jednofazowym układzie wodny roztwór kwasu/rozpuszczalnik organiczny.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że organicznym rozpuszczalnikiem jest aceton.
17. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 16, znamienny tym, że etap (d) prowadzi się w temperaturze od około 25°C lub niższej.
18. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 16, znamienny tym, że etap (d) prowadzi się w temperaturze od około -5°C do około 10°C.
19. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 16, znamienny tym, że etap (d) prowadzi się w temperaturze od 0°C do około 5°C.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że eter 31-sililowy wytworzony w etapie (b) ma wzór IA:
w którym R', R i R' są takie same lub różne i są wybrane spośród alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu.
21. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 19, znamienny tym, że eter 31-sililowy wytworzony w etapie ( b) ma wzór IA:
w którym R', R i R' są takie same lub różne i są wybrane spośród alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem sililującym w etapie (a) jest halogenek tri-(C1-C6)alkilosililowy.
23. Sposób według dowolnego z zastrz. 1 do 21, znamienny tym, że środkiem sililującym w etapie (a) jest halogenek tri(C1-C6)alkilosililowy.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że środkiem sililującym w etapie (a) jest chlorek trimetylosililu.
25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap sililowania (a) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady.
26. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 do 24, znamienny tym, że etap sililowania (a) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady.
27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że zasadą jest imidazol, 1-metyloimidazol, trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina.
PL 200 899 B1
28. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem w etapie (b) jest rozcieńczony kwas nieorganiczny.
29. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 27, znamienny tym, że kwasem w etapie (b) jest rozcieńczony kwas nieorganiczny.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że kwasem jest kwas siarkowy, chlorowodorowy lub fosforowy.
31. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (b) wynosi od około 0,08 N do około 2,5 N.
32. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 30, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (b) wynosi od około 0,08 N do około 2,5 N.
33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (b) wynosi od około 0,1 N do około 1 N.
34. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 30, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (b) wynosi od około 0,1 N do około 1 N.
35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (b) wynosi około 0, 5 N.
36. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 30, znamienny tym, że stężenie kwasu w etapie (b) wynosi około 0,5 N.
37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w dwufazowym układzie wodny roztwór kwasu/rozpuszczalnik organiczny.
38. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 36, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w dwufazowym układzie wodny roztwór kwasu/rozpuszczalnik organiczny.
39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym jest octan etylu.
40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 25°C lub poniżej.
41. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 39, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 25°C lub poniżej.
42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze od około -5°C do około 10°C.
43. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 39, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze od około -5°C do około 10°C.
44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 5°C.
45. Sposób według dowolnego z zastrz. 2 - 39, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 5°C.
46. Sposób wytwarzania 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2-bis(hydroksymetylo)propionowym, znamienny tym, że obejmuje:
(a) reakcję rapamycyny ze środkiem sililującym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny, (b) selektywną hydrolizę eteru 42-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie z wytworzeniem eteru 31-sililowego rapamycyny, (c) acylowanie eteru 31-sililowego rapamycyny chlorkiem kwasu 2,2,5-trimetylo[1,3]dioksano]-5-karboksylowego lub mieszanym bezwodnikiem 2,4,6-trichlorobenzoilowym kwasu 2,2,5-trimetylo-[1,3]dioksano]-5-karboksylowego z wytworzeniem eteru 31-O-trimetylosililowego 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3]dioksano]-5-karboksylowym, i (d) albo (i) selektywną hydrolizę eteru 31-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie z wytworzeniem 42-estru rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym, a następnie działanie na 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym, rozcieńczonym kwasem z wytworzeniem 42-estru z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo) propionowym, albo (ii) działanie na eter 31-O-trimetylowosililowy, 42-ester rapamycyny z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym rozcieńczonym kwasem z wytworzeniem 42-estru z kwasem 2,2-bis-(hydroksymetylo) propionowym.
47. Sposób według zastrz. 46, znamienny tym, że etap acylowania (c) prowadzi się w temperaturze poniżej 0°C.
48. Sposób wytwarzania 42-O-(2-hydroksy) etylo-rapamycyny, znamienny tym, że obejmuje
PL 200 899 B1 (a) reakcję rapamycyny ze środkiem sililującym z wytworzeniem eteru 31,42-bis-sililowego rapamycyny, (b) selektywną hydrolizę eteru 42-sililowego w zimnym rozcieńczonym kwasie z wytworzeniem 31-eteru sililowego rapamycyny, (c) reakcję eteru 31-sililowego rapamycyny z równoważnikiem glikolu etylenowego zawierającym usuwalną kwasową grupę ochronną grupy hydroksylowej chronioną na jednym końcu równoważnika glikolu etylenowego i grupę opuszczającą odpowiednią do alkilowania grupy hydroksylowej na drugim końcu równoważnika glikolu etylenowego, (d) hydrolizę grup ochronnych w pozycji 31 i w pozycji 42-hydroksyetylu w łagodnych warunkach kwasowych.
49. Sposób wytwarzania według zastrz. 48, znamienny tym, że środkiem sililującym jest halogenek trialkilosililowy.
50. Sposób według zastrz. 49, znamienny tym, że środkiem sililującym jest chlorotrimetylosilan.
51. Sposób według dowolnego z zastrz. 48 do 50, znamienny tym, że równoważnikiem glikolu etylenowego jest trifluorometanosulfonian 2-(t-butylodimetylosilil)oksyetylu.
52. Sposób według zastrz. 51, znamienny tym, że kwasem stosowanym w etapach (b) i (d) jest kwas siarkowy.
53. Związek pośredni, którym jest eter 31-O-sililówy rapamycyny.
54. Związek według zastrz. 53 o wzorze IA lub IB w których
R oznacza grupę estrową lub eterową , a R', R i R' są takie same lub różne i wybrane spośród alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu.
55. Związek według zastrz. 53 w którym R określone jest w zastrz. 3.
56. Związek według zastrz. 53 albo 54, w którym eter 31-sililowy jest eterem tri-(C1-C6) alkilosililowym.
57. Związek według zastrz. 53, którym jest eter 31-O-trimetylosililowy rapamycyny.
PL 200 899 B1
58. Związek według zastrz. 53 o wzorze (D) w którym R', R i R' są takie same lub różne i są wybrane spośród alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu.
59. Związek według zastrz. 53 którym jest eter 31-O-trimetylosilowy rapamycyny, 42-ester z kwasem 2,2,5-trimetylo[1,3-dioksano]-5-karboksylowym.
60. Sposób wytwarzania związku o wzorze (C), znamienny tym, że obejmuje hydrolizę związku o wzorze ( B)
PL 200 899 B1 w którym R2 oznacza wodór lub grupę -SiR' RR', w której R', R i R' są takie same lub różne i są wybrane spośród alkilu o 1-6 atomach węgla, fenylu i benzylu, przy użyciu rozcieńczonego kwasu siarkowego.
61. Sposób według zastrz. 60, znamienny tym, że prowadzi się go stosując kwas siarkowy w stężeniu 1 N do 3 N.
62. Sposób według zastrz. 60 albo 61, znamienny tym, że prowadzi się go w temperaturze -5°C do +10°C.
63. Sposób według zastrz. 60 albo 62, znamienny tym, że prowadzi się go w obecności rozpuszczalnika tetrahydrofuranowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40883099A | 1999-09-29 | 1999-09-29 | |
| PCT/US2000/026445 WO2001023395A2 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354461A1 PL354461A1 (pl) | 2004-01-12 |
| PL200899B1 true PL200899B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=23617953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354461A PL200899B1 (pl) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, 42-estru lub eteru rapamycyny oraz związek pośredni |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1216251B1 (pl) |
| JP (1) | JP4289813B2 (pl) |
| KR (1) | KR100754236B1 (pl) |
| CN (1) | CN1176925C (pl) |
| AR (1) | AR029181A1 (pl) |
| AT (1) | ATE233269T1 (pl) |
| AU (1) | AU782234B2 (pl) |
| BR (1) | BR0014433A (pl) |
| CA (1) | CA2385461C (pl) |
| CZ (1) | CZ300368B6 (pl) |
| DE (1) | DE60001510T2 (pl) |
| DK (1) | DK1216251T3 (pl) |
| EA (1) | EA004331B1 (pl) |
| ES (1) | ES2189768T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044774B (pl) |
| HU (1) | HUP0202609A3 (pl) |
| IL (2) | IL148542A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003243A (pl) |
| NO (1) | NO20021360D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ517644A (pl) |
| PL (1) | PL200899B1 (pl) |
| TW (1) | TWI256395B (pl) |
| WO (1) | WO2001023395A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201918B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| RU2345999C2 (ru) * | 2003-09-03 | 2009-02-10 | Уайт | Аморфный 42-эфир рапамицина и 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты и содержащие его фармацевтические композиции |
| AR046194A1 (es) | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
| BRPI0509854A (pt) | 2004-04-14 | 2007-10-23 | Wyeth Corp | composto, métodos para a preparação regio-especìfica de um 42-éster de rapamicina ou 42-éster de prolina-rapamicina e para a preparação de um 42-éster de prolina-rapamicina, composição, e, produto |
| US7268144B2 (en) * | 2004-04-14 | 2007-09-11 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
| MX2007001676A (es) | 2004-08-10 | 2007-04-12 | Wyeth Corp | Derivados de 42-ester de rapamicina con acido 2,2-bis(hidroximetil)propionico y metodos para hacer los mismos. |
| NZ556673A (en) | 2005-02-03 | 2010-03-26 | Gen Hospital Corp | Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor |
| JP2008530090A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | ワイス | Ｃｃｉ−７７９多形及びその使用 |
| KR101354828B1 (ko) | 2005-11-04 | 2014-02-18 | 와이어쓰 엘엘씨 | ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합 |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| EP3730139B1 (en) | 2008-06-17 | 2023-08-16 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| CN101676291B (zh) | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| EP2528906A2 (en) * | 2010-01-28 | 2012-12-05 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | Process for the preparation of temsirolimus and its intermediates |
| CN102020662B (zh) | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔制备方法 |
| RU2603261C2 (ru) * | 2011-04-01 | 2016-11-27 | Сандоз Аг | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 |
| CN103421023B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-09-23 | 福建省微生物研究所 | 一种替西罗莫司的合成工艺 |
| CN104086564B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-02-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度坦罗莫司的制备方法 |
| CN106146536B (zh) * | 2015-04-25 | 2019-07-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| KR102420468B1 (ko) * | 2016-03-14 | 2022-07-13 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 올리고락트산 컨쥬게이트 및 향상된 항암 효능을 갖는 마이셀 |
| CN107561170B (zh) * | 2016-07-02 | 2021-07-30 | 山东新时代药业有限公司 | 一种坦西莫司中间体的分析检测方法 |
| CN108948046B (zh) * | 2017-05-20 | 2020-11-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的中间体及其制备方法 |
| CN108948045A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的制备方法 |
| CN109206441B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种依维莫司的纯化方法 |
| CN109776570A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用 |
| DK3813946T3 (da) | 2018-06-15 | 2024-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rapamycin-analoger og anvendelser deraf |
| CN109369679A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-02-22 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种雷帕霉素的精制方法 |
| CN109851626B (zh) * | 2019-01-08 | 2021-11-02 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种替西罗莫司的分离纯化方法 |
| JP2023506410A (ja) | 2019-12-05 | 2023-02-16 | アナクリア セラピューティクス， インコーポレイテッド | ラパマイシン類似体及びその使用 |
| CN113372359A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
| CN114106014B (zh) * | 2020-08-27 | 2024-03-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN115028658A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-09 | 国药集团川抗制药有限公司 | 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
-
2000
- 2000-09-14 TW TW089118799A patent/TWI256395B/zh active
- 2000-09-27 DE DE60001510T patent/DE60001510T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 EP EP00966904A patent/EP1216251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 DK DK00966904T patent/DK1216251T3/da active
- 2000-09-27 BR BR0014433-9A patent/BR0014433A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 MX MXPA02003243A patent/MXPA02003243A/es active IP Right Grant
- 2000-09-27 CZ CZ20021136A patent/CZ300368B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 KR KR1020027004033A patent/KR100754236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 AT AT00966904T patent/ATE233269T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 HU HU0202609A patent/HUP0202609A3/hu unknown
- 2000-09-27 AU AU77182/00A patent/AU782234B2/en not_active Ceased
- 2000-09-27 IL IL14854200A patent/IL148542A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-27 PL PL354461A patent/PL200899B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 EA EA200200412A patent/EA004331B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 JP JP2001526545A patent/JP4289813B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 ES ES00966904T patent/ES2189768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 NZ NZ517644A patent/NZ517644A/en unknown
- 2000-09-27 CN CNB008163685A patent/CN1176925C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 AR ARP000105064A patent/AR029181A1/es unknown
- 2000-09-27 CA CA002385461A patent/CA2385461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 WO PCT/US2000/026445 patent/WO2001023395A2/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-06 IL IL148542A patent/IL148542A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-07 ZA ZA200201918A patent/ZA200201918B/en unknown
- 2002-03-19 NO NO20021360A patent/NO20021360D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 HK HK02106469.7A patent/HK1044774B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200899B1 (pl) | Sposób wytwarzania eteru 31-sililowego rapamycyny, 42-estru lub eteru rapamycyny oraz związek pośredni | |
| US6277983B1 (en) | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives | |
| US5120842A (en) | Silyl ethers of rapamycin | |
| US5302600A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| EP1658295B1 (en) | Regioselective synthesis of cci-779 | |
| US5677295A (en) | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines | |
| US5387680A (en) | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives | |
| EP1760083A1 (en) | Rapamycin hydroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2007056550A2 (en) | Processes for preparation of maytansinol | |
| AU2012233667A1 (en) | Regioselective acylation of Rapamycin at the C-42 position | |
| WO1998009972A1 (en) | Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries | |
| US5541193A (en) | Heterocycle-containing macrocyclic immunomodulators | |
| EP0655065B1 (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| AU2006322024A1 (en) | Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate | |
| US6121257A (en) | Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090927 |