KR20020029796A - 라파마이신 유도체의 지향선택적 합성방법 - Google Patents
라파마이신 유도체의 지향선택적 합성방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020029796A KR20020029796A KR1020027004033A KR20027004033A KR20020029796A KR 20020029796 A KR20020029796 A KR 20020029796A KR 1020027004033 A KR1020027004033 A KR 1020027004033A KR 20027004033 A KR20027004033 A KR 20027004033A KR 20020029796 A KR20020029796 A KR 20020029796A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- rapamycin
- acid
- carbon atoms
- ether
- formula
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 135
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- -1 [1,3] dioxanyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LSEVJUQNMUCFKW-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1COC(C)(C)OC1 LSEVJUQNMUCFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F DUUWFQBUGWHIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C\C=C\C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N chloro(tripropyl)silane Chemical compound CCC[Si](Cl)(CCC)CCC ACTAPAGNZPZLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical class [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- MKQAYNDYRGDZMH-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl carbamate Chemical class NC(=N)OC(N)=O MKQAYNDYRGDZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 라파마이신의 42-에스테르 또는 에테르와 31-실릴 에테르 중간체의 지향선택적 제조방법을 제공한다.
Description
라파마이신은 매크로사이클릭 트리엔 항생제로서 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되며, 항진균 활성, 특히 칸디다 알비칸스에 대해 생체외와 생체내 둘 다에서 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 미국 특허 제3,929,992호 및 미국 특허 제3,993,749호].
라파마이신 자체(참조: 미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과의 배합물(참조: 미국 특허 제4,401,653호)은 항암 활성을 가지는 것으로 밝혀져 있다. 문헌[참조: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]에는, 라파마이신이 실험용 알러지성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증 모델, 보조 관절염 모델, 류마티스성 관절염 모델에 유효하고 IgE 유형의 항체 생성을 효과적으로 저해하는 것으로 기재되어 있다.
라파마이신의 면역 억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3, 3411 (1989)]에 기재되어 있다. 사이클로스포린 A와 FK-506, 기타 매크로사이클릭 또한 면역억제제로서 유효한 것으로 밝혀져 있고, 따라서 이식거부 방지에 유용한 것으로 알려져 있다[참조: FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); 및 미국 특허 제5,100,899호].
라파마이신은 또한 전신성 홍반성 루프스[참조: 미국 특허 제5,078,999호], 폐렴[참조: 미국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존성 당뇨병[참조: 미국 특허 제5,321,009호], 평활근 세포의 증식 및 혈관손상 후 초기 비후[참조: 미국 특허 제5,516,781호], 성인 T세포 백혈병/림프종[참조: 유럽 공개특허공보 제525,960 A1호] 및 안염증[참조: 미국 특허 제5,387,589호]의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 밝혀져 있다.
수많은 라파마이신 42-유도체가 알려져 있는데, 42번 위치에서 에스테르화 또는 에테르화에 의해 제조되는 라파마이신의 42-하이드록실 그룹의 에스테르(기본적으로 탄소와 황) 또는 에테르가 전형적이다. 42번 위치에서 라파마이신의 에스테르화는 라파마이신을 아실화제와 직접 반응시켜 목적하는 생성물을 제공함으로써 주로 제조된다. 이러한 화학반응은 오히려 간단한 것으로 여겨진다. 그러나, 라파마이신이 31번과 42번 위치에서 2개의 2차 하이드록실 그룹을 포함하기 때문에, 이들 2개의 작용성 중심 사이에 차별을 두어 42-모노아실화 생성물을 선택적으로 합성하기 위한 시도는 어려운 도전이었다. 이러한 유형의 비지향선택적인 반응은 또한 31,42-비스-아실화 부산물을 생성시켰고, 동시에 약간의 미반응 라파마이신이 반응 혼합물에 잔존하였다. 최종 결과로서 수득률은 보다 낮았고 오랜 정제를 거쳐야 순수한 42-모노아실화 생성물을 수득할 수 있었다. 이러한 문제점들은 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(본 명세서에서 화합물 [C]라고 함)와 같은 42-모노에스테르의 합성방법에 대한 참고자료로써 설명될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,362,718호의 실시예 10에 기재되어 있는 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르의 합성방법은 비지향선택적이고, 31,42-비스에스테르 부산물을 또한 생성시켰다. 그 결과, 후처리 후의 조 생성물 [B]는 목적하는 생성물 [B], 31,42-비스에스테르 부산물과 미반응 라파마이신을 포함한다. 잔존하는 출발물질인 라파마이신을 소비하기 위한 노력의 일환으로, 반응을 부정적인 결과에도 불구하고 보다 오랜 시간 동안 더 진행시켰더니 31,42-비스에스테르의 양이 현저하게 증가하였다. 생성된 조 생성물 [B]는 미반응 라파마이신과 31,42-비스에스테르로 불순해졌고, 이후에 컬럼크로마토그래피로 정제하는 것은 42,31-비스에스테르가 생성물 [B]에 매우 가까운 체류시간을 가지기 때문에 어려운 것으로 판명되었다. 결국, 화합물 [B]의 대량 생산에 있어서주요한 장애는 비지향선택성이고 이는 정제상 어려움으로 한층 곤란한 것으로 생각된다.
그러므로, 라파마이신의 42-에스테르 또는 에테르의 지향선택적 합성방법에 대한 요구가 있다.
상업적 생산 또는 대규모 생산에 적합하고 효과적으로 수행될 수 있는 라파마이신의 42-에스테르 또는 에테르의 선택적 제조방법에 대한 요구가 있다.
본 발명은 면역 억제를 유도하고, 이식 거부, 이식편 대 숙주병, 자가면역 질환, 염증 질환, 성인 T세포 백혈병/림프종, 고형 암, 진균 감염 및 혈관과증식성 질병의 치료에 유용한 라파마이신 유도체의, 42번 위치에서 지향선택적인 합성방법에 관한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 라파마이신의 42-에스테르 및 에테르 화합물에 대한 중간체로서 유용한 라파마이신의 31-실릴 보호 에테르를 본질적으로 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은
라파마이신을 실릴화제로 처리하여 라파마이신 31,42-비스-실릴 에테르를 생성시키는 단계(a) 및
42-실릴 에테르 그룹을 차가운 묽은 산에서 가수분해시켜 라파마이신 31-실릴 에테르, 예컨대 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계(b)를 포함하는, 라파마이신의 31-실릴 에테르, 예컨대 화학식 IA의 화합물의 지향선택적 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 IA에서,
R', R" 및 R는 각각 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 예컨대 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 프로필 등의 유기 그룹이다.
라파마이신 31-실릴 에테르를 42-하이드록시 그룹에 대하여 아실화 또는 에테르화시킨 후, 31-실릴 보호 그룹과 기타의 보호 그룹을 제거하여 목적하는 라파마이신의 42-에스테르 또는 에테르를 수득할 수 있다.
따라서, 제2 양태에서, 본 발명은
라파마이신을 실릴화제로 처리하여 라파마이신 31,42-비스-실릴 에테르를 생성시키는 단계(a),
42-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 가수분해시켜 라파마이신 31-실릴 에테르를 제공하는 단계(b),
라파마이신 31-실릴 에테르를 적당한 에스테르화 시약 또는 에테르화 시약으로 처리하여 라파마이신 31-실릴 에테르 42-에스테르 또는 에테르를 생성시키는 단계(c) 및
31-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 가수분해시키고, 필요하다면, R에 있을 수 있는 보호 그룹을 동시에 또는 연속적으로 제거하여 목적하는 라파마이신 42-에스테르 또는 에테르를 제공하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 I의 42-에스테르 또는 에테르 라파마이신의 지향선택적 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R은 에스테르 또는 에테르이다.
본 발명에서 제공되는 방법으로 제조될 수 있는 바람직한 라파마이신의 42-에스테르 및 에테르는 다음 특허들에 기재되어 있고, 이들 모두 참고자료로써 본 명세서에 삽입된다: 알킬 에스테르(참조: 미국 특허 제4,316,885호); 아미노알킬 에스테르(참조: 미국 특허 제4,650,803호); 플루오르화 에스테르(참조: 미국 특허 제5,100,883호); 아미드에스테르(참조: 미국 특허 제5,118,677호); 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,118,678호); 실릴 에테르(참조: 미국 특허제5,120,842호); 아미노에스테르(참조: 미국 특허 제5,130,307호); 아세탈(참조: 미국 특허 제5,51,413호); 아미노디에스테르(참조: 미국 특허 제5,162,333호); 설포네이트 및 설페이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,177,203호); 에스테르(참조: 미국 특허 제5,221,670호); 알콕시에스테르(참조: 미국 특허 제5,233,036호); O-아릴, -알킬, -알켄일, 및 알킨일 에테르(참조: 미국 특허 제5,258,389호); 카보네이트 에스테르(미국 특허 제5,260,300호); 아릴카보닐 및 알콕시카보닐 카바메이트(참조: 미국 특허 제5,262,423호); 카바메이트(참조: 미국 특허 제5,302,584호); 하이드록시에스테르(참조: 미국 특허 제5,362,718호 및 WO 제95/28406호); 장애 에스테르(참조: 미국 특허 제5,385,908호); 헤테로사이클릭 에스테르(참조: 미국 특허 제5,385,909호); 같은 자리 이치환 에스테르(참조: 미국 특허 제5,385,910호); 아미노 알칸산 에스테르(참조: 미국 특허 제5,389,639호); 포스포릴카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,391,730호); 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,411,967호); 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,434,260호); 아미디노 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,463,048호); 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,480,988호); 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,480,989호); 카바메이트 에스테르(참조: 미국 특허 제5,489,680호); 장애 N-옥사이드 에스테르(참조: 미국 특허 제5,491,231호); 비오틴 에스테르(참조: 미국 특허 제5,504,091호); 및 O-알킬 에테르(참조: 미국 특허 제5,665,772호). 이들 특허에는 또한 화학식 I의 R과 등가인 다양한 상당물과 단계(c)에서 사용되는 에스테르화 또는 에테르화 방법이 기재되어 있다.
화학식 I의 R 그룹으로서 특히 바람직한 상당물은
(a) -O-C=O.CR7R8R9(즉, 에스테르)[여기서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알켄일, 탄소수 2 내지 7의 알킨일, -(CR3R4)fOR10{여기서, R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알켄일, 탄소수 2 내지 7의 알킨일, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피란일이고, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알켄일, 탄소수 2 내지 7의 알킨일, 트리플루오로메틸 또는 -F이며, f는 0 내지 6이다}, -CF3, -F 또는 -CO2R11이고,
R8과 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 -(CR3R4)fOR10{여기서, R3, R4, R10및 f는 위에서 정의한 바와 같다}이거나, R8과 R9는 함께 X{여기서, X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]디옥산일, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥산일, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]-디옥산일, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥산일, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]-디옥살란일 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥살란일이다}를 형성할 수도 있다]{단, R은 적어도 1개의 -(CR3R4)fOR10(여기서, R3, R4, R10및 f는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 X 그룹(여기서, x는 위에서 정의한 바와 같다)을 함유한다} 및
(b) -OR1(즉, 에테르)[여기서, R1은 알킬, 티오알킬, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 하이드록시알킬아릴알킬, 디하이드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 아실아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디하이드록시알킬알릴, 디옥솔란일알릴 또는 카브알콕시알킬{여기서, "알크(alk-)" 또는 "알킬"은 측쇄형 또는 직쇄형 C1-6알킬, 바람직하게는 C1-3알킬<여기서, 탄소 쇄는 에테르(-O-) 결합에 의해 임의로 차단될 수 있다>이고, "아실"은 알킬카보닐이며, "아릴"은 6 내지 10개의 탄소원자를 함유하며 페닐, 나프틸 등을 포함한다}이다]이다.
가장 바람직하게는, R1은 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬; 특히 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 I 중 R은 2,2-비스(하이드록시메틸)프로피온일옥시 또는 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카보닐옥시이다.
단계(a)와 관련하여, 실릴화는 불활성 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 속에서, 바람직하게는 적당한 염기, 예를 들면, 이미다졸의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 저온에서, 예컨대 실온 이하, 예컨대 0℃에서, 바람직하게는 0 내지 5℃에서 수행될 수 있다. 31- 및 42-하이드록실 그룹을 트리알킬실릴 에테르로 보호하는 것이 바람직하다. 31,42-비스-실릴화 라파마이신의 42-실릴 보호 하이드록실 그룹은 온화한 산성 조건에서 선택적으로 절단되어 31-실릴 라파마이신이 제공될 수 있다. 본 변환에 사용되는 실릴화제는 시중에서 입수가능한 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란 또는 클로로트리프로필실란 등의 클로로알킬실란이 일반적이다. 그러나 31-하이드록실 그룹을 다시 생성시키기 위한 최종 단계로부터 2번째 화학반응 단계에서 트리알킬실란 분자가 클수록 산성 매질에서의 탈보호화에 더 많은 시간이 요구된다. 또한, 산성 매질에서의 반응시간이 길수록 분해 부산물이 더 많이 생긴다. 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란 또는 클로로트리프로필실란이 라파마이신 31-O-트리알킬실릴 에테르의 제조에 사용될 수 있으나, 클로로트리메틸실란이 바람직한 실릴화제이다. 트리메틸실릴 그룹은 보다 산에 불안정하고, 따라서 변환중 탈보호화되기 쉬우며, 사실상 이는 분해 부산물의 생성을 최소화한다. 바람직한 제조방법으로서, 라파마이신을 유기 염기의 존재하에 0 내지 5℃에서 에틸 아세테이트 중의 과량의 클로로트리메틸실란으로 처리하고 라파마이신의 42- 및 31-하이드록실 그룹을 실릴화하여 라파마이신 31,42-비스-O-트리메틸실릴 에테르를 정량적 수율로 생성시킨다. 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 일반적인 유기 염기가 통상의 실릴화 반응에 사용될 수 있다. 그러나, 이미다졸이 반응을 30분내에 완성시키므로, 라파마이신의 실릴화를 위한 바람직한 염기인 것으로 밝혀졌다.
단계(b)와 관련하여, 라파마이신 31,42-비스-O-실릴 에테르의 42-실릴 에테르 그룹을 제거하여 라파마이신 31-O-실릴 에테르를 생성시키기 위한 탈보호화 반응은 필수적으로 차가운 묽은 산에서 수행될 수 있는데, 단지 매우 소량의 라파마이신(즉, 완전히 탈보호화된 생성물)과 같은 부산물을 31-실릴 에테르에 비해 20% 미만으로, 일반적으로는 10% 미만으로 정량적으로 생성시킬 수 있다는 것을 본 발명자들이 놀랍게도 발견하였다. 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 탈보호화 단계(b)의 생성물은 31-실릴 에테르 보호 라파마이신을 80% 이상으로, 라파마이신을 10% 미만으로 포함할 수 있으며, 라파마이신을 1% 이하 정도의 낮은 수준으로 낮출 수 있다. 이러한 선택적인 탈보호화 반응은 묽은 유기산 또는 무기산, 특히 황산, 염산, 인산 등의 무기산을, 예컨대 2.5N 미만으로, 바람직하게는 0.8N 내지 약 2.5N의 범위로, 가장 바람직하게는 0.1N 내지 1N의 범위로 사용하여 편리하게 수행한다. 황산이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 반응은 2상의 수성 산/유기 용매 시스템(예를 들면, 제2 상으로서 에틸 아세테이트 사용) 속에서 수행되는데, 예컨대 약 2 내지 3시간만에 선택적으로 제거될 수 있는 탈보호 그룹으로서 트리메틸실릴이 사용되는 경우에 특히 그러하다. 바람직하게는, 저온의 반응온도, 예를 들면, 약 25℃ 이하, 바람직하게는 약 15℃ 이하로, 예컨대 약 -5℃ 내지 +10℃, 가장 바람직하게는 0 내지 5℃의 범위에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 탈보호화 반응은 0 내지 5℃에서, 에탄올, 에탈올-물 혼합물, 물과 묽은 무기산 또는 유기산을 사용하여, 실릴화 반응 후 동일 반응계에서 수행된다. 황산(0.5N)이 반응을 깨끗하고 상업적 제조로서 용이하게 2 내지 5시간내에 완성시킬 수 있기 때문에 특히 바람직하다. 그러나, 반응성이 작은 실릴 보호 그룹, 예컨대 트리에틸실릴또는 트리프로필실릴을 사용하는 경우에 반응시간이 더 필요한 것으로 밝혀졌고, 이러한 경우에는 선택적으로 탈보호화하기 위해 단일상 용매 시스템, 예컨대 산/아세톤이 사용될 수 있다.
수많은 유기 용매가 실릴화에 사용될 수 있고, 특히 DMF가 문헌에서 자주 언급된다. 그러나, 본 발명에서 에틸 아세테이트가 단계(a)의 용매로서 바람직하고, 따라서 2상 반응매질이 후속의 탈보호화 단계(b)에서 사용된다.
단계(c)와 관련하여, 31-보호 라파마이신의 에스테르화 또는 에테르화는 위에서 열거한 특허에 기술된 반응조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 이후에 나타낼 반응식 I에서, 라파마이신 31-트리메틸실릴 에테르의 아실화는 4-디메틸아미노피리딘 또는 유사한 시약의 존재하에 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산의 2,4,6-트리클로로벤조일 혼합 무수물을 사용하여 수행한다. 게다가, 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산 클로라이드가 또한 4-디메틸아미노피리딘 또는 유사한 시약의 존재하에서 본 발명의 아실화제로서 유효한 것으로 밝혀졌다. 아실화 반응조건에서, 메틸렌 클로라이드가 선행 기술에 기재된 테트라하이드로푸란보다 바람직한 용매이다. 반응은 약 -50℃ 내지 약 +25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 그러나, 0℃ 미만의 저온의 반응온도, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 -15℃ 또는 그 이하의 온도에서의 반응이 미국 특허 제5,362,718호에 기재된 실온에서의 아실화보다 더 나은 결과를 가져온다.
단계(d)와 관련하여, 42-에스테르화 또는 에테르화-31 실릴 라파마이신으로부터 31-실릴 보호 그룹의 제거는 위에서 기재한 바와 같은 묽은 산을 사용하여,바람직하게는 묽은 황산, 염산 또는 인산과 같은 무기산을 사용하여 가수분해함으로써 수행될 수 있다. 다른 보호 그룹을 동시에 제거하는 것이 필요한가에 따라, 산은 약 0.1N 내지 약 3N이 될 수 있고, 바람직하게는 약 0.2N 내지 약 2N, 가장 바람직하게는 0.5N이 될 수 있다. 편리하게 단계(d)는, 예를 들면, 유기 용매가 아세톤인 경우, 단일상 수성 산/유기 용매 시스템 속에서 수행된다. 반응은 약 25℃ 이하, 예컨대 약 -5℃ 내지 약 10℃에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
다음 반응식 I에서, 아실화 생성물, 31-O-TMS, 42-(보호 하이드록시)에스테르(화합물 [E])를 묽은 산으로 추가로 처리하여 42-(보호-하이드록시)에스테르(화합물 [B])로 변환시킬 수 있거나, 이를 직접 사용하여 최종 생성물 42-하이드록시에스테르(최종 생성물 [C])로 만들 수 있다. 이러한 방법론은 단순히 사용되는 에스테르화 또는 에테르화제를 다양하게 변화시킴으로써 라파마이신의 다른 에스테르 또는 에테르를 제조하는 데 사용될 수 있다.
다음 반응식은 또한 본 발명에서 제공된 방법에 따라서 제조될 수 있는 대표적인 라파마이신의 42-에스테르로서, 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르의 지향선택적 제조방법을 도시한다. 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르의 원래의 합성방법은 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있다.
반응식 I에서, 화합물 [B]를 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 [C]로 변환시키는 것은 온화한 산성 조건하에서 수행할 수 있다. 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있는 바와 같이, 수성 염산을 사용하는 경우, 생성되는 불순물의 형성을 감소시킬 수 있기 때문에, 수성 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 염산을 사용할 때 생성된 테트라엔 불순물은 목적하는 생성물로부터 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하기가 어려운 것으로 보고된 바 있다(참조: Caufield et al., Tetrahedron Lett., 1994,37, 6835). 또한, 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있는 바와 같이, 실온보다는 0 내지 5℃에서 가수분해반응을 수행하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 C의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 B의 화합물을 묽은 황산, 예컨대 1N 내지 3N 황산을 사용하여 가수분해하는 것으로 이루어진다. 바람직하게는, 본 반응은 -5℃ 내지 +10℃의 온도에서 수행된다. 테트라하이드로푸란을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
위의 화학식 B에서,
R2는 수소 또는 -SiR'R"R(여기서, R', R"및 R는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다)이다.
본 명세서에 기재되어 있는 합성 경로는 라파마이신 에스테르 또는 에테르의제조방법으로서 공개되어 있는 합성 방법론에 비해, 주로 목적하는 42-에스테르 또는 에테르의 수율과 정제의 용이성 면에서 몇가지 뚜렷한 장점을 제공한다. 이 반응은 지향선택적 합성방법이기 때문에, 목적하는 42-에스테르 또는 에테르의 전체 수율이 획기적으로 향상된다. 예를 들면, 미국 특허 제5,362,718호에 교시된 합성 방법론은 화합물 [B]를 35%의 수율로 제공하는 반면, 본 명세서에 기재되어 있는 방법론을 사용하면 화합물 [B]를 85%의 수율로 수득한다. 또한, [B]로부터 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르로 변환시키는 것은 본 명세서에 기재되어 있는 방법을 사용하면 대략 75%의 수율로 이루어지는 반면, 미국 특허 제5,362,718호의 방법론을 사용하면 단지 20%의 변환이 이루어진다.
동일한 방법론을 사용하면, 라파마이신 42-에테르는 지향선택적 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 미국 특허 제5,665,772호에는, 비지향선택적인 방법으로 라파마이신 40-O-알킬 에테르를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 명명법의 차이로 인해, 라파마이신의 42위치(본 명세서에서 명명된 바에 따름)는 미국 특허 제5,665,772호에서 40위치를 가리킨다. 이들 위치는 동일하다. 본 명세서에 기재되어 있는 방법론을 사용하여, 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르를 예컨대 2-(t-부틸디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트로 처리하여 31-O-트리메틸실릴, 42-O-[2-(t-부틸디메틸실릴)옥시]에틸-라파마이신을 제공할 수 있다. 묽은 황산과 같은 온화한 산성 조건하에서 라파마이신의 31-하이드록실 그룹과 42-하이드록시에틸 부분으로부터 실릴 보호 그룹을 제거하여 42-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신을 제공할 수 있다. 기타 라파마이신의 42-에테르 화합물의 비지향선택적 제조는 미국특허 제5,665,772호에 기재되어 있다. 또한, 이들은 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르를 거쳐서 지향선택적으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 라파마이신의 42-에스테르 및 에테르의 제조에 유용한, 라파마이신의 31-실릴 에테르와 라파마이신의 42-에스테르화 또는 에테르화 유도체의 31-실릴 에테르를 포함한다. -SiR'R"R로 나타낸 실리콘 잔기는 동일하거나 다를 수 있는 3개의 그룹을 포함한다. 본 발명의 전형적인 실릴 에테르는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질 그룹인 R', R" 또는 R부분을 포함한다. 알킬 그룹은 측쇄 또는 직쇄일 수 있다. 바람직하게는, R', R" 또는 R는 알킬 그룹이고, 보다 바람직하게는 R', R" 또는 R는 메틸 또는 에틸이다. 31-실릴 에테르가 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르인 것이 한층 더 바람직하다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 IA 및 IB의 31-실릴 에테르를 제공한다.
화학식 IA
위의 화학식 IA에서,
R', R" 및 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다.
위의 화학식 IB에서,
R은 위에서 정의한 바와 같은 에스테르 또는 에테르 그룹이고,
R', R" 및 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다.
다음 실시예는 본 발명의 제조방법으로 제조될 수 있는 대표적인 화합물인 라파마이신 31-실릴 에테르와 라파마이신 42-에스테르의 제조방법을 나타낸다.
실시예 1
라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르
에틸 아세테이트 750mL 중의 라파마이신(25.Og, 강도 92.4%; 25.28mmol)의 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 이미다졸 7.5g(110.20mmol)을 가하고, 교반하여 용액을 만든다. 냉각된 용액에 클로로트리메틸실란 11.0g(101.25mmol)을 30분에 걸쳐서 적가하고, 0 내지 5℃에서 추가로 30분 동안 교반하여 라파마이신 31,42-비스-O-트리메틸실릴 에테르를 생성시킨다. 0.5N 황산 50mL의 양을 10분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮겨 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트 125mL로 추출한다. 유기층을 모으고, 염수(125mL), 포화 중탄산나트륨 용액(100mL), 물(125mL ×2), 이어서 염수로 연속적으로 세척하여 pH 6 내지 pH 7로 맞춘다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 베이지색의 포말형 생성물을 28.5g(이론치 24.94g) 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르 86%(면적%)와 라파마이신 7%를 함유하는 것으로 나타났다. 생성물은 후속 반응에 직접 사용된다.
LC/MS 전기분무 (+)모드 (M-H)=985.1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ4.60(m, 1H, (42C)OH), 4.10(m, 1H, C(31)H), 3.09(m, 1H, C(42)H), -0.027(s, 9H, 31-O-TMS).
실시예 2
2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산 클로라이드
무수 톨루엔 200mL 중의 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산(17.42g, 0.1mol)의 용액을 40℃까지 가온하고, 옥살릴 클로라이드 26.0mL(37.83g, 0.3 mol)를 30분에 걸쳐서 적가한 다음, 40℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매와 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거한다. 잔여 생성물을 무수 톨루엔(200mL)으로 2회 증발시키고, 이어서 40℃에서 2시간 동안 고진공 상태하에서 건조시켜 생성물을 오랜지색 액체로서 19.75g 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ4.28(2H, d, J=10.5Hz), 3.76(2H, d, J=10.5Hz), 1.46(3H, s), 1.29(3H, s).13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 176.43, 98.76, 66.06, 52.07, 25.82, 21.20, 18.10.
실시예 3
2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르, 42-에스테르
방법 A:
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(13.35g, 54.73mmol)를 질소하에 실온에서 메틸렌 클로라이드 200mL 중의 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산(9.77g, 56.08mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(12.00g, 92.80mmol)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -20 내지 -15℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 120mL 중의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르(28.50g, 조화합물, 라파마이신 25.28mmol로부터 제조됨)의 용액을 가한다.메틸렌 클로라이드 110mL 중의 4-디메틸아미노피리딘(11.68g, 95.60mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -16℃에서 16시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 물 100mL로 냉각시키고, 유기층을 분리한 다음, 0.5N 황산(180mL)으로 세척하고, 염수(100mL), 포화 중탄산나트륨 용액(100mL), 물(100mL ×2), 염수(100mL)로 세척하여 pH 6 내지 pH 7로 맞춘다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 베이지색 포말상으로서 표제 화합물(33.18g)을 수득하였다.
LC/MS 전기분무 (+)모드 (M+NH4)=1160.1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ4.57(m, 1H, C(42)H), 4.10(m, 1H, C(31)H), 4.03(d, 2H), 3.57(d, 2H), 1.34(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.13(s, 3H), -0.023(s, 9H, 31-O-TMS)
방법 B:
N,N-디메틸포름아미드 2mL를 함유하는 메틸렌 클로라이드 120mL 중의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르(11.00g; 라파마이신 10.0g으로부터 제조됨; 11.15mmol)의 용액을 질소하에서 교반하고, -15℃로 냉각시킨 다음, 4-디메틸아미노피리딘(4.80g, 39.29mmol)을 가하고, 혼합물을 교반하여 용액을 생성시킨다. 냉각된 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산 클로라이드(42.18g, 16.42mmol)의 7.5% 용액을 2시간에 걸쳐서 적가한다. 용액을 -15℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 중의 산 클로라이드(14.06g, 5.47mmol)의 7.5% 용액을 추가로 30분에 걸쳐서 가한다. 반응혼합물을 -15℃ 내지 -16℃에서 16시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 염수 100mL로 냉각시키고, 유기층을 분리한 다음, 차가운 0.5N 황산(100mL), 염수(100mL), 포화 중탄산나트륨 용액(100mL), 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하여 pH 6 내지 pH 7로 맞춘다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 포말상으로서 생성물(12.15g)을 수득하였다.
실시예 4
2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 42-에스테르
아세톤 100mL 중의 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르 42-에스테르(33.18g, 실시예 3, 방법 A로부터 제조됨)의 용액을 교반하고, 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 냉각된 용액에 0.5N 황산 17mL를 10분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 물 20mL 중의 중탄산나트륨(1.44g)의 용액을 20분에 걸쳐서 가하고, 이어서 추가로 물 33mL를 30분에 걸쳐서 가한다. 약 1시간 동안 교반한 후, 생성물이 침전하기 시작한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 여과한 다음, 고형 생성물을 아세톤-물(1:1) 60mL로 세척한다. 생성물을 30℃의 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 28.85g(강도 83.9%, 라파마이신으로부터 제조된 전체 수율 89.3%) 수득하였다. 생성물의1H NMR은 미국 특허 제5,362,718호의 실시예 10에 기재된 생성물의1H NMR과 동일하였다.
실시예 5
2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르
방법 A:
테트라하이드로푸란 276mL 중의 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 42-에스테르(28.85g; 실시예 4로부터 제조됨)의 용액을 교반하고, 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 냉각된 용액에 차가운 2N 황산 83mL를 30분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 60시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 600mL로 희석시키고, 염수 120mL로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트 120mL로 1회 추출하고, 유기 추출물을 모은 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(120mL), 물(200mL ×2) 및 염수(120mL)로 세척하여 pH 6 내지 pH 7로 맞춘다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실온에서 감압하에 증발시켜 베이지색 포말형 생성물(28.42g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하고, 헵탄 중 30% 아세톤으로 유출시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 18.06g(라파마이신으로부터의 전체 수율 69.4%) 수득하였다. 생성물의1H NMR은 미국 특허 제5,362,718호의 실시예 11에 기재된 생성물의1H NMR과 동일하였다.
방법 B:
테트라하이드로푸란 230mL 중의 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르, 42-에스테르(23.25g, 라파마이신 20.06g으로부터 제조됨, 강도 92.7%, 20.34mmol)의 용액을 교반하고, 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 냉각된 용액에 차가운 2N 황산 115mL를 45분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 88시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500mL로 희석시키고, 염수 100mL로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트 100mL로 1회 추출하고, 유기 추출물을 모은 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(80mL), 물(80mL ×2) 및 염수(100mL)로 세척하여 pH 6 내지 pH 7로 맞춘다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실온에서 감압하에 증발시켜 베이지색 포말상으로 생성물(22.48g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하고, 헵탄 중 30% 아세톤으로 유출시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 16.50g(라파마이신으로부터의 전체 수율 78.4%) 수득하였다. 생성물의1H NMR은 미국 특허 제5,362,718호의 실시예 11에 기재된 생성물의1H NMR과 동일하였다.
실시예 6
라파마이신 31,42-비스-O-트리메틸실릴 에테르
에틸 아세테이트 150mL 중의 라파마이신(10.0g, 강도 94.3%; 10.3mmol)의 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 이미다졸 3.0g(44mmol)을 가하고, 교반하여 용액을 생성시킨다. 냉각된 용액에 클로로트리메틸실란 4.4g(40.5mmol)을 20분에 걸쳐서 적가하고, 이어서 용액을 0 내지 5℃에서 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 이미다졸 HCl을 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 황색 포말상 생성물을 수득하였다. 헵탄(200mL)을 가하고, 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과한다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액 40mL로 세척하고, 물(80mL)로 2회 세척한 다음, 염수(50mL)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 황색의 포말상 생성물을 11.42g(98.6%) 수득하였다.
LC/MS 전기분무 (-) 모드 (M-H)=1057.1H NMR(400MHz, d-6 DMSO) δ4.10(m, 1H, C(31)H), 3.31(m, 1H, C(42)H), 0.057(s, 9H, 42-O-TMS), -0.027(s, 9H, 31-O-TMS).
실시예 7
라파마이신 31-O-트리에틸실릴 에테르
에틸 아세테이트 75mL 중의 라파마이신(5.00g, 강도 92.7%; 5.07mmol)의 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 이미다졸 1.50g(22.03mmol)을 가하고, 교반하여 용액을 생성시킨다. 냉각된 용액에 클로로트리에틸실란 3.05g(20.23mmol)을 10분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하여 라파마이신 31,42-비스-O-트리에틸실릴 에테르를 생성시킨다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 실온의 감압하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거한다. 잔여 용액(약 10mL)을 아세톤 60mL에 용해시키고, 0.15N 황산 15mL를 가한 다음, 혼합물을 0 내지 5℃에서 25시간 동안 교반한다. 라파마이신 31,42-비스-O-트리에틸실릴 에테르는 이 단계에서 사라진다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 80mL로 희석시키고, 염수(60mL ×2), 포화 중탄산나트륨 용액(40mL), 물(60mL ×2), 염수(60mL)로 연속적으로 세척하여 pH 6 내지 pH 7로 맞춘다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 연황색의 고무상 생성물을 6.92g(이론상 5.21g) 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 당해 생성물은 라파마이신 31-O-트리에틸실릴 에테르 95.2%(면적%)와 라파마이신 0.9%를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8
라파마이신 31-O-트리프로필실릴 에테르
에틸 아세테이트 75mL 중의 라파마이신(5.00g, 강도 92.7%; 5.07mmol)의 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 이미다졸 1.50g(22.03mmol)을 가한 후, 교반하여 용액을 생성시킨다. 냉각된 용액에 클로로트리프로필실란 3.91g(20.3mmol)을 10분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 21시간 동안 교반하여 라파마이신 31,42-비스-O-트리프로필실릴 에테르를 생성시킨다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 실온에서 감압하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔여 용액을 아세톤 60mL에 용해시킨다. 0.25N 황산 15mL의 양을 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 45시간 동안 교반한다. 라파마이신 31,42-비스-O-트리프로필실릴 에테르가 이 단계에서 사라진다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 희석시키고, 염수(40mL ×2), 포화 중탄산나트륨 용액(40mL), 물(40mL ×2) 및 염수(50mL)로 연속적으로 세척하여 pH 6 내지 7로 맞춘다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 연황색의 고무상 생성물을 8.07g(이론상 5.43g) 수득하였다. HPLC로 분석한 결과, 당해 생성물은 라파마이신 31-O-트리프로필실릴 에테르 96.7%(면적%)와 라파마이신 1%를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
Claims (52)
- 라파마이신을 실릴화제와 반응시켜 라파마이신 31,42-비스-실릴 에테르를 생성시키는 단계(a) 및31,42-비스-실릴 에테르를 차가운 묽은 산으로 가수분해시켜 라파마이신 31-실릴 에테르를 제공하는 단계(b)를 포함하는, 라파마이신 31-실릴 에테르의 제조방법.
- 라파마이신을 실릴화제와 반응시켜 라파마이신 31,42-비스-실릴 에테르를 생성시키는 단계(a),31,42-비스-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 가수분해시켜 라파마이신 31-실릴 에테르를 제공하는 단계(b),라파마이신 31-실릴 에테르를 적당한 에스테르화 시약 또는 에테르화 시약과 반응시켜 라파마이신 31-실릴 에테르 42-에스테르 또는 에테르를 생성시키는 단계(c) 및31-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 가수분해시켜 목적하는 라파마이신 42-에스테르 또는 에테르를 제공하고, 필요하다면, 존재하는 기타 보호 그룹을 연속적으로 또는 동시에 제거하는 단계(d)를 포함하는, 다음 화학식 I의 라파마이신의 42-에스테르 또는 에테르의 제조방법.화학식 I위의 화학식 I에서,R은 에스테르 또는 에테르이다.
- 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R이(i) -O-C=O.CR7R8R9(즉, 에스테르)[여기서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알켄일, 탄소수 2 내지 7의 알킨일, -(CR3R4)fOR10{여기서, R10은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알켄일, 탄소수 2 내지 7의 알킨일, 트리페닐메틸, 벤질, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 클로로에틸 또는 테트라하이드로피란일이고, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알켄일, 탄소수 2 내지 7의 알킨일, 트리플루오로메틸 또는 -F이며, f는 0 내지 6이다}, -CF3, -F 또는 -CO2R11이고,R8과 R9는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 -(CR3R4)fOR10{여기서, R3, R4, R10및 f는 위에서 정의한 바와 같다}이거나, R8과 R9는 함께 X{여기서, X는 5-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]디옥산일, 5-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥산일, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]-디옥산일, 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥산일, 4-(2,2-디-(탄소수 1 내지 6의 알킬))[1,3]-디옥살란일 또는 4-(2-스피로(탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬))[1,3]디옥살란일이다}를 형성할 수도 있다]{단, R은 적어도 1개의 -(CR3R4)fOR10(여기서, R3, R4, R10및 f는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 X 그룹(여기서, X는 위에서 정의한 바와 같다)을 함유한다} 및(ii) -OR1(즉, 에테르)[여기서, R1은 알킬, 티오알킬, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 하이드록시알킬아릴알킬, 디하이드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 아실아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디하이드록시알킬알릴, 디옥솔란일알릴 또는 카브알콕시알킬{여기서, "알크(alk-)" 또는 "알킬"은 측쇄형 또는 직쇄형 C1-6알킬, 바람직하게는 C1-3알킬<여기서, 탄소 쇄는 에테르(-O-) 결합에 의해 임의로 차단될 수 있다>이고, "아실"은 알킬카보닐이며, "아릴"은 6 내지 10개의 탄소원자를 함유한다}이다]로부터 선택되는 제조방법.
- 제3항에 있어서, R1이 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬로부터 선택되는 제조방법.
- 제4항에 있어서, R1이 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-[(2-하이드록시)에톡시]에틸 및 2-아세트아미노에틸로부터 선택되는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R이 2,2-비스(하이드록시메틸)프로피온일옥시 또는 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카보닐옥시인 제조방법.
- 제6항에 있어서, 에스테르화 단계(c)가 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산 클로라이드 또는 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산의 2,4,6-트리클로로벤조일 혼합 무수물을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 메틸렌 클로라이드를 포함하는 용매 속에서 수행되는 제조방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 약 -50℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)의 산이 묽은 무기산인 제조방법.
- 제10항에 있어서, 산이 황산, 염산 또는 인산인 제조방법.
- 제2항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서 사용되는 산이 약 0.1N 내지 약 3N인 제조방법.
- 제2항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서 사용되는 산이 약 0.2N 내지 약 2N인 제조방법.
- 제2항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서 사용되는 산이 약 0.5N인 제조방법.
- 제2항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)가 단일상 수성 산/유기 용매 시스템 속에서 수행되는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 유기 용매가 아세톤인 제조방법.
- 제2항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)가 약 25℃ 이하의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제2항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)가 약 -5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제2항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)가 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 제조되는 31-실릴 에테르가 다음 화학식 IA의 화합물인 제조방법.화학식 IA위의 화학식 IA에서,R', R"및 R는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(a)의 실릴화제가 트리-(C1-C6)알킬실릴 할라이드인 제조방법.
- 제21항에 있어서, 단계(a)의 실릴화제가 트리메틸실릴 클로라이드인 제조방법.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 실릴화 단계(a)가 적당한 염기의 존재하에 불활성 용매 속에서 수행되는 제조방법.
- 제23항에 있어서, 염기가 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 제조방법.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)의 산이 묽은 무기산인 제조방법.
- 제25항에 있어서, 산이 황산, 염산 또는 인산인 제조방법.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 사용되는 산이 약 0.08N 내지 약 2.5N인 제조방법.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서의 산의 강도가 약 0.1N 내지 약 1N인 제조방법.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 사용되는 산이 약 0.5N인 제조방법.
- 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 2상의 수성 산/수불혼화성 유기 용매 시스템 속에서 수행되는 제조방법.
- 제30항에 있어서, 수불혼화성 용매가 에틸 아세테이트인 제조방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 약 25℃ 이하의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 약 -5℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)가 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 라파마이신을 실릴화제와 반응시켜 라파마이신 31,42-비스-실릴 에테르를 생성시키는 단계(a),42-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 선택적으로 가수분해시켜 라파마이신 31-실릴 에테르를 제공하는 단계(b),라파마이신 31-실릴 에테르를 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산 클로라이드 또는 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산의 2,4,6-트리클로로벤조일 혼합 무수물로 아실화시켜 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르, 42-에스테르를 수득하는 단계(c) 및31-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 선택적으로 가수분해시켜 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 42-에스테르를 제공하고, 이어서 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 42-에스테르를 묽은 산으로 처리하여 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 42-에스테르를 제공하는 단계(i) 및2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르, 42-에스테르를 묽은 산으로 처리하여 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 42-에스테르를 제공하는 단계(ii) 중의 하나의 단계(d)를 포함하는, 2,2-비스-(하이드록시메틸)프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르의 제조방법.
- 제35항에 있어서, 아실화 단계(c)가 0℃ 미만의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 라파마이신을 실릴화제와 반응시켜 라파마이신 31,42-비스-실릴 에테르를 생성시키는 단계(a),42-실릴 에테르를 차가운 묽은 산에서 선택적으로 가수분해시켜 라파마이신 31-실릴 에테르를 제공하는 단계(b),라파마이신 31-실릴 에테르를, 에틸렌 글리콜 등가물의 하나의 말단에서 보호된 산 불안정성 하이드록실 보호 그룹과 에틸렌 글리콜 등가물의 또 다른 말단으로서 하이드록실 그룹을 알킬화하기에 적합한 이탈 그룹을 갖는 에틸렌 글리콜 등가물과 반응시키는 단계(c) 및31위치와 42-하이드록시에틸 위치에 존재하는 보호 그룹을 온화한 산성 조건하에서 가수분해시키는 단계(d)를 포함하는, 42-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신의 제조방법.
- 제37항에 있어서, 실릴화제가 트리알킬실릴 할라이드인 제조방법.
- 제38항에 있어서, 실릴화제가 클로로트리메틸실란인 제조방법.
- 제37항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 에틸렌 글리콜 등가물이 2-(t-부틸디메틸실릴)옥시에틸 트리플레이트인 제조방법.
- 제40항에 있어서, 단계(b)와 단계(d)에서 사용되는 산이 황산인 제조방법.
- 라파마이신 31-O-실릴 에테르 화합물.
- 제42항에 있어서, 다음 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물.화학식 IA위의 화학식 IA에서,R', R" 및 R는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다.화학식 IB위의 화학식 IB에서,R은 에스테르 또는 에테르 그룹이고,R', R" 및 R는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다.
- 제42항에 있어서, R이 제3항에서 정의한 바와 같은 화합물.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 31-O-실릴 에테르가 트리-(C1-C6)알킬실릴 에테르인 화합물.
- 제42항에 있어서, 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르인 화합물.
- 제42항에 있어서, 다음 화학식 D의 화합물.화학식 D위의 화학식 D에서,R', R" 및 R는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다.
- 제42항에 있어서, 2,2,5-트리메틸[1,3-디옥산]-5-카복실산과의 라파마이신 31-O-트리메틸실릴 에테르, 42-에스테르인 화합물.
- 화학식 B의 화합물을 묽은 황산을 사용하여 가수분해시킴을 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조방법.화학식 B화학식 C위의 화학식 B에서,R2는 수소 또는 -SiR'R"R(여기서, R', R" 및 R는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고 동일하거나 상이하다)이다.
- 제49항에 있어서, 1N 내지 3N 황산을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, -5℃ 내지 +10℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제49항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 테트라하이드로푸란 용매의 존재하에 수행되는 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40883099A | 1999-09-29 | 1999-09-29 | |
US09/408,830 | 1999-09-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20020029796A true KR20020029796A (ko) | 2002-04-19 |
KR100754236B1 KR100754236B1 (ko) | 2007-09-03 |
Family
ID=23617953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020027004033A KR100754236B1 (ko) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | 라파마이신 유도체의 지향선택적 합성방법 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1216251B1 (ko) |
JP (1) | JP4289813B2 (ko) |
KR (1) | KR100754236B1 (ko) |
CN (1) | CN1176925C (ko) |
AR (1) | AR029181A1 (ko) |
AT (1) | ATE233269T1 (ko) |
AU (1) | AU782234B2 (ko) |
BR (1) | BR0014433A (ko) |
CA (1) | CA2385461C (ko) |
CZ (1) | CZ300368B6 (ko) |
DE (1) | DE60001510T2 (ko) |
DK (1) | DK1216251T3 (ko) |
EA (1) | EA004331B1 (ko) |
ES (1) | ES2189768T3 (ko) |
HK (1) | HK1044774B (ko) |
HU (1) | HUP0202609A3 (ko) |
IL (2) | IL148542A0 (ko) |
MX (1) | MXPA02003243A (ko) |
NO (1) | NO20021360D0 (ko) |
NZ (1) | NZ517644A (ko) |
PL (1) | PL200899B1 (ko) |
TW (1) | TWI256395B (ko) |
WO (1) | WO2001023395A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200201918B (ko) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
BRPI0414066A (pt) | 2003-09-03 | 2006-10-24 | Wyeth Corp | 42-éster de rapamicina amorfo com ácido 3-hidróxi-2-( hidroximetil )-2-metilproipiÈnico e composições farmacêuticas que o contenha |
AR046194A1 (es) | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
US7202256B2 (en) | 2004-04-14 | 2007-04-10 | Wyeth | Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779 |
WO2005105811A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Wyeth | Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives |
WO2006038972A1 (en) | 2004-08-10 | 2006-04-13 | Wyeth | Cci-779 derivatives and methods of making same |
CN101155579B (zh) | 2005-02-03 | 2012-10-31 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
MX2007009590A (es) | 2005-02-09 | 2007-09-12 | Wyeth Corp | Polimorfo cci-779 y uso del mismo. |
CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
KR20130088908A (ko) | 2008-06-17 | 2013-08-08 | 와이어쓰 엘엘씨 | Hki-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물 |
CN101676291B (zh) | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2011092564A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | Process for the preparation of temsirolimus and its intermediates |
CN102020662B (zh) | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔制备方法 |
CA2828829A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Sandoz Ag | Regioselective acylation of rapamycin at the c-42 position |
CN103421023B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-09-23 | 福建省微生物研究所 | 一种替西罗莫司的合成工艺 |
CN104086564B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-02-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度坦罗莫司的制备方法 |
CN106146536B (zh) * | 2015-04-25 | 2019-07-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
US10456477B2 (en) * | 2016-03-14 | 2019-10-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Oligolactic acid conjugates and micelles with enhanced anticancer efficacy |
CN107561170B (zh) * | 2016-07-02 | 2021-07-30 | 山东新时代药业有限公司 | 一种坦西莫司中间体的分析检测方法 |
CN108948046B (zh) * | 2017-05-20 | 2020-11-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的中间体及其制备方法 |
CN108948045A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的制备方法 |
CN109206441B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种依维莫司的纯化方法 |
CN109776570A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用 |
JP7382353B2 (ja) | 2018-06-15 | 2023-11-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ラパマイシン類似体およびその使用 |
CN109369679A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-02-22 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种雷帕霉素的精制方法 |
CN109851626B (zh) * | 2019-01-08 | 2021-11-02 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种替西罗莫司的分离纯化方法 |
EP4069223A4 (en) | 2019-12-05 | 2023-12-20 | Janssen Pharmaceutica NV | RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES |
CN113372359A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种坦西莫司的制备方法 |
CN114106014B (zh) * | 2020-08-27 | 2024-03-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
CN115028658A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-09 | 国药集团川抗制药有限公司 | 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
-
2000
- 2000-09-14 TW TW089118799A patent/TWI256395B/zh active
- 2000-09-27 AU AU77182/00A patent/AU782234B2/en not_active Ceased
- 2000-09-27 HU HU0202609A patent/HUP0202609A3/hu unknown
- 2000-09-27 BR BR0014433-9A patent/BR0014433A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 EA EA200200412A patent/EA004331B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 WO PCT/US2000/026445 patent/WO2001023395A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-27 CN CNB008163685A patent/CN1176925C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 ES ES00966904T patent/ES2189768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 CA CA002385461A patent/CA2385461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 JP JP2001526545A patent/JP4289813B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 DK DK00966904T patent/DK1216251T3/da active
- 2000-09-27 KR KR1020027004033A patent/KR100754236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 AR ARP000105064A patent/AR029181A1/es unknown
- 2000-09-27 PL PL354461A patent/PL200899B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 EP EP00966904A patent/EP1216251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 MX MXPA02003243A patent/MXPA02003243A/es active IP Right Grant
- 2000-09-27 NZ NZ517644A patent/NZ517644A/en unknown
- 2000-09-27 DE DE60001510T patent/DE60001510T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 IL IL14854200A patent/IL148542A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-27 CZ CZ20021136A patent/CZ300368B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 AT AT00966904T patent/ATE233269T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-06 IL IL148542A patent/IL148542A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-07 ZA ZA200201918A patent/ZA200201918B/en unknown
- 2002-03-19 NO NO20021360A patent/NO20021360D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-02 HK HK02106469.7A patent/HK1044774B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100754236B1 (ko) | 라파마이신 유도체의 지향선택적 합성방법 | |
US6277983B1 (en) | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives | |
US5120842A (en) | Silyl ethers of rapamycin | |
EP1945647B1 (en) | Processes for preparation of maytansinol | |
US5389639A (en) | Amino alkanoic esters of rapamycin | |
AU2012233667C1 (en) | Regioselective acylation of Rapamycin at the C-42 position | |
WO2005016935A2 (en) | Regioselective synthesis of cci-779 | |
US6121257A (en) | Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators | |
WO1995004061A1 (en) | Activated macrolactams having immunomodulatory activities |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |