PL198662B1 - Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego - Google Patents
Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowegoInfo
- Publication number
- PL198662B1 PL198662B1 PL332717A PL33271799A PL198662B1 PL 198662 B1 PL198662 B1 PL 198662B1 PL 332717 A PL332717 A PL 332717A PL 33271799 A PL33271799 A PL 33271799A PL 198662 B1 PL198662 B1 PL 198662B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sodium
- aqueous
- bromide
- solution
- potassium
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego z mieszaniny poreakcyjnej, wytworzonej w re- akcji acetaldehydu lub paraldehydu z bromkiem acetylu, ewentualnie w obecno sci chlorku cynku, w roztworze chlorowcopochodnych w eglowodorów alifatycznych lub bez rozpuszczalnika, znamienny tym, ze mieszanin e poreakcyjn a bezpo srednio lub po rozcie nczeniu chlorowcopochodn a w eglowodo- ru alifatycznego dodaje si e do wodnego roztworu w eglanu sodu lub potasu, lub te z do wodnego roztworu w eglanu sodu lub potasu zawieraj acego chlorek sodu lub potasu, miesza si e, rozdziela fazy, po czym warstw e wodn a ekstrahuje si e kolejno kilkakrotnie jednym z wymienionych roztworów i roz- tworem chlorku sodu lub potasu, a nast epnie uzyskan a warstw e organiczn a bezpo srednio po rozdziale faz lub te z po suszeniu zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem i uzyskuje si e bromek 1-acetoksyetylowy. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego.
Bromek 1-acetoksyetylowy jest związkiem o małej stabilności, ulegającym łatwemu rozkładowi zwłaszcza pod wpływem wody, a nawet wilgoci z powietrza, alkoholi lub roztworów zasadowych, a także w czasie przechowywania w temperaturze powyżej 0°C.
Bromek ten odznacza się jednocześnie bardzo wysoką reaktywnością i z tego powodu jest półproduktem, stosowanym do wprowadzania grupy 1-acetoksyetylowej, między innymi do grupy karboksylowej z wytworzeniem estrów 1-acetoksyetylowych. Jednym z estrów otrzymywanych przy użyciu bromku 1-acetoksyetylowego jest ester cefuroksymu. Lek ten jest obecnie szeroko stosowaną w terapii doustną cefalosporyną o zakresie działania przeciwbakteryjnego obejmującym bakterie zarówno Gram-dodatnie jak i Gram-ujemne.
Zgodnie z wymaganiami Farmakopei (USP 23) ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu musi odznaczać się wysoką czystością, powyżej 95%, która zależy w znacznym stopniu od czystości substratów, takich jak bromek 1-acetoksyetylowy i sól sodowa cefuroksymu, a także od sposobu przeprowadzenia procesu estryfikacji (patent polski nr 156001). Z tego względu sprawa czystości bromku jest czynnikiem decydującym jego przydatności wytwarzania leków.
Znany ze stanu techniki sposób wytwarzania halogenków, w tym bromku lub jodku 1-acetoksyetylowego, polega na ogrzewaniu bromku acetylu i acetaldehydu w temperaturze 90°C w obecności bezwodnego chlorku cynku, po czym mieszaninę poreakcyjną poddaje się destylacji w temperaturze 122 - 125°C, pod ciśnieniem 738 mm Hg (J. Am. Chem. Soc. 43, 660, 1921). Acetaldehyd został również zastosowany w innych sposobach przedstawionych w patencie brytyjskim nr GB 1571683 i w patencie europejskim nr EP 757991. W pierwszym z nich do acetaldehydu o temperaturze 0 - 10°C, wkrapla się alifatyczny aldehyd i wytworzony, odpowiedni halogenek alkoksyalkilowy oczyszcza w wyniku destylacji, zaś w drugim acetaldehyd poddawany jest reakcji z bromkiem acetylu w obecności bezwodnego chlorku cynku.
W innej metodzie jodek 1-acetoksyetylowy uzyskuje się w wyniku działania paraldehydu na jodek acetylu w obecności ZnCl2. Reakcja przebiega w sposób gwałtowny i końcowy produkt po destylacji w temperaturze 28°C/3 m- 4 mm Hg otrzymuje się z wydajnością 43% (Acta Chem. Scand. 20, 1273, 1966).
Znany jest także sposób otrzymywania chlorku 1-acetoksyetylowego w wyniku reakcji chlorku acetylu i acetaldehydu bez katalizatora w temperaturze uzyskanej na skutek efektu termicznego. Wydajność chlorku po destylacji wynosi 43,8% (Żur. Obszcz. Chim. 28, 1930, 1958). W innej metodzie wkrapla się 25%-owy nadmiar paraldehydu do bromku acetylu w temperaturze 40°C, następnie miesza w podanej temperaturze i końcowy produkt oczyszcza w wyniku destylacji (Polyhedron 4, 2, 349, 1985).
Po zakończeniu procesu według podanych sposobów w mieszaninie poreakcyjnej oprócz odpowiedniego halogenku, na przykład bromku 1-acetoksyetylowego, znajdują się pozostałości substratów, głównie bromku acetylu, stosowanego zazwyczaj w nadmiarze, produkty degradacji substratów i końcowego związku, a także produkty przegrupowania między innymi 1,1'-dibromodietyloeter o wzorze BrCH(CH3)O(CH3)CHBr oraz 1,1-diacetoksyetan AcCH(CH3)Ac. Przykładowo w reakcji chlorku acetylu z acetaldehydem, prowadzonej w temperaturze 20 - 30°C w obecności bezwodnego chlorku cynku uzyskano 87,6% molowych chlorku 1-acetoksyetyłowego oraz 12,4% zanieczyszczeń, to jest odpowiednio 7,3% i 5,1% molowych eteru 1,1'-dichloroetylowego i 1,1-diacetoksyetanu (Helv. Chim. Acta61, 193, 2059, 1978).
W procesie estryfikacji, prowadzącym do otrzymania na przykład estru 1-acetoksyetylowego, przy użyciu bromku 1-acetoksyetylowego, zawierającego wymienione produkty uboczne, pierwszy z nich może stanowić zanieczyszczenie w wymienionym produkcie.
Według zgłoszenia patentowego nr WO 9855445 A1 do wytwarzania bromku 1-acetoksyetylowego stosuje się inny niż dotychczas półprodukt, to jest octan winylu, który poddaje się reakcji z nadmiarem bromowodoru w kwasie octowym. Mieszaninę poreakcyjną po rozcieńczeniu chlorkiem metylenu przemywa się wodą, następnie poddaje destylacji i otrzymuje końcowy bromek z maksymalną wydajnością 85,0%.
Znane sposoby oczyszczania mieszaniny poreakcyjnej polegają, jak podano powyżej, na destylacji mieszaniny poreakcyjnej lub też na oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej. Destylacja mieszaniny poreakcyjnej nie zawsze zapewnia otrzymanie produktu o wysokiej czystości ze względu na fakt, że końcowy związek oraz produkty przekształceń i degradacji mają zbliżone temperatury wrzenia, co w znacznym stopniu utrudnia ich właściwy rozdział. Oczyszczanie metodą chromatografii
PL 198 662 B1 kolumnowej jest natomiast procesem czasochłonnym, wymagającym dużej ilości rozpuszczalników, a ponadto kontakt eluatu z powietrzem jest praktycznie nie do uniknięcia. Oba te czynniki przyczyniają się do częściowej degradacji produktu.
Figura 1, 2 i 3 ilustrują widmo 1H NMR, zapisane w CDCl3 przy 500 MHz, w zakresach odpowiednio 1 - 9, 1,3 - 2,5 i 5,3 - 7,0 ppm, bromku 1-acetoksyetylowego uzyskanego po destylacji pod próżnią. Kwartety przy 6,17, 6,55 i 6,87 oraz dublety przy 1,50, 1,81 i 1,88 potwierdzają obecność wymienionych zanieczyszczeń. Figura 4 przedstawia chromatogram GC eluatu bromku 1-acetoksyetylowego z kolumny, wskazujący na obecność dużej ilości zanieczyszczeń.
Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest zastosowanie nowego sposobu oczyszczania mieszaniny poreakcyjnej, polegającego na wymywaniu zanieczyszczeń z tej mieszaniny przy użyciu wodnego roztworu węglanu sodu lub potasu lub też roztworu węglanu i chlorku sodu lub potasu.
Pomimo, że bromek 1-acetoksyetylowy jest związkiem nietrwałym, łatwo ulegającym rozkładowi pod wpływem wody, a nawet wilgoci z powietrza, zastosowanie sposobem według wynalazku wodnego roztworu węglanu lub też węglanu i chlorku sodu lub potasu powoduje dokładne odmycie zanieczyszczeń, bez zauważalnego rozkładu docelowego produktu. Wykorzystano tutaj stwierdzone przez nas uprzednio różnice w stabilności substratu i produktów procesu, między innymi stosowanego w nadmiarze bromku acetylu oraz bromku 1-acetoksyetylowego, będącego związkiem końcowym. W podanych warunkach bromek acetylu ulega szybkiemu rozkładowi, podczas gdy degradacja bromku 1-acetoksyetylowego jest znikoma Rozkład bromku acetylu jest reakcją egzotermiczną i z tego powodu, w czasie omawianego procesu, konieczne jest intensywne chłodzenie.
Dowodem wymywania kwaśnych zanieczyszczeń z mieszaniny poreakcyjnej jest znaczne obniżenie pH wodnego roztworu węglanu lub roztworu mieszaniny węglanu i chlorku sodu lub potasu. Przykładowo po dodaniu mieszaniny poreakcyjnej do 5%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego o pH 8,5 i rozdzieleniu faz, pH warstwy wodnej uzyskanej wynosiło 0,1 - 0,2.
Według wynalazku sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego z mieszaniny poreakcyjnej, wytworzonej w reakcji acetaldehydu lub paraldehydu z bromkiem acetylu, ewentualnie w obecności chlorku cynku, w roztworze chlorowcopochodnych węglowodorów alifatycznych lub bez rozpuszczalnika polega na tym, że mieszaninę poreakcyjną bezpośrednio lub po rozcieńczeniu chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego dodaje się do wodnego roztworu węglanu sodu lub potasu lub też do wodnego roztworu węglanu sodu lub potasu zawierającego chlorek sodu lub potasu, miesza się, rozdziela fazy, po czym warstwę wodną ekstrahuje się kolejno kilkakrotnie jednym z wymienionych roztworów i roztworem chlorku sodu lub potasu, a następnie uzyskaną warstwę organiczną bezpośrednio po rozdziale faz lub też po suszeniu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się bromek 1-acetoksyetyIowy.
Jako wodny roztwór węglanu stosuje się roztwór kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub potasu, w stężeniach od 0,1 do 12% wagowych, zaś jako wodny roztwór węglanu, zawierającego chlorek sodu lub potasu, stosuje się roztwór kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub potasu, zawierający chlorek sodu lub potasu w stężeniach odpowiednio od 0,1 do 10% wagowych oraz od 0,1 do 18% wagowych. Wodny roztwór chlorku sodu lub potasu stosuje się w stężeniach od 0,1 do 25% wagowych.
Sposobem według wynalazku dodawanie mieszaniny poreakcyjnej do wodnego roztworu węglanu lub też do mieszaniny węglanu i chlorku sodu lub potasu prowadzi się w temperaturze od -15 do 40°C, korzystnie od -10 do +10°C. Do suszenia warstwy organicznej po przemyciu wodnymi roztworami stosuje się sita molekularne, siarczan sodu, magnezu lub wapnia lub też chlorek wapnia. Odparowanie rozpuszczalnika z warstwy organicznej po przemyciu wodnymi roztworami prowadzi się w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie od 10 do 35°C.
Figury 8, 9 i 10 przedstawiają widma w podczerwieni bromku 1-acetoksyetylowego odpowiednio po reakcji, po zakończeniu przemywania wodnymi roztworami i po zagęszczeniu warstwy organicznej. Pasmo przy 1730 cm-1 (fig. 8) wskazuje na obecność zanieczyszczeń, które zanikają przy przemywaniu wodnymi roztworami (fig. 9) i nie pojawiają się wtórnie podczas zagęszczania pod zmniejszonym ciśnieniem (fig. 10). Figury 5, 6 i 7 ilustrują widmo 1H NMR bromku 1-acetoksyetylowego zapisane w CDCl3, przy 500 MHz i przedstawione w zakresach odpowiednio 1 - 9, 1,3 - 2,5 oraz 5,3 - 7,0. Zamieszczone widmo nie wykazuje obecności zanieczyszczeń, które występowały w analogicznym widmie produktu oczyszczanego metodą destylacji (fig. 1, 2 i 3), co dowodzi wysokiej czystości, uzyskanego sposobem według wynalazku, bromku 1-acetoksyetylowego.
Sposobem według wynalazku uzyskuje się bromek 1-acetoksyetylowy o czystości > 95%, przydatny do wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu o czystości zgodnej z wymaganiami
PL 198 662 B1
Farmakopei (USP 23). Wysoką czystość estru (99,75%) otrzymanego przy użyciu bromku, oczyszczanego sposobem według wynalazku, ilustruje figura 11, przedstawiająca chromatogram HPLC. Użycie bromku izolowanego metodą chromatografii kolumnowej i zawierającego zanieczyszczenia, powoduje otrzymanie estru cefuroksymu o znacznie niższej czystości (83,7%). Chromatogram HPLC wymienionego, zanieczyszczonego estru cefuroksymu przedstawia figura 12.
Przy realizacji sposobu według wynalazku dodatkową, istotną z punktu ekologicznego punktu widzenia, zaletą jest możliwość powtórnego zastosowania chlorku metylenu do syntezy estru cefuroksymu, po uprzednim odmyciu roztworami tiosiarczanu sodu, kwasu solnego, solanki i destylacji, co wpływa na obniżenie kosztów procesu i co zostało ujęte w dodatkowym przykładzie X.
Sposób według wynalazku, w stosunku do znanych metod odznacza się szeregiem istotnych zalet:
- znacznie krótszy czas izolacji,
- znacznie prostsza metoda wyodrębniania, nie wymagająca zastosowania procesu destylacji,
- łatwy sposób usuwania rozpuszczalnika w wyniku odparowania pod próżnią W przypadku użycia do syntezy bromku chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego następuje azeotropowe usuwanie wody, pozwalające na odparowanie rozpuszczalnika bez suszenia lub po krótkotrwałym suszeniu łagodnymi środkami suszącymi,
- wysoka wydajność procesu, wynosząca maksymalnie 85,7%,
- znacznie wyższa czystość bromku 1-acetoksyetylowego nie zawierającego produktów ubocznych, pozwalająca na zastosowanie wymienionego produktu do szeregu syntez, między innymi do wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei,
- niski koszt odczynników stosowanych przy izolacji takich jak obojętny lub kwaśny węglan sodu lub potasu lub też chlorek sodu lub potasu.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek w niczym nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d I.
2,28 l (30,8 mola) bromku acetylu rozpuszczono w 6,8 l chlorku metylenu o zawartości wody 0,02%, ochłodzono do temperatury -10°C, dodano 7 g bezwodnego chlorku cynku i do otrzymanego roztworu wkraplano w atmosferze azotu, w temperaturze od -10 do +3°C 0,67 l paraldehydu (15 moli w przeliczeniu na acetaldehyd). Po zakończeniu dodawania mieszano w temperaturze poniżej +5°C, po czym mieszaninę poreakcyjną o objętości i wadze odpowiednio 8,6 l oraz 12,5 kg ochłodzono do temperatury -8 - 10°C i dodano do 4,8 l (5,35 kg) wodnego roztworu o temperaturze -3-2°C i pH 7,5, zawierającego 0,25 kg kwaśnego węglanu sodowego i 0,65 kg chlorku sodowego. Podczas dodawania utrzymywano temperaturę w zakresie -5 +2°C, po czym mieszano i rozdzielono fazy.
Objętość i waga warstwy organicznej i wodnej wynosiły odpowiednio 7,8 l i 10,5 kg oraz 5,5 l i 7,14 kg, zaś pH fazy wodnej - 0,1. Warstwę organiczną przemywano jeszcze trzykrotnie stosując kolejno 4,8 l (5,35 kg) i 2 x 3,1 l (3,45 kg) podanego powyżej roztworu węglanu i chlorku sodu, a następnie 3,5 l (3,75 kg) roztworu chlorku sodu zawierającego 0,7 kg NaCl w 3,03 l wody. Kolejne ekstrakcje prowadzono w atmosferze azotu, w temperaturze od -3 do +3°C, w czasie około 10 minut. Wartości pH kolejnych przemywek wodnych wynosiły odpowiednio 3,6, 5,9, 7,4 i 1,3, zaś waga i objętość fazy organicznej zawierającej końcowy produkt - odpowiednio 6,7 l i 9,39 kg. Straty przy przemywaniu, w którym odmyciu uległy produkty przekształceń oraz degradacji, pochodzące między innymi z rozkładu nadmiaru wyjściowego bromku acetylu, wynosiły 22,1% objętościowych i 24,9% wagowych.
Fazę organiczną odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem, przy temperaturze łaźni 30 - 35°C. Uzyskano 2,19 kg bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,1%. Wydajność - 87,4%, zaś w przeliczeniu na 100%-owy bromek - 85,7%.
Przebieg procesu ilustrują figury 5, 6 i 7 przedstawiające widma w podczerwieni poszczególnych etapów wytwarzania bromku 1-acetoksyetylowego oraz figury 5, 6 i 7 ilustrujące widmo 1H MNR końcowego produktu (500 MHz, CDCl3), przedstawione w zakresach 1 - 9, 1,3 - 2,5 oraz 5,3 - 7,0.
P r z y k ł a d II.
Do roztworu 1,2 l (16,2 mola) bromku acetylu w 5 l chlorku metylenu ochłodzonego do temperatury -10°C, dodano 4 g bezwodnego chlorku cynku w atmosferze azotu wkroplono 0,48 l paraldehydu (10,8 mola w przeliczeniu na acetaldehyd), utrzymując temperaturę w granicach od -10 do +3°C. Po zakończeniu procesu mieszano w temperaturze 0+3°C, ochłodzono do temperatury - 10°C, i mieszaninę poreakcyjną dodawano do 3,5 l roztworu 5%-wego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, po czym mieszano 10 minut. Po rozdzieleniu faz warstwę wodną ekstrahowano jeszcze kilkakrotnie 5%-owym roztworem kwaśnego węglanu sodowego w podanych warunkach, a następnie 20%-owym roztworem solanki, przy czym cały proces izolacji prowadzono w atmosferze azotu.
PL 198 662 B1
W warstwie organicznej o objętości 5,7 l, uzyskanej po zakończeniu przemywania, znajdował się bromek o stężeniu 0,28 g/ml, czyli uzyskana ilość bromku wynosiła 1,596 kg (88,5%). Warstwę organiczną zagęszczano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 1,493 kg bromku 1-acetoksyetylowego z wydajnością 82,8 i o czystości 97,9%. Wydajność w przeliczeniu na 100%-owy bromek wynosiła 81,1%. Charakterystyczne pasmo grupy karbonylowej w widmie IR wystąpiło przy 1775 cm-1.
P r z y k ł a d III.
Do 5 l chlorku metylenu ochłodzonego do temperatury -10°C dodano 1,1 l (14,8 moli) bromku acetylu oraz 3,5 g bezwodnego ZnCl2 i w atmosferze azotu dodano 0,48 l (10,7 mola w przeliczeniu na acetaldehyd), a następnie postępowano jak w przykładzie II. W warstwie organicznej o objętości 5,6 l znajdował się bromek 1-acetoksyetylowy o stężeniu 0,28 mg/ml, czyli całkowita ilość uzyskanego estru wynosiła 1,568 kg, co stanowi 88,4% wydajności teoretycznej.
Warstwę organiczną mieszano w ciągu 20 minut z bezwodnym siarczanem sodu, a następnie przesączono i przesącz zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem przy temperaturze łaźni 32 - 35°C. Bromek 1-acetoksyetylowy otrzymano z wydajnością 80,9% i o czystości 97,5%. Wydajność w przeliczeniu na 100%-owy bromek wynosiła 78,9%. Charakterystyczne pasmo grupy C=O w widmie IR obserwowano przy 1778 cm-1.
P r z y k ł a d IV.
Postępowano analogicznie jak w przykładzie III lecz do przemywania mieszaniny poreakcyjnej stosowano kolejno 3%-owy roztwór kwaśnego węglanu potasowego i 18%-owy roztwór chlorku potasu, po czym warstwę organiczną mieszano w ciągu 20 minut z sitami molekularnymi i przesączono, zaś przesącz zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano bromek 1-acetoksyetylowy z wydajnością 82,1% w przeliczeniu na 100%-owy produkt. Czystość bromku wynosiła 98,7%. W widmie w podczerwieni pasmo grupy C=O wystąpiło przy 1775 cm-1.
P r z y k ł a d V.
Postępowano analogicznie jak w przykładzie III lecz do przemywania mieszaniny poreakcyjnej stosowano kolejno 9%-owy roztwór kwaśnego węglanu potasowego, zawierającego 1% chlorku potasu i 5%-owy roztwór chlorku sodu, po czym z warstwy organicznej odparowano chlorek metylenu pod zmniejszonym ciśnieniem. Po zagęszczeniu do objętości około 0,5 l dodano 1,0 l chlorku metylenu i kontynuowano zagęszczanie. Otrzymano bromek 1-acetoksyetylowy z wydajnością 78,6% w przeliczeniu na 100%-owy produkt. Czystość bromku wynosiła 97,8%. Pasmo grupy C=O obserwowano przy 1770 cm-1.
P r z y k ł a d VI.
Postępowano analogicznie jak w przykładzie V lecz do przemywania mieszaniny poreakcyjnej stosowano 1,5%-owy roztwór węglanu sodowego, a następnie 15%-owy roztwór chlorku sodu. Otrzymano bromek 1-acetoksyetylowy z wydajnością 77,9% w przeliczeniu na 100%-owy produkt. Czystość bromku wynosiła 96,5%. Pasmo grupy C=O wystąpiło przy 1772 cm-1.
P r z y k ł a d VII.
0,36 l (8 moli) acetaldehydu wkraplano w temperaturze 38 - 40°C do 0,38 l (6 moli) bromku acetylu, po czym mieszano dalsze 3 godziny w podanej temperaturze. Do uzyskanej mieszaniny poreakcyjnej dodano 1,2 l chlorku metylenu i w postępowano analogicznie jak w przykładzie III. Otrzymano bromek 1-acetoksyetylowy z wydajnością 45,1% i o czystości 97,6%. Wydajność w przeliczeniu na 100%-owy bromek wynosiła 44,0%. W widmie w podczerwieni pasmo grupy karbonylowej obserwowano przy 1775 cm-1.
P r z y k ł a d VIII.
Do 75 g (0,167 mola) soli sodowej cefuroksymu w 400 ml N,N-dimetyloacetamidu, po ochłodzeniu do temperatury 0 - 2°C, dodano 38,7 g (0,23 mola) bromku 1-acetoksyetylowego, wytworzonego według przykładu I, po czym mieszano w podanej temperaturze. Następnie dodano 5 g obojętnego węglanu potasu, mieszano w ciągu 1,5 godziny i wkroplono do heterogennej mieszaniny zawierającej 3%-owy roztwór kwaśnego węglanu sodu oraz octan etylu. Po rozdziale faz warstwę wodną ekstrahowano 500 ml octanu etylu i połączone fazy octanowe ekstrahowano kilkakrotnie 3%-owym roztworem kwaśnego węglanu sodu i 1N roztworem kwasu solnego, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną odbarwiono węglem aktywnym, zagęszczono, dodano jednorazowo alkohol etylowy, wkraplono 400 ml wody, mieszano 1 godzinę, i odparowano. Po godzinnym mieszaniu w temperaturze około 10°C, wydzielony osad odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu z wydajnością 80,7% i o czystości według oznaczeń metodą HPLC - 99,75%.
Figura 11 ilustruje chromatogram HPLC uzyskanego estru.
PL 198 662 B1
P r z y k ł a d IX.
Postępowano analogicznie jak w przykładzie VIII lecz stosowano bromek 1-acetoksyetylowy uzyskany według przykładu VII, w którym jako substrat stosowano acetaldehyd, zaś produkt izolowano w wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej.
Otrzymano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu z wydajnością 67,1% i o czystości 83,7%.
Figura 12 ilustruje chromatogram HPLC uzyskanego estru.
P r z y k ł a d X.
Regeneracja chlorku metylenu, otrzymanego po izolacji bromku 1-acetoksyetylowego.
4,1 l (5,35 kg) chlorku metylenu, otrzymanego według przykładu I, po odparowaniu warstwy organicznej pod próżnią, zawierającego jako zanieczyszczenie niewielkie ilości bromku 1-acetoksyetylowego w ilości około 0,05 mg/ml oraz produkty degradacji, przemywano trzykrotnie 5%-owym roztworem tiosiarczanu sodowego, stosując każdorazowo 0,41 l (0,43 kg). Objętość i waga warstwy organicznej po trzech przemyciach wynosiły odpowiednio 3,78 l i 4,90 kg. Następnie przemyto kolejno 0,5N roztworem kwasu solnego i 20%-owym roztworem solanki, stosując każdorazowo po 0,2 l wymienionych roztworów. Waga i objętość warstwy organicznej po zakończeniu odmywania wynosiły odpowiednio 3,57 l i 4,65 kg. Straty przy oczyszczaniu chlorku metylenu według powyższego sposobu wynosiły 13,1% wagowych i 12,9% objętościowych. Otrzymany produkt poddano destylacji i otrzymano 3,05 l (4,04 kg) chlorku metylenu o czystości 99,1% i zawartości wody 0,04%.
Wydajność regeneracji w przeliczeniu na wyjściowy chlorek metylenu wynosi 75%. Tak oczyszczony chlorek może być zastosowany ponownie do syntezy bromku 1-acetoksyetylowego.
Claims (8)
1. Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego z mieszaniny poreakcyjnej, wytworzonej w reakcji acetaldehydu lub paraldehydu z bromkiem acetylu, ewentualnie w obecności chlorku cynku, w roztworze chlorowcopochodnych węglowodorów alifatycznych lub bez rozpuszczalnika, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną bezpośrednio lub po rozcieńczeniu chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego dodaje się do wodnego roztworu węglanu sodu lub potasu, lub też do wodnego roztworu węglanu sodu lub potasu zawierającego chlorek sodu lub potasu, miesza się, rozdziela fazy, po czym warstwę wodną ekstrahuje się kolejno kilkakrotnie jednym z wymienionych roztworów i roztworem chlorku sodu lub potasu, a następnie uzyskaną warstwę organiczną bezpośrednio po rozdziale faz lub też po suszeniu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje się bromek 1 -acetoksyetylowy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodny roztwór węglanu stosuje się roztwór kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub potasu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodny roztwór węglanu stosuje się w stężeniach od 0,1 do 12% wagowych.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodny roztwór węglanu sodu lub potasu, zawierający chlorek sodu lub potasu, stosuje się wodny roztwór kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub potasu zawierającego chlorek sodu lub potasu w stężeniach odpowiednio od 0,1 do 10% wagowych oraz od 0,1 do 18% wagowych.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodny roztwór chlorku sodu lub potasu stosuje się w stężeniach od 0,1 do 25% wagowych.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodawanie mieszaniny poreakcyjnej do wodnego roztworu węglanu lub też mieszaniny węglanu i chlorku sodu lub potasu prowadzi się w temperaturze od -15 do 40°C, korzystnie od -10 do + 10°C.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do suszenia warstwy organicznej po przemyciu wodnymi roztworami stosuje się sita molekularne, siarczan sodu, magnezu lub wapnia lub też chlorek wapnia.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odparowanie rozpuszczalnika z warstwy organicznej po przemyciu wodnymi roztworami prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie od 10 do 35°C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL332717A PL198662B1 (pl) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL332717A PL198662B1 (pl) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL332717A1 PL332717A1 (en) | 2000-11-06 |
PL198662B1 true PL198662B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=20074204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL332717A PL198662B1 (pl) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL198662B1 (pl) |
-
1999
- 1999-04-23 PL PL332717A patent/PL198662B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL332717A1 (en) | 2000-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113149991A (zh) | 西他列汀游离碱及西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法 | |
EP3854800B1 (en) | High-yield preparation method for novel vascular leakage blocker | |
JPH0378394B2 (pl) | ||
KR101269491B1 (ko) | 엔테카비어 제조방법 | |
CN112047915A (zh) | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 | |
PL198662B1 (pl) | Sposób izolacji bromku 1-acetoksyetylowego | |
JP2000355587A (ja) | 3−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法 | |
JPS6317077B2 (pl) | ||
US20040210050A1 (en) | Process for the preparation of highly pure cefuroxime axetil | |
EP1049702B1 (en) | Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester | |
EP2331549B1 (fr) | Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose | |
KR102588221B1 (ko) | 2-브로모글루타르산 디에스테르를 합성하는 방법 | |
EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
JP2001521036A (ja) | スワインソニン塩の合成 | |
KR100249134B1 (ko) | 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조방법 | |
EP0689543B1 (en) | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives | |
JP4081619B2 (ja) | 光学活性な5−ヒドロキシ−2−デセン酸の製造方法および光学活性なマソイヤラクトンの製造方法 | |
HU186387B (en) | Process for preparing 7alpha-methylthio-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-ene-21-carboxylic acid-gamma lactone | |
JP4025838B2 (ja) | ラクトン化合物の製造方法 | |
JP2965182B2 (ja) | β−ケトエステルの製法 | |
JP2002128735A (ja) | 高純度ヒドロキシマロン酸ジエステルの製造法 | |
CN115947729A (zh) | 一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法 | |
JPH0248549A (ja) | 1,3−ジアセトキシ−2−アセトキシメトキシプロパンの製造方法 | |
EP0444848A1 (en) | Process for preparing [1S-[1alpha,2alpha(Z),3alpha,4alpha]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid | |
JPS6126555B2 (pl) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110423 |