PL198648B1 - Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu i jej soli oraz nowe półprodukty - Google Patents
Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu i jej soli oraz nowe półproduktyInfo
- Publication number
- PL198648B1 PL198648B1 PL356654A PL35665402A PL198648B1 PL 198648 B1 PL198648 B1 PL 198648B1 PL 356654 A PL356654 A PL 356654A PL 35665402 A PL35665402 A PL 35665402A PL 198648 B1 PL198648 B1 PL 198648B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- ester
- ethoxy
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- -1 2-ethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 19
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 14
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- XRZZOPVYBXOXCN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl benzoate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XRZZOPVYBXOXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- SAVCCTSOVBCYPG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-oxophthalazin-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NN(CC(O)=O)C(=O)C2=C1 SAVCCTSOVBCYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical group CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- NWBJLLHFWVYOHR-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-yl benzoate Chemical compound COCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NWBJLLHFWVYOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMURPIOIARPQLX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)OCCOC KMURPIOIARPQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDQPNOXTYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methylphenyl)sulfonylbenzohydrazide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WUDQPNOXTYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- URLQQRHZXFYYGV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCC URLQQRHZXFYYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MBYURAUSRUHYHA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzaldehyde Chemical compound CC(O)=O.O=CC1=CC=CC=C1 MBYURAUSRUHYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- FVCOWOGORBTUGF-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;formic acid Chemical compound OC=O.O=CC1=CC=CC=C1 FVCOWOGORBTUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEDXUXKUSBLFK-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=CC1=CC=CC=C1 PVEDXUXKUSBLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 lub jej soli z kwasem chlorowodorowym, mrówkowym lub octowym obejmuj acy etapy wytwarzania estru alkilowego kwasu 2-etoksy- -5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowe- go i jego sulfonylowej pochodnej oraz jej przekszta lcenie do po- chodnej benzaldehydu o wzorze 1, znamienny tym, ze kwas 2-etoksybenzoesowy o wzorze 2 poddaje si e estryfikacji przy zastosowaniu alkoholu alifatycznego o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza lancuch zawieraj acy maksymalnie 6 grup metylenowych i metylowych, przedzielonych atomem tlenu, w obecno sci chlorku tionylu, po czym mieszanin e poreakcyjn a dodaje si e do wody, ekstrahuje chlorowcopochodn a w eglowodoru alifatycznego, ekstrakt przemywa si e roztworem wodorow eglanu sodowego i wod a, po czym zat eza, a uzyskany ester kwasu 2-etoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, dodaje si e do kwasu chlorosulfonowego w obni zonej temperaturze, po czym miesza, uzyskan a mieszanin e poreakcyjn a dodaje si e do wody, a otrzymany wodny roztwór ekstrahuje chlo- rowcopochodn a w eglowodoru alifatycznego, ekstrakt przemywa wod a i zat eza, a uzyskany ester kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfo- nylobenzoesowego o wzorze ogólnym 5, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, rozpuszcza si e w acetonie i dodaje do acetonowego roztworu zawierajacego trójetyloamin e oraz N-me- tylopiperazyn e, po czym miesza si e, ods acza wydzielony osad, za s przes acz zateza, rozpuszcza w chlorowcopochodnej w eglowodoru alifatycznego, przemywa wod a i zateza, otrzymany ester kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego o wzo- rze ogólnym 6, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, poddaje si e reakcji ……………………………………………………….. PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 i jej soli oraz nowe półprodukty.
Znany sposób wytwarzania tytułowej pochodnej benzaldehydu i jej soli z kwasem chlorowodorowym, mrówkowym lub octowym, według opisu zgłoszeniowego nr P. 346386, polega na zastosowaniu jako substratów, zawierających w grupie estrowej od 1 do 3 atomów węgla, estrów alkilowych kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, przeprowadzanych kolejno w hydrazyd kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, sulfonylohydrazyd kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, który następnie pod wpływem termicznego rozkładu ulega przekształceniu w docelową pochodną benzaldehydu, przeprowadzaną ewentualnie w reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym w odpowiednią sól nieorganiczną lub organiczną, korzystnie chlorowodorek, mrówczan lub octan i izolowaną się w znany sposób. Sposobem według wymienionego opisu zgłoszeniowego nr P. 346386 omawianą pochodną benzaldehydu, uzyskuje się, w przeliczeniu na wyjściowy ester alkilowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, z maksymalną wydajnością wynoszącą 64,2%.
Według innego opisu patentowego nr PL 195421 sposób wytwarzania tytułowej pochodnej aldehydu benzaldehydu polega na zastosowaniu jako substratu aldehydu salicylowego, który w wyniku alkilowania, a następnie otrzymania diacetalu pod wpływem działania ortomrówczanu etylu oraz kolejno chlorosulfonowania diacetalu z 20-50-krotnym nadmiarem kwasu chlorosulfonowego oraz finalnej reakcji z N-metylopiperazyną. Końcowa wydajność w przeliczeniu na wyjściowy aldehyd salicylowy wynosi 44,1%.
Według opisu patentowego nr US 2002013495 docelową pochodną benzaldehydu, wytwarza się przy użyciu jako substratu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, który poddaje się estryfikacji pod wpływem 25-godzinnego ogrzewania z alkoholem etylowym w obecności stężonego HCl, następnie kolejno - redukcji do pochodnej 3-hydroksymetylowej w wyniku działania glinu w toluenie i utlenienia do końcowego produktu pod wpływem MnO2 w acetonie. Wydajność w przeliczeniu na wyjściowy kwas 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowy wynosi 19,5%.
Znany sposób otrzymywania estrów alkilowych kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, będących substratami do wytwarzania omawianej pochodnej benzaldehydu polega, według opisu patentowego nr PL 189333, na estryfikacji kwasu 2-etoksybenzoesowego alkoholami alifatycznymi zawierającymi od 1 do 4 atomów węgla, w obecności kwasu siarkowego, w czasie wielogodzinnego ogrzewania w temperaturze wrzenia alkoholu. Omawiane estry alkilowe kwasu 2-etoksybenzoesowego uzyskuje się z maksymalną wydajnością rzędu 90%.
Reakcję chlorosulfonowania uzyskanego w powyższy sposób estru metylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, według opisu patentowego nr PL 189333, prowadzi się w obecności kwasu chlorosulfonowego (4,5 mole) i chlorku tionylu (1 mol) w temperaturze pokojowej, w czasie 18 godzin, z wydajnością rzędu 80%, zaś dalszą reakcję z N-metylopiperazyną - w acetonie, w czasie 4 godzin, przy czym dla otrzymanego surowego produktu w postaci oleistej nie podano czystości. Tak więc końcowa wydajność wytwarzania estru metylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, w przeliczeniu na wyjściowy kwas 2-etoksybenzoesowy wynosi około 58%.
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodna benzaldehydu o wzorze 1 może być otrzymana zarówno z wysoką wydajnością, jak i o wysokiej czystości przy zastosowaniu poniżej podanego sposobu według wynalazku, przy użyciu nowych półproduktów.
Sposób według wynalazku rozwiązuje problem otrzymywania zarówno z wysoką wydajnością jak i o wysokiej czystości pochodnej benzaldehydu o wzorze ogólnym 1, będącej produktem pośrednim do otrzymywania leków oddziaływujących na ciśnienie krwi i dysfunkcję erekcji.
Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 lub jej soli z kwasem chlorowodorowym, mrówkowym lub octowym obejmujący etapy wytwarzania estru alkilowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i jego sulfonylowej pochodnej oraz jej przekształcenie do pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 polega na tym, że kwas 2-etoksybenzoesowy o wzorze 2 poddaje się estryfikacji przy zastosowaniu alkoholu alifatycznego o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza łańcuch zawierający maksymalnie 6 grup metylenowych i metylowych, przedzielonych atomem tlenu,
PL 198 648 B1 w obecności chlorku tionylu, po czym mieszaninę poreakcyjną dodaje się do wody, ekstrahuje chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego, ekstrakt przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym zatęża, a uzyskany ester kwasu 2-etoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, dodaje się do kwasu chlorosulfonowego w obniżonej temperaturze, po czym miesza, uzyskaną mieszaninę poreakcyjną dodaje się do wody, a otrzymany wodny roztwór ekstrahuje chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego, ekstrakt przemywa wodą i zatęża, a uzyskany ester kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego o wzorze ogólnym 5, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, rozpuszcza się w acetonie i dodaje do acetonowego roztworu zawierającego trójetyloaminę oraz N-metylopiperazynę, po czym miesza się, odsącza wydzielony osad, zaś przesącz zatęża, rozpuszcza w chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, przemywa wodą i zatęża, otrzymany ester kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego o wzorze ogólnym 6, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny w niższym alkoholu alifatycznym o 1-3 C lub mieszaninie tych alkoholi, a powstały hydrazyd o wzorze 7, izoluje się kolejno przez dodanie mieszaniny poreakcyjnej do wody, ekstrakcję wodnego roztworu chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego, przemycie ekstraktu, krystalizację, odsączenie wydzielonego osadu, przemycie i wysuszenie, po czym uzyskany hydrazyd o wzorze 7 poddaje się znanym sposobem procesom prowadzącym do uzyskania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 lub jej soli z kwasem chlorowodorowym, mrówkowym lub octowym.
Sposobem według wynalazku jako alkohol alifatyczny, o wzorze ogólnym 3, w którym R podano uprzednio, stosuje się alkohol 2-metoksyetylowy, 2-etoksyetylowy lub 1-metoksy-2-propylowy, zaś jako chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego stosuje się chloroform, chlorek metylenu lub ich mieszaninę. Stosunek molowy stosowanego alifatycznego alkoholu o wzorze ogólnym 3, gdzie R podano uprzednio, do kwasu 2-etoksybenzoesowego o wzorze 2 oraz do chlorku tionylu, sposobem według wynalazku, wynosi od 2 : 1 : 1 do 4 : 1: 1.
Zgodnie z wynalazkiem dodawanie estru o wzorze ogólnym 4, w którym R określono powyżej, do kwasu chlorosulfonowego prowadzi się w temperaturze od -5°C do +10°C, zaś w reakcji estru o wzorze ogólnym 5, w którym R przedstawiono uprzednio, z N-metylopiperazyną w obecności trójetyloaminy stosuje się 30-50%-owy molowy nadmiar obu amin w stosunku do estru o wzorze ogólnym 5.
Sposobem według wynalazku stosunek molowy estru o wzorze ogólnym 6, w którym R podano powyżej, do wodzianu hydrazyny w reakcji estru prowadzonej w niższym alkoholu alifatycznym takim jak alkohol metylowy, etylowy lub w ich mieszaninie, wynosi od 1 : 1,5 do 1 : 5.
Zgodnie z wynalazkiem otrzymuje się nowe półprodukty o wzorze ogólnym 5 które stanowią: ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego, ester 2-etoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego i ester 1-metoksy-2-propylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się kolejne nowe półprodukty o wzorze ogólnym 6, które stanowią: ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, ester 2-etoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i ester 1-metoksy-2-propylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego.
Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1, lub jego soli takich jak chlorowodorek, mrówczan lub octan polega na zastosowaniu zarówno odmiennych substratów jak i nowych półproduktów. Jako substraty stosuje się estry kwasu 2-etoksybenzoesowego wzorze ogólnym 4, w których w grupie estrowej, oznaczonej jako R, znajduje się łańcuch zawierający maksymalnie 6 grup metylenowych i metylowych, przy czym grupy te są przedzielone atomem tlenu. Do takich estrów należą 2-metoksyetylowy, 2-etoksyetylowy, 1-metoksy-2-propylowy. Istotne jest, że wymienione estry ulegają łatwo dalszej reakcji chlorosulfonowania, a następnie procesowi przyłączania N-metylopiperazyny z wytworzeniem nowych estrów kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego o wzorze ogólnym 5, gdzie R określono powyżej, podczas gdy odpowiednie estry zawierające dłuższy łańcuch, przykładowo ester 3-metoksy-3-metylo-1-butylowy, podstawione estry n-heksylowe lub cyklopentylowe poddane działaniu kwasu chlorosulfonowego ulegają całkowitemu rozkładowi. Estry wytwarzane sposobem według wynalazku, otrzymywane są z wysoką wydajnością i odznaczają się wysoką czystością powyżej 96,5%, a ponadto czas ich wytwarzania jest znacznie krótszy, zaś temperatura reakcji niższa niż według znanych sposobów. Przykładowo sposobem według wynalazku maksymalna wydajność estryfikacji wynosi 92%, czas - 2-4 godziny, zaś temperatura około 28-40°C, podczas gdy zgodnie z opisem patentowym nr PL 189333 otrzymywanie estru
PL 198 648 B1 metylowego wymienionego kwasu z wydajnością rzędu 90% wymagało 70 godzinnego ogrzewania w temperaturze wrzenia metanolu.
Stwierdzono, że zastosowane sposobem według wynalazku wyjściowe estry o wzorze ogólnym 2, w którym R podano powyżej, do reakcji chlorosulfonowania z wytworzeniem nowych półproduktów stanowiących estry kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego o wzorze ogólnym 5, w którym R podano uprzednio, odznaczają się wyższą reaktywnością w porównaniu do estrów alkilowych kwasu 2-etoksybenzoesowego, znanych z opisu patentowego nr PL 189333. W przypadku wynalazku przy zbliżonej optymalnej wydajności wynoszącej około 80% czas reakcji z kwasem chlorosulfonowym w temperaturze pokojowej wynosi około 2 godzin, podczas gdy według wyżej wymienionego opisu patentowego czas ten jest znacznie dłuższy - około 14 godzin i ponadto konieczne jest stosowanie mieszaniny kwasu chloro-sulfonowego z chlorkiem tionylu.
Sposobem według wynalazku wymienione nowe półprodukty o wzorze ogólnym 5, w którym R określono powyżej, poddawano następnie reakcji z N-metylopiperazyną z wytworzeniem, sposobem według wynalazku, kolejnych nowych półproduktów, które stanowią estry kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego o wzorze ogólnym 6, gdzie R podano uprzednio, z wysoką wydajnością rzędu 86%.
Łączna wydajność otrzymywania estrów kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego o wzorze ogólnym 6, w którym R określono uprzednio, wytwarzanych sposobem według wynalazku, w przeliczeniu na wyjściowy kwas 2-etoksybenzoesowy o wzorze 2 wynosi 63,5%, podczas gdy według opisu patentowego nr PL 189333 jest niższa o około 5% i wynosi około 58%.
Zastosowanie nowych półproduktów o wzorze ogólnym 6, w którym R określono uprzednio, do wytwarzania hydrazydu o wzorze 7, powoduje zmniejszenie zużycia wodzianu hydrazyny z 1,5-10 moli w przeliczeniu na mol związku o wzorze 6, według opisu zgłoszeniowego nr P. 346386, do 2-4 moli, sposobem według wynalazku oraz skraca około dwukrotnie czas reakcji.
Końcowa wydajność otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1, w przeliczeniu na wyjściowy kwas 2-etoksybenzoesowy o wzorze 2, wynosi sposobem według wynalazku 41,8% i jest wyższa o prawie 2% od wydajności otrzymanej zgodnie ze sposobem przedstawionym w opisie zgłoszeniowym nr P. 346386 oraz o 22,3% w stosunku do wydajności podanej w opisie patentowym nr US 200013495.
Oprócz wymienionego efektu ekonomicznego, wynikającego ze zmniejszenia ilości wyjściowych surowców, zastosowanie sposobu według wynalazku pozwala na osiągnięcie, pożądanego w nowych sposobach syntezy, efektu ekologicznego przez wyeliminowanie lub zmniejszenie ilości szeregu agresywnych odczynników takich jak chlorek tionylu, kwas siarkowy, kwas chlorosulfonowy lub wodzian hydrazyny. Przykładowo według opisu patentowego nr PL 195421 stosuje się 20-50 krotny nadmiar kwasu chlorosulfonowego, podczas gdy sposobem według wynalazku wystarcza użycie jedynie 4-6 krotnego nadmiaru.
Wymienione zalety takie jak wyższa reaktywność wyjściowych estrów kwasu 2-etoksybenzoesowego, wpływająca w konsekwencji na znaczne skrócenie czasu i obniżenie temperatury poszczególnych etapów procesu, szczególnie procesu chlorosulfonowania z wytworzeniem produktów o wzorze ogólnym 5, w którym R określono uprzednio, a także wytwarzania hydrazydu o wzorze 7, ponadto podniesienie wydajności, przy jednoczesnej wysokiej czystości zarówno półproduktów jak i produktu docelowego o wzorze 1 oraz osiągnięcie efektu ekologicznego i ekonomicznego procesu, w pełni wskazują na ulepszenie sposobem według wynalazku procesu otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1, zarówno w stosunku do opisu zgłoszeniowego nr P. 346386 jak i do innych metod znanych ze stanu techniki i wymienionych powyżej.
Dodatkowym istotnym aspektem wynalazku są, zastosowane w sposobie wytwarzania docelowej pochodnej benzaldehydu o wzorze 1, nowe półprodukty, o wzorze ogólnym 5, które stanowią: ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego, ester 2-etoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego, ester 1-metoksy-2-propylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego.
Aspektem wynalazku są także, kolejne nowe półprodukty, o wzorze ogólnym 6, które stanowią: ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, ester 2-etoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i ester 1-metoksy-2-propylowy kwasu 2-etoksy- 5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego.
PL 198 648 B1
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek w żadnym stopniu nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d I.
Do 30,0 g (0,18 mola) kwasu 2-etoksybenzoesowego dodano 42,6 ml (0,54 mola) alkoholu 2-metoksyetylowego i w ciągu godziny wkroplono 26,1 ml (0,36 mola) chlorku tionylu. Reakcję prowadzono 1,5 godziny w temperaturze 28-32°C od momentu wkroplenia chlorku tionylu. Mieszaninę poreakcyjną dodano do mieszaniny 300 g wody z lodem, następnie dodano 150 ml chlorku metylenu, mieszano i rozdzielono fazy. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 2 x 75 ml chlorku metylenu. Do połączonych ekstraktów dodano 100 ml wody, zalkalizowano do pH około 7,0, przy użyciu wodorowęglanu sodowego i rozdzielono fazy. Warstwę organiczną przemyto wodą, dodano bezwodny siarczan magnezowy, mieszano w ciągu godziny, następnie siarczan odsączono, zaś przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono nad P2O5.
Otrzymano 37,20 g estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego w postaci oleju o barwie słomkowej, co stanowi 92,1% wydajności teoretycznej.
Przebieg procesu kontrolowano metodą TLC na żelu krzemionkowym firmy Merck F254 w układzie rozwijającym chloroform : benzen : metanol : trójetyloamina (w stosunku objętościowym 160 : 160 : 80 : 1). Rf substratu - 0,71, RF produktu - 0,88.
W widmie IR (neat) występują następujące pasma:
2880 - 2920 cm-1 (CH3, CH2); 1720 cm-1 (C=O estrowe); 1580 cm-1 (fenyl)
W widmie 1H NMR (CDCl3) występują następujące sygnały:
1,44, t, 3H (OCH2CH3); 3,40, s, 3H (OCH3); 4,09, q, 2H (OCH2CH3); 3,70 i 4,44, m, 4H (CH2CH^); 6,90 - 7,82, m, 4H (fenyl).
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 97,9%.
P r z y k ł a d II.
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz do reakcji użyto 56,8 ml (0,72 mola) alkoholu 2-metoksyetylowego i 52,2 ml (0,72 mola) chlorku tionylu, do ekstrakcji użyto mieszaninę chlorku metylenu i chloroformu w stosunku objętościowym 1 : 1, zaś fazę organiczną przemywano kilkakrotnie wodą.
Otrzymano 37,02 g estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego, w postaci rzadkiego oleju barwy słomkowej, co stanowi 91,7% wydajności teoretycznej.
RF produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,88.
Charakterystyczne pasma w widmie IR (neat) oraz sygnały w widmie 1H NMR -jak w przykładzie I.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 97,8%.
P r z y k ł a d III.
Do 5,0 g (0,03 mola) kwasu 2-etoksybenzoesowego dodano 8,7 ml (0,09 mola) alkoholu 2-etoksyetylowego i w ciągu godziny wkroplono 6,5 ml (0,09 mola) chlorku tionylu. Reakcję prowadzono 6 godzin w temperaturze 40-45°C. Mieszaninę poreakcyjną dodano do 60 g mieszaniny wody z lodem, następnie dodano 40 ml chloformu, mieszano, rozdzielono fazy i warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 75 ml chloroformu. Do połączonych ekstraktów dodano 20 ml wody i zalkalizowano przy użyciu wodorowęglanu sodowego do pH około 7,0 i rozdzielono fazy. Warstwę organiczną przemyto 2 x 30 ml wody, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 6,21 g estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego, w postaci oleju barwy słomkowej, co stanowi 86,9% wydajności teoretycznej.
RF produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,87.
W widmie IR (neat) występują następujące pasma:
2880 - 2920 cm-1 (CH3, CH2); 1720 cm-1 (C=O estrowe); 1580 cm-1 (fenyl).
W widmie 1H NMR (CDCl3) występują następujące sygnały:
1,44, t, 3H (OCH2CH^); 3,40, s, 3H (OCH^); 3,69, m, 2H (CH^OCH3); 4,09, q, 2H (OCH2CH3); 4,42, m, 2H (CH2OCO); 6,85 - 6,98, m, 2H, 7,36 - 7,46, m, 1H, 7,76 -7,84, m, 1H (fenyl).
P r z y k ł a d IV.
Postępowano analogicznie jak w przykładzie III lecz do reakcji użyto 5,8 ml (0,06 mola) alkoholu 2-etoksyetylowego i 4,3 ml (0,06 mola) chlorku tionylu.
Otrzymano 5,20 g estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego, w postaci oleju o barwie słomkowej, co stanowi 72,7% wydajności teoretycznej.
Rf produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,87.
PL 198 648 B1
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 97,8%.
Charakterystyczne pasma w widmie IR (neat) i charakterystyczne sygnały w widmie 1H NMR (CDCl3) - jak w przykładzie III.
P r z y k ł a d V.
Do 5,0 g (0,03 mola) kwasu 2-etoksybenzoesowego dodano 8,8 ml (0,09 mola) alkoholu 1-metoksy-2-propylowego i w ciągu godziny wkroplono 6,5 ml (0,09 mola) chlorku tionylu. Reakcję prowadzono 3 godziny w temperaturze 40-45°C. Mieszaninę poreakcyjną dodano do 50 g mieszaniny wody z lodem, po czym dodano 30 ml chlorku metylenu, mieszano, rozdzielono fazy i warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 30 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 4 x 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 5,76 g estru 1-metoksy-2-propylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego, w postaci oleju barwy pomarańczowej, co stanowi 80,5% wydajności teoretycznej.
Rf produktu w warunkach podanych w przykładzie I - 0,89.
W widmie IR (neat) występują następujące pasma:
2880 - 2925 cm-1 (CH3, CH2); 1710 cm-1 (C=O estrowe); 1585 cm-1 (fenyl)
W widmie 1H NMR (CDCl3) występują następujące sygnały:
1,33 - 1,47, m, 5H (CH2CH^CH2); 3,38, s, 3H (OCH3); 3,44 - 3,60, m, 2H (CH2OCH3); 4,07, q, 2H (COOCH2); 6,88 - 7,00, m, 2H, 7,34, m, 1H, 7,7 - 7,8, m, 1H (fenyl).
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 98,2%.
P r z y k ł a d VI.
10,0 g (0,045 mola) estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego wkroplono do 18,0 ml (0,27 mola) kwasu chlorosulfonowego w temperaturze od -5°C do +10°C, po czym reakcję prowadzono 2 godziny w temperaturze 25-28°C. Następnie mieszaninę poreakcyjną dodano do 100 g wody z lodem, mieszano i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 x 50 ml wody, osuszono siarczanem magnezowym i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 11,92 g estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego w postaci żółtego oleju, co stanowi 82,2% wydajności teoretycznej.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,88, RF produktu - 0,94.
Analiza elementarna dla wzoru sumarycznego C12H15O6SCl obliczono: C - 44,65%, H - 4,68%, Cl - 10,98% znaleziono: C - 44,72%, H - 4,85%, Cl - 11,02%
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 96,5%.
P r z y k ł a d VII.
Do 5,9 ml (0,0882 mola) kwasu chlorosulfonowego ochłodzonego do temperatury -20°C wkroplono 3,5 g (0,0147 mola) estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego. Reakcję prowadzono 1,5 godziny w temperaturze 25-28°C. Mieszaninę poreakcyjną dodano do mieszaniny 45 g wody z lodem i 20 ml chlorku metylenu, mieszano i rozdzielono fazy. Warstwę wodną przemyto 2 x 20 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto 3 x 20 ml wody, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 3,60 g estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego w postaci gęstego oleju, co stanowi 72,7% wydajności teoretycznej.
Rf produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,94
W widmie 1H NMR (CDCl2) występują następujące sygnały:
1,5, t, 3H (OCH2CH^); 3,41, s, 3H (OCH3); 3,66 - 3,76, m, 2H (CH2OCH3); 4,22, q, 2H (OCH2CH3); 4,42 - 4,50, m, 2H (COOCH2); 7,05 - 7,15, m, 1H, 8,04 - 8,10, m, 1H, 8,38 - 8,48, m, 1H (fenyl).
P r z y k ł a d VIII.
Do 8,3 ml (0,125 mola) kwasu chlorosulfonowego ochłodzonego do temperatury -20°C wkroplono 4,96 g (0,021 mola) estru 1-metoksy-2-propylowego kwasu 2-etoksybenzoesowego. Reakcję prowadzono 3 godziny w temperaturze 25 -28°C. Mieszaninę poreakcyjną dodano do mieszaniny 45 g wody z lodem i 20 ml mieszaniny chloroform : chlorek metylenu w stosunku 1 : 1, mieszano i rozdzielono fazy. Warstwę wodną przemyto 30 ml mieszaniny chloroform : chlorek metylenu w stosunku 1 : 1. Połączone fazy organiczne przemyto 3 x 30 ml wody, oczyszczono węglem aktywnym, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 198 648 B1
Otrzymano 5,05 g estru 1-metoksy-2-propylowego kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego w postaci oleju, co stanowi 71,4% wydajności teoretycznej.
Rf produktu w warunkach podanych w przykładzie I - 0,93
Analiza elementarna dla wzoru C12H17O6SCl obliczono: C - 46,36%, H - 5,09%, Cl - 10,52% znaleziono: C - 46,50%, H - 5,00%, Cl - 10,69%
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 96,4%.
P r z y k ł a d IX.
Do roztworu 5,13 ml (0,037 mola) trójetyloaminy i 4,1 ml (0,037 mola) N-metylopiperazyny w 30 ml acetonu ochłodzonego do temperatury -20°C wkroplono roztwór 8,8 g (0,027 mola) estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego w 30 ml acetonu utrzymując temperaturę w granicach od -20°C do +10°C. Reakcję prowadzono 15 minut w temperaturze od 10 do 25°C. Następnie odsączono biały osad chlorowodorku trójetyloaminy, przemyto 2 x 5 ml acetonu i przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w 75 ml chlorku metylenu, przemyto 5 x 30 ml wody, osuszono siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 8,93 g estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego w postaci gęstego, pomarańczowego oleju, co stanowi 85,5% wydajności teoretycznej.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,94, RF produktu - 0,57.
W widmie IR (neat) występują następujące pasma:
2880 - 2920 cm-1 (CH3, CH2); 1710 cm-1 (C-O estrowe); 1585 cm-1 (fenyl)
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,37, t, 3H (OCH2CH3); 2,14, s, 3H (NCH3); 2,32 - 2,44, m, 4H i 2,82 - 2,94, m, 4H - w pierścieniu piperazyny; 3,29, s, 3H (OCH3); 3,63 i 4,37, m, 4H (CH2CH^); 4,22, q, 2H (OCH2CH3); 7,33 - 8,03, m, 3H (fenyl)
Analiza elementarna dla wzoru sumarycznego C17H26O6SN2 obliczono: C - 52,83%, H - 6,78%, N - 7,25% znaleziono: C - 52,87%, H - 6,72%, N - 7,39%
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 97,1%
P r z y k ł a d X.
Do roztworu 1,9 ml (0,014 mola) trójetyloaminy i 1,6 ml (0,014 mola) N-metylopiperazyny w 15 ml acetonu, ochłodzonego do temperatury -10°C wkroplono roztwór 3,4 g (0,01 mola) estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego w 15 ml acetonu utrzymując temperaturę w granicach od -20°C do 10°C. Reakcję prowadzono 15 minut w temperaturze od 10 do 25°C. Następnie odsączono osad, przemyto 2 x 3 ml acetonu i przesącz wraz z przemywkami zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu, przemyto 5 x 20 ml wody, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 3,20 g estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego w postaci gęstego, pomarańczowego oleju, co stanowi 80,0% wydajności teoretycznej.
RF produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,57.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 96,9%.
W widmie IR (neat) występują następujące pasma:
2880 - 2925 cm-1 (CH3, CH2); 1718 cm-1 (C=O estrowe); 1582 cm-1 (fenyl)
P r z y k ł a d XI.
Do roztworu 1,47 ml (0,0106 mola) trójetyloaminy i 1,18 ml (0,0106 mola) N-metylopiperazyny w 15 ml acetonu, ochłodzonego do temperatury -10°C wkroplono roztwór 2,6 g (0,0077 mola) estru 1-metoksy-2-propylowego kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego w 15 ml acetonu utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Reakcję prowadzono 20 minut w temperaturze od 10 do 25°C. Następnie odsączono osad, przemyto 2 x 3 ml acetonu, przesącz wraz z przemywkami zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu, przemyto 3 x 30 ml wody, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 198 648 B1
Otrzymano 2,23 g estru 1-metoksy-2-propylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego w postaci, oleju o barwie pomarańczowej, co stanowi 72,4% wydajności teoretycznej.
Rf produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,94
W widmie IR (neat) występują następujące pasma:
2880 - 2920 cm-1 (CH3,CH2); 1720 cm-1 (C=O estrowe); 1575 cm-1 (fenyl)
W widmie 1H NMR (CDCl3) występują następujące sygnały:
1,47, t, 3H (OCH2CH3); 1,32 - 1,50, m, 2H (CH2CH2CH2); 2,28, s, 3H (NCH3); 2,23 - 2,45, m, 4H, 2,95 - 3,10, m, 4H - (piperazyna); 3,37, s, 3H (OCH3); 4,14, q, 2H (OCH2CH3); 6,95 -7,03, m, 1H, 7,75 - 7,81, m, 1H, 8,08 - 8,09, m, 1H (fenyl).
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 96,4%.
P r z y k ł a d XII.
Do 3,0 ml alkoholu metylowego dodano 3,0 g (0,0077 mola) estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i 1,13 ml (0,0231 mola) 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny.
Reakcję prowadzono 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę poreakcyjną dodano do 20 g wody z lodem, mieszano, wydzielony osad mieszano, odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 1,80 g hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 68,2% wydajności teoretycznej.
Przesącz po odsączeniu pierwszej frakcji produktu ekstrahowano dodatkowo 4 x 5 ml chloroformu, połączone ekstrakty chloroformowe przemyto solanką i zatężono do sucha.
Otrzymano 0,80 g drugiej frakcji hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 30,3 % wydajności teoretycznej. Łączna wydajność procesu wynosi 98,5%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC - 97,2%.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie - 0,94, RF produktu - 0,37.
W widmie IR (KBr) występują następujące pasma:
3320 cm-1, 3215 cm-1, 3075 cm-1 (NH, NH2); 2865 cm-1 i 2825 cm-1 (CH3, CH2); 1655 cm-1 (C=O); 1575 cm-1 (C=C, fenyl); 1320 cm-1, 1155 cm-1 - 1125 cm-1 (SO2)
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,34, t, 3H, J=7,0 (OCH2CH3); 2,11, s, 3H (NCH3); 2,22 - 2,42, m, 4H [(CH2)2N(CH3)] - w pierścieniu piperazyny; 2,74 - 2,90, m, 4H [(CH2)2NSO2]; 4,25, q, 2H, J=7,0 (OCH2CH3); 4,55, s, 2H (N-NH2); 7,30 - 7,85, m, 3H (CH fenyl); 9,32, s, 1H (CONH).
Analiza elementarna dla wzoru C14H22N4O4S obliczono: C - 45,60%, H - 5,59%, N - 16,36% znaleziono: C - 45,75%, H - 5,65 %, N - 16,48%
P r z y k ł a d XIII.
Do 3,0 ml alkoholu etylowego dodano 3,0 g (0,0075 mola) estru 1-metoksy-2-propylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i 0,55 ml (0,01125 mola) 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny. Reakcję prowadzono godzinę w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę poreakcyjną dodano do 20 g wody z lodem, wydzielony osad mieszano, odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 1,70 g hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 66,1% wydajności teoretycznej.
Przesącz po odsączeniu pierwszej frakcji produktu ekstrahowano 4 x 5 ml chloroformu, połączone ekstrakty chloroformowe przemyto solanką i zatężono do sucha.
Otrzymano 0,75 g drugiego rzutu hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 29,2% wydajności teoretycznej. Łączna wydajność procesu wynosi 95,3%.
Rf produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,37.
Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr), charakterystyczne sygnały w widmie 1H NMR (DMSO - d6) -jak w przykładzie XII.
PL 198 648 B1
P r z y k ł a d XIV:
Do 12,0 ml alkoholu metylowego dodano 12,0 g (0,03 mola) estru 2-etoksyetylowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i 7,6 ml (0,15 mola) 99%-owego roztworu wodzianu hydrazyny.
Reakcję prowadzono godzinę w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę poreakcyjną dodano do 100 g wody z lodem, wydzielony osad mieszano, odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 6,50 g krystalicznego hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 63,3% wydajności teoretycznej.
Przesącz po odsączeniu pierwszej frakcji produktu ekstrahowano dodatkowo 4 x 25 ml chloroformu, połączone ekstrakty chloroformowe przemyto solanką i zatężono do sucha. Otrzymano 3,50 g drugiego rzutu hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 34,1% wydajności teoretycznej. Łączna wydajność procesu wynosi 97,4%.
Rf produktu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,37.
Charakterystyczne pasma w widmie IR (KBr) i charakterystyczne sygnały w widmie 1H NMR (DMSO - d6) - jak w przykładzie XII.
P r z y k ł a d XV.
44,1 g (0,129 mola) hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego zawieszono w 110 ml pirydyny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 10°C i dodawano porcjami 24,6 g (0,129 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego utrzymując temperaturę około 10°C. Reakcję prowadzono 2 godziny w temperaturze 17-23°C. Następnie mieszaninę poreakcyjną dodawano powoli do 2,2 l zimnej wody zakwaszonej kwasem solnym do pH około 1,0, mieszano 15 minut, osad odsączono, przemyto wodą zimną, zakwaszoną do pH 1,5, a następnie 2 x 200 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 86,0 g osadu, który zawiera produkt oraz chlorowodorek pirydyny. Osad ten zawieszono w 2,0 l wody, mieszano alkalizując powoli do osiągnięcia pH = 9,0, osad odsączono, przemyto 2 x 220 ml zimnej wody i wysuszono pod próżnią.
Otrzymano 60,70 g krystalicznego N'-(4'-metylofenylosulfonylo)hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 94,8% wydajności teoretycznej.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,37, RF produktu - 0,51.
W widmie IR (KBr) występują następujące pasma:
3345 cm-1, 3145 cm-1 (NH); 2875 cm-1, 2835 cm-1 (CH3, CH2); 1645 cm-1 (C=O); 1600 cm-1 (C=C, fenyl); 1350 cm-1 i 1170 cm-1 - 1130 cm-1 (SO2).
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,32, t, 3H, J=6,8 (OCH2CH3); 2,15, s, 3H (NCH3); 2,35, s, 3H (CH3 fenyl); 2,38 - 2,42, m, 4H [(CH2)2NCH3] i 2,72 - 3,9, m, 4H [(CH2)2NSO2] w pierścieniu piperazyny; 4,14, q, 2H, J=6,8 (OCH2CH3); 7,27 - 7,77, m, 7H (CH, fenyl); 10,11, bs, 1H i 10,30, s, 1H (CONHNHSO2).
P r z y k ł a d XVI.
51,4 g (0,104 mola) N'-(4'-metylofenylosulfonylo)hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego zawieszono w 514 ml glikolu etylenowego, ogrzano do temperatury 155°C i dodano 22 g (0,208 mola) bezwodnego węglanu sodowego. Reakcję prowadzono 2 minuty w temperaturze 155-160°C, szybko ochłodzono do temperatury około 80°C, dodano 150 ml wody, mieszano 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie powstałą mieszaninę nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano produkt eterem etylowym w ilości 5 x 850 ml.
Połączono fazy organiczne, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 22,80 g 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, co stanowi 70,5% wydajności teoretycznej.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,51, RF produktu - 0,65.
W widmie IR (KBr) występują następujące pasma:
2285 cm-1, 2650 cm-1, 1385 cm-1 (CHO); 2870 cm-1, 2835 cm-1 (CH3, CH2); 1685 cm-1 (C=O); 1590 cm-1 (C=C, fenyl); 1345 cm-1,1130 cm-1 (SO2)
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,52, t, 3H, J=7,0 (OCH2CH3); 2,23, s, 3H (NCH3); 2,46, bt, 4H [(CH2)2CH3] i 3,03, bt, 2H [(CH2)2NSO2] - w pierścieniu piperazyny; 4,21, q, 2H, J=7,0 (OCH2CH3); 7,06 - 8,16, m, 3H (CH, fenyl); 10,46, s, 1 H (CHO).
PL 198 648 B1
P r z y k ł a d XVII.
Do 274 ml pirydyny dodano 44,1 g (0,129 mola) hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, po czym ochłodzono do temperatury 4-8°C i wkraplano w ciągu około 5 minut 17,7 ml (0,132 mola) chlorku benzenosulfonowego utrzymując temperaturę w granicach 10-18°C. Po wkropleniu mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę poreakcyjną dodano do 880 ml 4 N kwasu solnego ochłodzonego do około 0°C i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskano 58,20 g krystalicznego N-(fenylosulfonylo)hydrazydu chlorowodorku kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, co stanowi 87,3% wydajności teoretycznej.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie - 0,37, RF produktu - 0,51.
W widmie IR (KBr) występują charakterystyczne pasma:
3345 cm-1, 3140 cm-1 (NH); 2870 cm-1, 2835 cm-1 (CH3, CH2); 1640 cm-1 (C=O); 1600 cm-1 (C=C, fenyl); 1345 cm-1,1165 cm-1 - 1130 cm-1 (SO2).
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,32, t, 3H, J=6,8 (OCH2CH3); 2,70, s, 3H (NCH3); 2,95 - 3,9, bm, 8H [(CH2)2NSO2] w pierścieniu piperazyny; 4,17, q, 2H (OCH^CH3); 7,32 - 7,89, m, 8H (CH, fenyl); 10,27, dd, 2H (NH-NH); 11,33, bs, 1H (NH)
P r z y k ł a d XVIII.
Do 545 ml glikolu etylenowego dodano 58,2 g (0,110 mola) N-(fenylosulfonylo)hydrazydu chlorowodorku kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i ogrzano do 155°C, po czym dodano 22,4 g (0,21 mola) Na2CO3 i mieszano 2 minuty. Następnie szybko ochłodzono do temperatury 80-100°C, dodano 2,5 l wody, mieszano 30 minut i odsączono osad. Warstwę wodną ekstrahowano 3 x 900 ml eteru dietylowego. Następnie do warstwy wodnej dodano NaCl ekstrahowano ponownie eterem. Warstwy eterowe połączono, przemyto solanką, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha.
Uzyskano 21,90 g krystalicznego 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, co stanowi 62,6% wydajności teoretycznej.
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,51, RF produktu - 0,65.
W widmie IR (KBr) występują charakterystyczne pasma:
2285 cm-1 - 2650 cm-1, 1395 cm-1 (CHO); 2870 cm-1, 2830 cm-1 (CH3, CH2); 1685 cm-1 (C-O); 1590 cm-1 (C=C, fenyl); 1340 cm-1,1130 cm-1 (SO2)
Charakterystyczne sygnały w widmie 1H NMR (DMSO - d6) takie jak w przykładzie XVI. Temperatura topnienia - 107 - 109°C.
P r z y k ł a d XIX.
Do 10 ml bezwodnego alkoholu etylowego dodano 0,1 g (0,00032 mola) 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, 0,011 ml (0,00030 mola) kwasu mrówkowego i mieszano 1,3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zatężono do sucha i dodano 5 ml eteru dietylowego. Odsączono wydzielony osad i przemyto eterem dietylowym.
Uzyskano 0,093 g mrówczanu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, co stanowi 85,0% wydajności teoretycznej.
RF substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,65, RF produktu- 0,55.
W widmie IR (KBr) występują charakterystyczne pasma:
2280 cm-1 - 2650 cm-1, 1390 cm-1 (CHO); 2870 cm-1, 2830 cm-1 (CH3, CH2); 1680 cm-1 (C=O); 1590 cm-1 (C=C, fenyl); 1340 cm-1, 1130 cm-1 (SO2)
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,42, t, 3H, J=7,0 (OCH2CH3); 2,14, s, 3H (NCH3); 2,38, bs, 4H [(CH2)2NCH3] i 2,87, bs, 4H [(CH2)2NSO2] - w pierścieniu piperazyny; 4,28, q, 2H, J=7,0 (OCH2CH3); 7,43, - 7,53, m, 1H i 7,91 - 8,14, m, 2H, fenyl; 10,36, s, 1H (CHO).
P r z y k ł a d XX.
Do 10 ml bezwodnego alkoholu etylowego dodano 0,1 g (0,00032 mola) 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, 0,016 ml (0,00030 mola) kwasu octowego i mieszano godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zatężono do sucha i dodano 5 ml eteru diizopropylowego. Odsączono wydzielony osad i przemyto eterem diizopropylowym.
Uzyskano 0,095 g octanu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, co stanowi 80,0% wydajności teoretycznej.
PL 198 648 B1
Rf substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,65, RF produktu - 0,55.
W widmie IR (KBr) występują charakterystyczne pasma:
2280 cm-1 - 2650 cm-1, 1390 cm-1 (CHO); 2870 cm-1, 2830 cm-1 (CH3, CH2); 1680 cm-1 (C=O); 1590 cm-1 (C=C, fenyl); 1340 cm-1, 1130 cm-1 (SO2)
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,42, t, 3H, J=7,0 (OCH2CH3); 1,89, s, 3H (CH3 z CH3COOH); 2,12, s, 3H (NCH3); 2,35, bs, 4H [(CH2)2NCH3] i 2,86, bs, 4H [(CH2)2NSO2] - w pierścieniu piperazyny; 4,30, q, 2H, J=7,0 (OCH2CH3); 7,44, - 7,48, m, 1H i 7,92 - 8,00, m, 2H fenyl; 10,36, s, 1H (CHO).
P r z y k ł a d XXI.
Do 10 ml bezwodnego alkoholu etylowego dodano 0,1 g (0,00032 mola) 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, 0,025 ml (0,00030 mola) kwasu solnego i mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zatężono do sucha i dodano 5 ml eteru dietylowego. Odsączono wydzielony osad i przemyto eterem dietylowym.
Uzyskano 0,092 g chlorowodorku 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzaldehydu, co stanowi 83,0% wydajności teoretycznej.
RF substratu w warunkach TLC podanych w przykładzie I - 0,65, RF produktu - 0,55.
W widmie IR (KBr) występują charakterystyczne pasma:
2280 cm-1 - 2655 cm-1, 1395 cm-1 (CHO); 2865 cm-1, 2830 cm-1 (CH3, CH2); 1675 cm-1 (C=O); 1590 cm-1 (C=C, fenyl); 1340 cm-1, 1130 cm-1 (SO2)
W widmie 1H NMR (DMSO - d6) występują następujące sygnały:
1,42, t, 3H, J=7,0 (OCH2CH3); 2,70, s, 3H (NCH3); 3,14, bs, 4H [(CH2)2NCH3] i 3,72, bs, 4H [(CH2)2NSO2] - w pierścieniu piperazyny; 4,32, q, 2H, J=7,0 (OCH2CH3); 7,45, - 7,54, m, 1H i 7,95 - 8,10, m, 2H fenyl; 10,36, s, 1H (CHO)
Temperatura topnienia 207 - 209°C.
Claims (10)
1. Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 lub jej soli z kwasem chlorowodorowym, mrówkowym lub octowym obejmujący etapy wytwarzania estru alkilowego kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, hydrazydu kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego i jego sulfonylowej pochodnej oraz jej przekształcenie do pochodnej benzaldehydu o wzorze 1, znamienny tym, że kwas 2-etoksybenzoesowy o wzorze 2 poddaje się estryfikacji przy zastosowaniu alkoholu alifatycznego o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza łańcuch zawierający maksymalnie 6 grup metylenowych i metylowych, przedzielonych atomem tlenu, w obecności chlorku tionylu, po czym mieszaninę poreakcyjną dodaje się do wody, ekstrahuje chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego, ekstrakt przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym zatęża, a uzyskany ester kwasu 2-etoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, dodaje się do kwasu chlorosulfonowego w obniżonej temperaturze, po czym miesza, uzyskaną mieszaninę poreakcyjną dodaje się do wody, a otrzymany wodny roztwór ekstrahuje chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego, ekstrakt przemywa wodą i zatęża, a uzyskany ester kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego o wzorze ogólnym 5, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, rozpuszcza się w acetonie i dodaje do acetonowego roztworu zawierającego trójetyloaminę oraz N-metylopiperazynę, po czym miesza się, odsącza wydzielony osad, zaś przesącz zatęża, rozpuszcza w chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego, przemywa wodą i zatęża, otrzymany ester kwasu 2-etoksy-5-(4-metylo-piperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego o wzorze ogólnym 6, w którym R jest takie samo jak podano we wzorze 3, poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny w niższym alkoholu alifatycznym o 1-3 C lub mieszaninie tych alkoholi, a powstały hydrazyd o wzorze 7, izoluje się kolejno przez dodanie mieszaniny poreakcyjnej do wody, ekstrakcję wodnego roztworu chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego, przemycie ekstraktu, krystalizację, odsączenie wydzielonego osadu, przemycie i wysuszenie, po czym uzyskany hydrazyd o wzorze 7 poddaje się znanym sposobem procesom prowadzącym do uzyskania pochodnej benzaldehydu o wzorze 1 lub jej soli z kwasem chlorowodorowym, mrówkowym lub octowym.
PL 198 648 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohol alifatyczny, o wzorze ogólnym 3, w którym R podano uprzednio, stosuje się alkohol 2-metoksyetylowy, 2-etoksyetylowy lub 1-metoksy-2-propylowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy alkoholu alifatycznego o wzorze ogólnym 3, w którym R określono uprzednio do kwasu 2-etoksybenzoesowego o wzorze 2 oraz do chlorku tionylu wynosi od 2 : 1 : 1 do 4 : 1 : 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego stosuje się chloroform, chlorek metylenu lub ich mieszaninę.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodawanie estru o wzorze ogólnym 4, w którym R określono powyżej, do kwasu chlorosulfonowego prowadzi się w temperaturze od -5°C do +10°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji estru o wzorze ogólnym 5, w którym R przedstawiono uprzednio, z N-metylopiperazyną w obecności trójetyloaminy stosuje się 30-50%-owy molowy nadmiar obu amin w stosunku do estru o wzorze ogólnym 5.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy estru o wzorze ogólnym 6, w którym R podano powyżej, do wodzianu hydrazyny wynosi od 1 : 1,5 do 1 : 5.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji estru o wzorze ogólnym 6, w którym R podano powyżej, z wodzianem hydrazyny jako niższy alkohol alifatyczny stosuje się alkohol metylowy, etylowy lub ich mieszaninę.
9. Nowy półprodukt o wzorze ogólnym 5, który stanowi:
ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego, ester 2-etoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego, ester 1-metoksy-2-propylowy kwasu 2-etoksy-5-chlorosulfonylobenzoesowego.
10. Nowy półprodukt o wzorze ogólnym 6, który stanowi:
ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, ester 2-etoksyetylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego, ester 1-metoksy-2-propylowy kwasu 2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylo-1-sulfonylo)benzoesowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL356654A PL198648B1 (pl) | 2002-10-15 | 2002-10-15 | Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu i jej soli oraz nowe półprodukty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL356654A PL198648B1 (pl) | 2002-10-15 | 2002-10-15 | Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu i jej soli oraz nowe półprodukty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356654A1 PL356654A1 (pl) | 2004-04-19 |
| PL198648B1 true PL198648B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=32501850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356654A PL198648B1 (pl) | 2002-10-15 | 2002-10-15 | Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu i jej soli oraz nowe półprodukty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL198648B1 (pl) |
-
2002
- 2002-10-15 PL PL356654A patent/PL198648B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL356654A1 (pl) | 2004-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5066810A (en) | 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives | |
| JP2001518459A (ja) | 葉酸拮抗剤を作成するのに有用な方法及び中間体 | |
| EP0373998A1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR20050061490A (ko) | 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 | |
| US4767768A (en) | Nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof | |
| EP0036636B1 (en) | A method and intermediates for preparing 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid) | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| JPS5982385A (ja) | Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| AU598654B2 (en) | Biologically active compounds | |
| PL198648B1 (pl) | Sposób otrzymywania pochodnej benzaldehydu i jej soli oraz nowe półprodukty | |
| KR20040010779A (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
| US4226802A (en) | 2-(4-Trifluoromethylphenylamino)-3-methylbutanoic acid esters and intermediates therefor | |
| JP2780786B2 (ja) | プロペン酸誘導体の製造方法 | |
| US4567261A (en) | Preparation of riboflavin | |
| JPS6399024A (ja) | アリ−ルおよびヘテロアリ−ルアルカン酸の製造方法 | |
| RU2403248C2 (ru) | Производное 2-алкенил-3-аминотиофена и способ его получения | |
| US4208526A (en) | Process for the preparation of thiazolidin-4-one-acetic acid derivatives | |
| CZ25494A3 (en) | Process for preparing phenylbenzamide derivatives | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| JPH051023A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体の製法 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| JP2671401B2 (ja) | α‐アミノチオアセトアミド誘導体およびその製造法 | |
| KR840000119B1 (ko) | 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 | |
| KR870001044B1 (ko) | 디히드로-1,4-옥사티인 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101015 |