PL194428B1 - Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionuInfo
- Publication number
- PL194428B1 PL194428B1 PL350464A PL35046401A PL194428B1 PL 194428 B1 PL194428 B1 PL 194428B1 PL 350464 A PL350464 A PL 350464A PL 35046401 A PL35046401 A PL 35046401A PL 194428 B1 PL194428 B1 PL 194428B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- pyridyl
- ethoxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- -1 alkyl p-nitrobenzoate Chemical compound 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QCEYDCUOHFDWAH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N(C)C.[O] Chemical compound C(C)(=O)N(C)C.[O] QCEYDCUOHFDWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- PHWSCBWNPZDYRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PHWSCBWNPZDYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- MWGKOPUDDQZERY-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC=CC=N1 MWGKOPUDDQZERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGIZECXZFLAGBW-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 SGIZECXZFLAGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DVTGVOHTTDVRJF-UHFFFAOYSA-N butyl 4-nitrobenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DVTGVOHTTDVRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N dimethylglyoxime Chemical compound O/N=C(/C)\C(\C)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-CIIODKQPSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJAHJGBFDPSDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YOJAHJGBFDPSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPIMSMZSXHIOD-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-olate;methylsulfinylmethane Chemical compound [K+].CS(C)=O.CC(C)(C)[O-] DAPIMSMZSXHIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZSPHFHMMXJEU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-nitrobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JSZSPHFHMMXJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ADMFDTHMUXRMJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-nitrobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ADMFDTHMUXRMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N- metyto-N-(pirydyIo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]- tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1, polegajacy na przeksztalceniu 2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)- -etanolu w 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)- etoksy]-benzaldehyd, poddaniu go kondensacji z tiazolidyno-2,4-dionem i redukcji tak otrzyma- nego 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)- etoksy]-benzyli-deno]-tiazoli-dyno-2,4-dionu, zna- mienny tym, ze (N-metylo-N-(pirydylo-2)-ami- no)-etanolem o wzorze 2, podstawia sie grupe nitrowa p-nitrobenzoesanu alkilu o wzorze 3, w któ- rym R oznacza lancuch alkilowy zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, nastepnie w tak otrzy- manym 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)- etoksy]-benzoesanie alkilu o wzorze 4, prze- ksztalca sie dwuetapowo grupe estrowa w al- dehydowa najpierw redukujac grupe estrowa do hydroksylowej, a nastepnie utleniajac ja do aldehydowej, a wytworzony aldehyd poddaje sie reakcjom kondensacji i redukcji znana me- toda do wytworzenia zwiazku o wzorze 1. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu, o wzorze 1 będącego półproduktem do otrzymywania soli tego związku, stosowanej jako substancja czynna w preparatach leczniczych o nazwie międzynarodowej rosiglitazon.
Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu, a w szczególności 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dion w postaci soli z kwasem maleinowym, jest substancją czynną ważnych preparatów farmaceutycznych stosowanych w leczeniu cukrzycy. Związek ten opisany został między innymi w opisie patentowym RP nr 173725 oraz w czasopiśmie Drugs of the Future 1998, 23(9) 977-985.
5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dion według ujawnionych w literaturze procedur otrzymuje się dotychczas w wieloetapowej syntezie. W dotychczas znanym, najkorzystniejszym wariancie takiej syntezy kluczowym substratem był aldehyd p-fluorobenzoesowy. Aldehyd ten poddawano reakcji z 2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanolem w obecności zasady prowadzącej do podstawienia atomu fluoru. Otrzymany w ten sposób 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)amino)-etoksy]-benzaldehyd poddawano kondensacji z tiazolidyno-2,4-dionem prowadzącej do 5-[4[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno]-tiazolidyno-2,4-dionu. Pochodną benzylidynową w ostatnim etapie syntezy redukowano do pożądanego 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu.
Zarówno proces kondensacji różnie podstawionych aldehydów benzoesowych z tiazolidyno-2,4dionem, jak i etap redukcji różnych pochodnych benzylidenowych tiazolidyno-2,4-dionu do pochodnych benzylowych tiazolidyno-2,4-dionu, nie nastręczały problemów i były już wcześniej opisane w literaturze (EP 0 306 228, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. l, 1994 3319-3324, Journal of Medicinal Chemistry 39, 5053-5063 (1996), Journal of Organic Chemistry 64, 1723-1726 (1999), Tetrahedron 56, 4531-4537 (2000).
Głównym problemem syntezy 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu było podstawienie fluoru w aldehydzie p-fluorobenzoesowym.
W reakcji aromatycznego podstawienia nukleofilowego fluoru zasadnicze znaczenie ma podatność pierścienia aromatycznego na addycję nukleofilowego reagenta, w tym przypadku anionu alkoholanowego. Aktywacja pierścienia w aldehydzie p-fluorobenzoesowym jest umiarkowana, wywoływana umiarkowanie akceptorową grupą karbonylową aldehydu. Małej aktywacji pierścienia towarzyszy bardzo duża reaktywność grupy aldehydowej powodująca liczne reakcje uboczne. Wskutek tych cech substratu wydajność podstawienia fluoru w p-fluorobenzaldehydzie jest niska i poza oczekiwanym produktem aldehydem 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowym powstają inne związki jak np. alkohol 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylowy oraz w znacznej ilości produkty smoliste. Wydajność etapu podstawienia fluoru rzutuje na wydajność całej syntezy i jej koszty. Wpływ na koszty jest szczególnie wyraźny, ponieważ aldehyd p-fluorobenzoesowy jest relatywnie drogim surowcem, najdroższym w całej wieloetapowej syntezie.
Aby poprawić stronę ekonomiczną całego procesu poszukiwano innego związku, który mógłby zastąpić aldehyd p-fluorobenzoesowy, a nie posiadałby ujemnych cech tego surowca.
Nieoczekiwanie okazało się, że warunki te spełniają niższe estry alkilowe kwasu p-nitrobenzoesowego. Nieoczekiwane było przede wszystkim, że 2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanol wobec zasady wstępuje w bardzo rzadko spotykaną reakcję podstawienia grupy nitrowej prowadzącą do 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesanu alkilu. Przekształcenie grupy estrowej w aldehydową w tak otrzymanym związku sprowadza się do dwóch prostych reakcji redukcji i utleniania. Dodatkowo nieoczekiwanie okazało się, że utlenianie można przeprowadzić powietrzem. Sam kwas p-nitrobenzoesowy i jego proste estry są nieporównywalnie tańsze od aldehydu p-fluorobenzoesowego.
Sposób według wynalazku polega na tym, że za pomocą (N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanolu o wzorze 2, poddaje się reakcji podstawienia grupę nitrową p-nitrobenzoesanu alkilu, o wzorze 3, w którym R oznacza łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, a następnie w tak otrzymanym 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesanie alkilu o wzorze 4, w którym R ma wyżej podane znaczenie, przekształca się grupę estrową w aldehydową dwuetapowo, najpierw redukując grupę estrową do hydroksylowej, a następnie utleniając do aldehydowej, po czym uzyskany aldehyd o wzorze 5 poddaje się znanym reakcjom kondensacji z tiazolidyno-2,4-dionem o wzorze 6,
PL 194 428 B1 i redukcji otrzymanego 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno]-tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 7 do 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1.
W sposobie według wynalazku, jako p-nitrobenzoesany niższych alifatycznych alkoholi, korzystnie, stosuje się p-nitrobenzoesany o wzorze 3, w których R oznacza grupę metylową, etylową n-butylową t-butylową lub izopropylową.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, reakcję podstawienia grupy nitrowej, prowadzi się stosując alkoholan wytworzony z 2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanolu o wzorze 2, przed lub w trakcie samego procesu za pomocą dowolnej zasady. Korzystną zasadą jest wodorek sodu.
W sposobie według wynalazku, proces podstawienia grupy nitrowej p-nitrobenzoesanu alkilu o wzorze 3, prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w dimetyloformamidzie, dimetylosulfotlenku, N,N-dimetyloacetamidzie.
W sposobie według wynalazku, dwuetapowy proces przekształcenia grupy estrowej w aldehydową w 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesanie alkilu o wzorze 4, prowadzi się redukując grupę estrową do hydroksylowej korzystnie wodorem lub wodorkami, szczególnie korzystnie jest przeprowadzić redukcję za pomocą glinowodorku litowego.
W najkorzystniejszym wariancie, redukcję grupy estrowej prowadzi się w toluenie jako rozpuszczalniku, wobec dwóch równoważników tetrahydrofuranu w stosunku do glinowodorku litowego.
Grupę hydroksylową alkoholu utlenia się do aldehydowej różnymi metodami, na przykład za pomocą dwumetylosulfotlenku i chlorku oksalilu, korzystnie za pomocą powietrza w rozpuszczalniku organicznym wobec katalizatora.
Jako katalizator utleniania, korzystnie, stosuje się TEMPO (wolny rodnik 2,2,6,6-tetrametylopiperydynooksylowy) i sole miedzi skompleksowane aminami. Według wynalazku najkorzystniejszym kompleksem jest kompleks z N,N,N,N-tetrametyloetylenodwuaminy.
Otrzymany w ten sposób aldehyd 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowy o wzorze 5 jest bardzo czysty i nie wymaga oczyszczania przed wprowadzeniem do dalszych etapów syntezy 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu o wzorze 1. Etapy te prowadzi się w znany sposób kondensując aldehyd 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)etoksy]-benzoesowy o wzorze 5 z tiazolidyno-2,4-dionem o wzorze 6, a następnie redukując otrzymany 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno]-tiazolidyno-2,4-dion o wzorze 7 do związku o wzorze 1.
Sposób według wynalazku pozwala zastąpić drogi substrat, aldehyd p-fluorobenzoesowy, tanim reagentem, p-nitrobenzoesanem alkilowym. Wydajność podstawienia za pomocą anionu 2-(N-metyloN-(pirydylo-2)-amino)-etanolu jest znacznie wyższa przy zastosowaniu p-nitrobenzoesanu alkilowego niż znanego dotychczas p-fluorobenzaldehydu. Choć użycie p-nitrobenzoesanu wymaga jeszcze dodatkowego przekształcenia estru, 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesanu alkilu w aldehyd 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowy, to ten dwuetapowy proces przebiega praktycznie z ilościową wydajnością, dzięki czemu sposób według wynalazku jest znacząco bardziej wydajny niż procesy wcześniej opisane.
Poniżej opisano przykłady wykonania wynalazku.
Przykład I
Etap 1. Ester etylowy kwasu 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy-benzoesowego.
W kolbie poj. 2.5 l chłodzonej łaźnią lodową, wyposażonej w mieszadło, termometr, wkraplacz i zabezpieczonej od wilgoci umieszcza się DMSO (500 ml) i wodorek sodu (48 g 60% zawiesiny w oleju 1.2 mola) odmyty heksanem lub benzyną. Do zawiesiny wodorku wkrapla się 2-(N-metylo-N(2-pirydylo)-amino)-etanol (152 g, 1 mol). Temperaturę utrzymuje się w granicach od 20 do 30°C. Następnie wkrapla się uprzednio przygotowany roztwór p-nitrobenzoesanu etylu (250 g, 1.28 mola) w DMSO (500 ml) i utrzymuje temperaturę poniżej 30°C. Po zakończonym wkraplaniu substratów roztwór miesza się 1 godz. w temp. 20 °C. Do kolby powoli wkrapla się 20 ml wody, a następnie całość wlewa do reaktora poj. 10 l z mieszadłem i termometrem zawierającego wodę (2.5 l), kwas solny (250 ml) i mocznik (60 g). W czasie wlewania temperatura mieszaniny nie może przekraczać 30°C. Po 15 minutach mieszania wodny roztwór ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu (2x1 l), a następnie roztwór wodny neutralizuje amoniakiem (80 ml) do pH 6. Wydzielony osad odsącza się i przemywa wodą (500 ml) otrzymując po wysuszeniu 250 g estru etylowego kwasu 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowego, wydajność 83%.
Wysuszony osad można poddawać krystalizacji na gorąco z izopropanolu. Do kolby jednoszyjnej poj. 1 l z mieszadłem magnetycznym dodaje się surowy produkt (250 g), i zalewa izopropanolem (400 ml).
PL 194 428 B1
Po ogrzaniu do wrzenia następuje rozpuszczenie osadu. Roztwór lekko schładza się, dodaje 4 g węgla aktywnego i doprowadza do wrzenia. Po 15 minutach węgiel odsącza się na gorąco, a przesącz pozostawia do krystalizacji. Wydzielony osad odsącza się, przemywa izopropanolem (100 ml) i suszy. Uzyskuje się ok. 190 g estru etylowego kwasu 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowego. Z ługów pokrystalizacyjnych wypada drugi rzut.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d, ppm: 1.374 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.143 (s, 3H), 4.007 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.246 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.339 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.521 (bd, J=8.6 Hz, 1H), 6.568 (ddd, J=0.7, 4.9, 7.1 Hz, 1H), 6.913 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.463 (ddd, J=2.0, 7.1, 8.6 Hz, 1H) 7.971 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.162 (ddd, J=0.9, 2.0, 4.9 Hz, 1H).
Widmo masowe (El 70 eV): jon macierzysty dla C17H2oN2O3 M+ = 300.
Etap 2. Alkohol 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylowy.
W chłodzonym wodą reaktorze poj. 5 l, wyposażonym w chłodnicę, termometr, wkraplacz i doprowadzenie azotu umieszcza się suchy toluen (osuszony przez destylację - 1300 ml) i wsypuje glinowodorek litowy (28.5 g, 0.75 mola). Następnie wkrapla się tetrahydrofuran (135 ml,
1.5 mola), po czym wkrapla się roztwór estru etylowego kwasu 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowego (300 g, 1 mol) w toluenie (1400 ml) ) utrzymując temp. poniżej 30°C. Po zakończonym wkraplaniu miesza się 1 godz., po czym do mieszaniny wkrapla się kolejno: wodę
40.5 ml, 15% roztwór wodny NaOH 40.5 ml i wodę 121.5 ml. Powstały osad odsącza się, a przesącz zatęża na wyparce, otrzymując alkohol 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylowy 256 g, wydajność 99%.
1H NMR (200 MHz, CDCI3) d, ppm: 2.3 (brs, 1H), 3.120 (s, 3H), 3.957 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.156 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.60 (brs, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.859 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.241 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.437 (ddd, J=8.6, 7.1,2.0 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H).
Widmo masowe (El 70 eV): jon macierzysty dla C15H18N2O2M+ = 258
Etap 3. Aldehyd 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowy.
Alkohol 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylowy (256 g) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (550 ml), dodaje TEMPO (3 g) i dodaje kompleks chlorku miedziawego ztetrametylodiaminą (2.9 g). Przez uzyskany roztwór przedmuchuje się powietrze przez ok 3 godz. Roztwór wkrapla się do wody (2 I) i następnie odsącza wydzielony osad. Po wysuszeniu otrzymuje się aldehyd 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesowy (243 g).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) d, ppm: 3.11 (s, 3H), 4.02 (t, J=6 Hz, 2H), 4.27 (t, J=6 Hz, 2H), 6.506.60 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 1H) 7.78-7.83 (m, 2H), 8.14-8.20 (m, 1H), 9.86 (s, 1H).
Widmo masowe (EI 70 eV): jon macierzysty dla C15H16N2O2M+ = 256.
Etap 4. 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno-2,4-tiazolidynodion.
W reaktorze poj. 5 l ogrzewanym czaszą elektryczną, zaopatrzonym w nasadkę do destylacji azeotropowej i mieszadło umieszcza się aldehyd 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]benzoesowy (243 g), kwas octowy (1 ml), piperydynę (1 ml) i tiazolidyno-2,4-dion (119 g, 1.02 mola) oraz toluen (2500 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia oddzielając wodę z azeotropu. Po ok. 10 godz. powstaje osad produktu. Po ochłodzeniu osad odsącza się i suszy uzyskując 4-[2-(Nmetylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno-2,4-tiazolidynodion (300 g).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d, ppm: 3.074 (s, 3H), 3.928 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.222 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.569 (ddd, J=7.1, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.648 (bd, J=8.6 Hz, 1H), 7.098 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.501 (ddd, J=8.6, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.533 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.735 (s, 1H), 8.081 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 12.501 (brs, 1H).
Widmo masowe (El 70 eV): jon macierzysty dla C18H17N3O3S = 355.
Etap 5. 5-[4-[2-N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-2,4-tiazolidynodion-ros/g//tazon.
W reaktorze poj. 5 l, wyposażonym w mieszadło, termometr, i chłodzonym łaźnią lodową umieszcza się wodę (1000 ml), metanol (1000 ml), chlorek kobaltu bezwodny (0.85 g, 0.0065 mola) i dwumetyloglioksym (13.8 g, 0.12 mola). Następnie wsypuje się 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno-2,4-tiazolidynodion (224 g, 0.63 mola) i roztwór zobojętnia 20% wodnym roztworem NaOH do pH 11 (ok. 24 g NaOH w 96 ml wody) chłodząc jednocześnie reaktor do temp. 0-10°C. Po rozpuszczeniu substratu dodaje się porcjami borowodorek sodu (150 g, 3.95 mola) w takim tempie, aby temperatura była poniżej 10°C. Po ok 5 godz. analiza HPLC wykazuje całkowity zanik substratu. Mieszaninę zakwasza się kwasem solnym 1 : 1 do pH ~1. Roztwór sączy się a przesącz zawraca do reaktora i neutralizuje amoniakiem (1 : 1) do pH 7. Wytrącony osad odsącza się, przemywa
PL 194 428 B1 wodą (500 ml) i suszy. Otrzymuje się 180 g 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]2.4- tiazolidynodionu-/OS/g//iazonu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.048 (dd, J=14.1, 9.2 Hz, 1H), 3.068 (s, 3H), 3.315 (dd, J=14.1, 4.4 Hz, 1H), 3.895 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.107 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.853 (d, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.561 (ddd, J=7.1,4.8, 0.6 Hz, 1H), 6.635 (bd, J=8.8 Hz, 1 H), 6.877 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.140 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.491 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 8.085 (ddd, J=4.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 12.012 (bs, 1H).
Widmo masowe (El 70 eV): jon macierzysty dla C18H19N3O3SM+ = 357,
MS HR dla jonu macierzystego obliczono 357.11471, znaleziono 357.11324.
Przykład II
Postępując analogicznie jak w przykładzie I i stosując 4-nitrobenzoesan metylu otrzymuje się
4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo-2,4-tiazolidynodion z podobną wydajnością.
Widma 1H NMR produktów otrzymywanych w etapach 2, 3, 4 i 5 są identyczne z opisanymi w Przykładzie I. Produkt wyodrębniony w Etapie 1 ma następujące widmo:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 3.076 (s, 3H) 3.808 (s, 3H), 3.935 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.226 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.573 (ddd, J=7.1,4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.649 (bd, J=8.6 Hz, 1H), 7.049 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.503 (ddd, J=8.6, 7.1,2.0 Hz, 1H) 7.895 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.093 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.9 Hz,1H).
Przykład III
Postępując analogicznie jak w przykładzie I i stosując 4-nitrobenzoesan n-butylu otrzymuje się
4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo-2,4-tiazolidynodion z podobną wydajnością.
Widma 1H NMR produktów otrzymywanych w etapach 2, 3, 4 i 5 są identyczne z opisanymi w Przykładzie I. Produkt wyodrębniony w Etapie 1 ma następujące widmo:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 0.927 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.407 (tq, J=7.5, 5.7 Hz, 2H), 1.668 (tt, J=5.7, 6.6 Hz, 2H), 2.572 (s, 3H), 3.952 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.231 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.234 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.584 (ddd, J=7.1,4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.649 (bd, J=8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.509 (ddd, J=8.6, 7.1,2.0 Hz, 1H), 7.915 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.119 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.7 Hz, 1H).
Przykład IV
Postępując analogicznie jak w przykładzie I i stosując 4-nitrobenzoesan izopropylu otrzymuje się 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylno-2,4-tiazolidynodion z podobną wydajnością.
Widma 1H NMR produktów otrzymywanych w etapach 2, 3, 4 i 5 są identyczne z opisanymi w Przykładzie I. Produkt wyodrębniony w Etapie 1 ma następujące widmo:
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 1.29 (d, 6J=6.3 Hz, 6H) 3.07 (s, 3H), 3.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.7 Hz, 2H), 5.09 (h, J=6.3 Hz, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 7.04 (d, J=9 Hz,1H),
7.4- 7.5 (m, 1H), 7.87 (d, J=9 Hz, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H).
Przykład V
Postępując analogicznie jak w przykładzie I i stosując 4-nitrobenzoesan t-butylu otrzymuje się 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo-2,4-tiazolidynodion z podobną wydajnością.
Widma 1H NMR produktów otrzymywanych w etapach 2, 3, 4 i 5 są identyczne z opisanymi w Przykładzie I. Produkt wyodrębniony w Etapie 1 ma następujące widmo:
1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ, ppm: 1.574 (s, 9H) 3.121 (s, 3H), 4.003 (t, J=5.7 Hz, 2H) 4.236 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.499-6.542 (m, 2H), 6.888 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.43-7.55 (m, 1H) 7.907 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.14-8.20 (m, 1H).
P r z y k ł a d VI
Postępując analogicznie jak w przykładzie I i stosując 4-nitrobenzoesan etylu oraz substraty i substancje pomocnicze jak podano w tabeli, otrzymuje się 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)etoksy]-benzylo-2,4-tiazolidynodion z podobną wydajnością.
Tabela
| Przykład | Etap 1 Zasada Rozpuszczalnik | Etap 2 Reduktor rozpuszczalnik | Etap 3 Utleniacz rozpuszczalnik katalizator | Etap 4 Rozpuszczalnik katalizator | Etap 5 Reduktor rozpuszczalnik katalizator |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| VII | Wodorek sodowy Dimetylosulfotlenek | LiAIH4 Toluen | Tlen Dimetylo-formamid CuCI -TEMPO- | Toluen Piperydyna Kwas octowy | NaBH4 Woda-THF CoCI2 |
PL 194 428 B1
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| VIII | t-Butanolan potasu Dimetylo- sulfotlenek | LiAIH4 THF | Dimetylosulfotlenek/CICOCOCI Chlorek metylenu | Toluen Piperydyna Kwas octowy | NaBH4 Woda-metanol CoCI2 |
| IX | Wodorek sodu Dimetyloacetamid | Wodorek bis-(metoksy- etoksy) sodowo-glinowy THF | Tlen Dimetylo-acetamid TEMPO CuCI | Toluen Piperydyna Kwas octowy | Magnez, etanol |
| X | Wodorek sodu Dimetyloformamid | LiAIH4 THF | Tlen Dimetylo-acetamid TEMPO CuCI | Toluen Piperydyna Kwas octowy | Magnez, etanol |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metyto-N-(pirydyIo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno2.4- dionu o wzorze 1, polegający na przekształceniu 2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanolu w 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzaldehyd, poddaniu go kondensacji z tiazolidyno2.4- dionem i redukcji tak otrzymanego 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylideno]tiazolidyno-2,4-dionu, znamienny tym, że (N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanolem o wzorze 2, podstawia się grupę nitrową p-nitrobenzoesanu alkilu o wzorze 3, w którym R oznacza łańcuch alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, następnie w tak otrzymanym 4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzoesanie alkilu o wzorze 4, przekształca się dwuetapowo grupę estrową w aldehydową najpierw redukując grupę estrową do hydroksylowej, a następnie utleniając ją do aldehydowej, a wytworzony aldehyd poddaje się reakcjom kondensacji i redukcji znaną metodą do wytworzenia związku o wzorze 1.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako p-nitrobenzoesan alkilu o wzorze 3 stosuje się p-nitrobenzoesany niższych alifatycznych alkoholi, w których grupa alkilowa jest grupą metylową, etylową, n-butylową fe/Y-butylową lub izopropylową.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję podstawienia grupy nitrowej prowadzi się z alkoholanem wytworzonym z 2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etanolu przed lub w trakcie samego procesu za pomocą zasady, korzystnie za pomocą wodorku sodowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces podstawienia prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w dimetyloformamidzie, dimetylosulfotlenku, lub N,N-dimetyloacetamidzie.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję grupy estrowej do hydroksylowej prowadzi się wodorkami, korzystnie glinowodorkiem litu w toluenie, jako rozpuszczalniku wobec dwóch równoważników tetrahydrofuranu w stosunku do glinowodorku litowego.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenianie grupy alkoholowej do aldehydowej prowadzi się za pomocą powietrza w rozpuszczalniku organicznym wobec katalizatora.
- 7. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako katalizator utleniania stosuje się TEMPO (wolny rodnik 2,2,6,6-tetrametylopiperydynooksylowy) i sole miedzi skompleksowane aminami, korzystnie N,N,N,N-tetrametyloetylenodiaminą.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL350464A PL194428B1 (pl) | 2001-10-31 | 2001-10-31 | Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL350464A PL194428B1 (pl) | 2001-10-31 | 2001-10-31 | Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350464A1 PL350464A1 (en) | 2003-05-05 |
| PL194428B1 true PL194428B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=27786314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350464A PL194428B1 (pl) | 2001-10-31 | 2001-10-31 | Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL194428B1 (pl) |
-
2001
- 2001-10-31 PL PL350464A patent/PL194428B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL350464A1 (en) | 2003-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1956015B2 (en) | Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
| JP6721558B2 (ja) | カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 | |
| CA2614334C (en) | Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| JPS59227870A (ja) | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 | |
| JP3930736B2 (ja) | ピリジンメタノール化合物の製造方法 | |
| CN120247782B (zh) | 氟吡菌酰胺类化合物及其制备方法 | |
| EP0511187B1 (fr) | Procédé de préparation de 1H-benzimidazoles | |
| JPWO2001042240A1 (ja) | ピリジンメタノール化合物の製造方法 | |
| PL194428B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-[4-[2-(N-metylo-N-(pirydylo-2)-amino)-etoksy]-benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu | |
| JPS646192B2 (pl) | ||
| US6861560B2 (en) | Bis-o-aminophenols and processes for producing bis-o-aminophenols | |
| TW202102477A (zh) | 喹啉羧醯胺衍生物及其製造中間物之製造方法 | |
| Bollikolla | Bezafibrate scaffold derived hydrazide-hydrazones: synthesis and antioxidant activities | |
| NEW | Bezafibrate Scaffold Derived Hydrazide-Hydrazones: Synthesis and Antioxidant Activities | |
| CN116041372B (zh) | 硫氮杂环烷烃中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN116102574B (zh) | 4-硝基邻苯二甲酰氮氧杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| CN119019328B (zh) | 一类含异羟肟酸片段的喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2858941B2 (ja) | ピリジン誘導体・塩酸塩 | |
| TWI361807B (en) | Process for preparing substituted 4-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes | |
| CN110577520B (zh) | 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| JP2007506671A (ja) | インスリン抵抗性改善薬を製造する方法およびその中間体化合物 | |
| JPH0133104B2 (pl) | ||
| Gondi et al. | A Convenient Synthesis and Spectral Studies of Diamines Derivatives | |
| CN101437793B (zh) | 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131031 |