PL189987B1 - Związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny, środek farmaceutyczny zawierający ten związek, sposób wytwarzania związku, sposoby wytwarzania produktów pośrednich oraz produkty pośrednie - Google Patents

Związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny, środek farmaceutyczny zawierający ten związek, sposób wytwarzania związku, sposoby wytwarzania produktów pośrednich oraz produkty pośrednie

Info

Publication number
PL189987B1
PL189987B1 PL96326704A PL32670496A PL189987B1 PL 189987 B1 PL189987 B1 PL 189987B1 PL 96326704 A PL96326704 A PL 96326704A PL 32670496 A PL32670496 A PL 32670496A PL 189987 B1 PL189987 B1 PL 189987B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
dihydro
oxo
ethyl
reference example
Prior art date
Application number
PL96326704A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326704A1 (en
Inventor
Roger Frechette
Michele Ann Weidner-Wells
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PL326704A1 publication Critical patent/PL326704A1/xx
Publication of PL189987B1 publication Critical patent/PL189987B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

1 . Zwiazek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny o wzorze 1: w którym ugrupowanie Q oznacza pierscien fenylu lub pirydylu skondensowany z pierscieniem 1,4-oksazyny; Z 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C1-C6-alkilowa, C1-C6 alkoksylowa, fenylowa, aminowa, nitrowa, metylo- sulfonylaminowa lub trifluorometylowa; Z 2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; X oznacza atom wodoru lub atom tlenu; A oznacza grupe C1-C 6-alkilow a, C1-C6-alkiloarylow a lub C1-C 6-alkiloheterocyk-liczna, w których ugrupow anie arylowe oznacza naftyl lub fenyl, a ugrupow anie heterocykliczne oznacza pirydyl lub tienyl, przy czym wspom niane ugrupow anie arylowe lub ugrupowanie heterocykliczne jest ewentualnie podstawione grupa wybrana z grupy obejmujacej grupe (C1-C6)-alkilowa, benzylowa, oksy- benzytowa, fenoksylowa, hydroksylowa, C1-C6-alkoksylowa, atom chlorowca, dichlorowiec, grupe nitrowa, aminowa, karboksylowa, karbo(C1-C4)-alkoksylowa lub m etylosulfonylam inow a, n oznacza liczb e calk o w ita 0-3;. Y oznacza ugrupowanie wybrane z grupy obejmujacej: (a ) N H R 1 R2; (b) (c) C O 2H, CHO, (d) CH(R 6)CO2H, CH(R6)CO2CH3; (e) ugrupowanie o wzorze: w którym R 1 i R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe t-butoksykarbonylowa R4 i R 5 oznaczaja niezaleznie grupe t-butoksykarbonylowa lub atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub atom chloru; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny, środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnych zawierający ten związek, sposób wytwarzania tego związku, sposoby wytwarzania produktów pośrednich oraz produkty pośrednie.
189 987
Ogólnie wynalazek dotyczy związków przeciwbakteryjnych będących pochodnymi benzoksazyny i pirydoksazyny. Związki te są skuteczne w inhibitowaniu działania kinazy proteinowej histydyny bakteryjnej, a zatem są przydatne jako środki przeciwinfekcyjne przeciw różnym organizmom bakteryjnym, włączając organizmy odporne na inne znane antybiotyki.
Prokarioty regulują transkrypcję wielu ich genów w odpowiedzi na zmiany w otoczeniu organizmów (J. B. Stock, A. M. Stock, i J. M. Mottone, Naturę, 344, 395-400 (1990)). Taka regulacja jest sprawą zasadniczą jeśli organizm ma się sam przystosować do przeżycia w zmieniającym się środowisku i bakterie patogenne opierają się na takich układach regulacyjnych, by umożliwić im przeżycie w organizmie gospodarza (J. F. Miller, J. J. Mekalanos, S. Falków, Science, 243, 1059 (1989)). Można się spodziewać, że związki chemiczne ingerujące w takie mechanizmy regulacyjne będą przydatne jako leki przeciwinfekcyjne, ponieważ uniemożliwiłyby bakteriom wykonanie niezbędnych zmian adaptacyjnych w ich wzorcach ekspresji genów;
Wirulencja, chemotaksja, produkcja toksyn, sporulacja i rozmnażanie są przykładami procesów bakteryjnych pod kontrolą regulacyjną, które mogłyby być inhibitowane przez takie związki. Można się spodziewać, że inhibitowanie jednego lub więcej tych procesów będzie prowadzić do zmniejszenia wirulencji, spowolnienia lub zatrzymania bakteryjnego wzrostu i rozmnażania, a nawet do śmierci komórki bakteryjnej jeśli czynności życiowe ulegną przerwaniu.
Wykazano na przykład, że gatunki Salmonella dokonują ekspresji pewnych protein, pod kontrolą regulacyjną i w odpowiedzi na obecność jelitowych komórek nabłonkowych, które umożliwiają im przyleganie do nich i atakowanie tych komórek. Bakterie niezdolne do syntetyzowania tych protein są pozbawione zjadliwości: nie mogą powodować infekcji u myszy (B.B. Finlay, F. Heffron, S. Falków, Science, 243, 940-943 (1989)). Podobnego efektu można się spodziewać jeśli geny kodujące te proteiny są nienaruszone, lecz pozostają bez ekspresji.
Aby zrealizować reakcje adaptacyjne do otoczenia, bakterie opierają się na mechanizmach „fosfoprzekazywania”, zwanych według stanu techniki „dwuskładnikowymi przełącznikami”. Te przełączniki dają efekt netto przekazywania informacji z otoczenia do jądra komórki, gdzie na informację odpowiada się przez włączenie lub wyłączenie transkrybcji odpowiednich genów. Pierwszy etap tego schematu fosfoprzekazywania opiera się na licznych enzymach kinazy proteinowej histydyny (HPK). Większość tych enzymów HPK to cząsteczki sensorowe odpowiadające na stymulację przez specyficzne sygnały otoczenia przez przenoszenie fosforanu z ATP do reszty histydynowej proteiny HPK. Pewne enzymy HPK są stymulowane przez obecność protein akceptora (opisanych poniżej), których stężenie jest modulowane przez sygnały otoczenia. W każdym przypadku, po tej autofosforylacji następuje przeniesienie fosforanu do reszty asparaginowej jednej lub więcej protein acceptora (drugie składniki dwuskładnikowego przełącznika), które są bądź regulatorami ekspresji genów (przez wiązanie do obszarów kontrolnych na DNA, lub do kompleks polimerazy RNA) bądź są same kinazami dla innych cząsteczek akceptora. Te wtórne akceptory mogą być znów proteinami regulacyjnymi, lub kinazami względem jeszcze innych protein. Ta kaskada fosforanowa z proteiny do proteiny ostatecznie daje w wyniku fosforylację jednej lub więcej protein regulacyjnych, które następnie kontrolują ekspresję genu.
Komórki ssaków nie wykorzystują opartych na HPK układów fosfoprzekazywania regulacji genów (lub przynajmniej nie jest to w chwili obecnej znane). Zatem, nie można się spodziewać, by związki, które selektywnie inhibitują etap(y) autofosforylacji protein HPK lub fosfoprzeniesienia, lub obydwa, by miały niepożądany wpływ na organizm gospodarza, i są one obiecującymi kandydatami na leki przeciwinfekcyjne. Pojawienie się odpornych na leki organizmów patogennych, które są odporne na jeden lub więcej obecnie dostępnych leków stworzyło potrzebą nowych antybiotyków, działających mechanizmami niezwiązanymi z występującymi w przypadku środków obecnie dostępnych, i inhibitory HPK spełniłyby tę potrzebę. Obecność licznych układów opartych na HPK (obecnie znanych jest ponad 50) w bakteriach daje inhibitorom HPK potencjalną korzyść względem obecnych antybiotyków, taką że mutacje pojedynczego enzymu HPK prawdopodobnie nie nadadzą organizmowi odporności na lek.
189 987
Ostatnio, badacze tej dziedziny techniki podali sposób wykrywania bakteryjnych genów „wirulencji”, które selektywnie ekspresjonowloe, gdy bakterie infekują gospodarza (M. J. Mahan, J. M. Slauch, i J. J. Mekalanos, Science, 259, 686-688 (1993)). Wzmiankowano o potencjalnym zastosowaniu tej informacji w projektowaniu nowych antybiotyków, lecz nie opisano rzeczywistych sposobów zmniejszania ekspresji tych genów; Wstępne doniesienie innej grupy badawczej ujawniło kontrolowane za pomocą dwuskładnikowego przełącznika inhibitory aktywacji genu algtotapowpgo w Pseudomonas aernzioosa w układzie in vitro (S. Roychoudhury i in., Proc. Nat. Acad. Sci., 90, 965-969 (1993)), lecz nie podano aktywności przeciwbakteryjnej związków
Przedmiotem wynalazku jest związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny o wzorze
w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu lub pirydylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny
Z1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Cf-Cć-alkilową, C1-C6-alkoksylową fenylową, aminową, nitrową, metylosulfonyllarmnowąlub trifluorometylową
Z2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
X oznacza atom wodoru lub atom tlenu;
A oznacza grupę C1-C6-alkilową C1-C6-alkiloarylową lub Cl-C6-aikilohetprocykliczną w których ugrupowanie arylowe oznacza naftyl lub fenyl, a ugrupowanie heterocykliczne oznacza pirydyl lub tienyl, przy czym wspomniane ugrupowanie arylowę lub ugrupowanie heterocykliczne jest ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej grupę (C1-C6)-alkilową, benzylową oksybenzylową, fenoksylową (C1-Ce6-alkoksylową, atom chlorowca, dichlorowiec, grupę nitrową ami^c^o^i^, karboksylową karbo(C1-C4>-alkoksylową lub mety losul fonyllamino wą;
n oznacza liczbę całko wittą0-3;.
Y oznacza ugrupowanie wybrane z grupy obejmującej:
(a) NHR1R2;
(b)
NRą
NR5 (c) CO2H, CHO;
(d) CH(R)CO2H, CH(R)CO2CH3;
(e) ugrupowanie o wzorze:
189 987 w którym
Ri R.2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę t-butoksykarbonylową R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
Ró oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub atom chloru;
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym podstawnik Q oznacza pierścień fenylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie A jest wybrane z grupy obejmującej grupę CrC5-alkilową, CH2-fenylową, CH2-tienylową i CH2-pirydylową.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie Y jest wybrane z grupy obejmującej:
(a) NHR1R2;
(b)
NRą
NR5 (c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H, (e) ugrupowanie o wzorze:
w którym
R1i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę t-butoksykarbonylową;
R4 i R 5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny;
Z1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6-alkilową, CrCń-alkoksylową fenylową, aminową, nitro w:ą metylosulfonylaninowąlub trifluorometylową;
Z2 oznacza atom wodoru lub, gdy Z1 oznacza atom chlorowca, Z2 oznacza także atom chlorowca;
X oznacza atom tlenu;
A oznacza grupę CrC5-alkilową, CH2-fenylową lub CH2-tienylową, w których wspomniane ugrupowanie fenylowe lub tienylowe jest ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej grupę (CrCój-alkilową, benzylową, oksybenzylową, fenoksylową, hydroksylową, C1-C6-alkoksylową, atom chlorowca, dichlorowiec, grupę nitrową, aminową, karboksylową lub karbometoksylową;
n oznacza liczbę całkowiią0-3;
Y ozzaac.a ugrupowaaie wybrane z grupy obejmującj (a) NHR1R2;
189 987 (b)
NR5 (c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H (e) ugrupowanie o wzorze:
w którym
R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę t-butoksykarbonylową;
R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(2-chlorobenzylo)-2-[2-[4-(guanidynometylo)fenoksy]-etylo)-3,4-dihvdro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(2-chlorobenzylo)-2-[2-[4-(2-guanidynoetylo)-fenoksy]etylo]-3.4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3-chlorobenzylo)-2-[2-[4-(2-guanidynoetylo)-fenoksy]etyl^]-3,4-idi^:^(^:^i^^^]^-1,4-benzoksazyn^.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-[2- [4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo]-3-okso-2 H-pirydo[3, 2-b | -1,4-oksazynaa.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 2-{2-[4-(2-aminometylo)fenoksy]etylo}-4-(3,5-dichlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3,5-dichlorobenzylo)-3,4-dihydro-2- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 6-chloro-4-(3-chlorobenzylo)-2-{2-[4-(2-guanidynyletylo)-fenoksy]etylo} -3.4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3-chlorobenzylo)-6,8-dichloro-2-{2- [4-(2-guanidynyletylo)fenoksy] -etylo }-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3-chlorobenzylo)-2-{2-[4-(2-guanidynyletylo)fenoksy]-etylo }-3,4-dihydro-7-metylo-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 2-{2-[3-(2-aminoetylo)-fenoksy]-etylo}4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-{2- [4-(2-guanidynyletylo)fenoksy]etylo} -2H-1,4-benz.oksazyma.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 2-{2-[4-(3-aminopropylo)-fenoksy]etylo}-4-(3-chlorobenzylo1-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-{2- [4-(guanidyny 1 ome ty 1 o)fenok sy ] etylo} -2H-1,4-benzoksaz.yna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi monochlorowodorek 4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidynoety'lo)-fenoksy)etylo}-7--iiito-3-okso-2Il-1,4-benzoksazyny.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 5-[4-{2-[4-(3-chlorobenzylo1-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyn-2-ylo]etoksy--fenylo]tiazolidyn-2,4-dion.
189 987
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 3,4-dihydro-4-(2,4-dichlorobenzylo)-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 2-[2-[4-(3-aminopropylo)-fenoksy]etylo]-4-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnych zawierający skuteczną ilość substancji czynnej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera związek pochodną benzoksazyny lub pirydoksazyny o wzorze 1.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania związku o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze:
w którym podstawniki Q, Zj, Z2, X, A określone jak dla związku o wzorze 1, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku w obecności fosfiny i odczynnika azodikarbonylowego ze związkiem o wzorze:
HO
w którym podstawnik Y oraz wartość n są określone jak dla związku o wzorze 1, przy czym ugrupowanie Y jest zabezpieczone lub niezabezpieczone, i gdy stosuje się zabezpieczone ugrupowanie Y, to następnie usuwa się grupę zabezpieczającą uzyskując związek o wzorze 1.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku produktu pośredniego o wzorze:
I
H w którym Z oznacza Zi i/lub Z2 określone jak dla związku o wzorze I, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze:
189 987 poddaje się reakcji w obecności zasady ze związkiem o wzorze
Br otrzymując związek o wzorze:
a następnie związek ten poddaje się cyklizacji ze środkiem redukującym otrzymując związek o wzorze:
I
H w którym Z oznacza Z1 i/lub Z2 określone jak dla związku o wzorze 1.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku produktu pośredniego o wzorze:
w którym Z oznacza Z1 i/lub Z2 określone jak dla związku o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze:
OH
NO2 poddaje się reakcji w zasadzie ze związkiem o wzorze:
przy czym Z oznacza Z1 i/lub Z2 określone jak dla związku o wzorze 1.
189 987
Przedmiotem wynalazku jest także związek produkt pośredni o następującym wzorze:
w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu,
Z] oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Cj-Ce-alkilową, Cl-C6-alkoksylbwą, fenylową lub trifluorometylową; a Z- oznacza atom wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest także związek produkt pośredni o waorae:
w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu lub pirydylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oktaayny;
Z1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6-alkilową, C1-C6-alkoksylową, fenylową, aminową, nitrową, metylbsulfonyIaminowąlub trifluorometylową;
Z2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
X oznacza atom wodoru lub atom tlenu;
A benacea grupę Cl-C6-alkilbwą, C1-C6-alkiloarylową lub Cl-C6-alkilbhetezbcykliceną, w których ugrupowanie arylowe oznacza naftyl lub fenyl, a ugrupowanie heterocykliczne oznacza pirydyl lub tienyl, przy czym wspomniane ugrupowanie arylowe lub ugrupowanie heterocykliczne jest ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej grupę CrCe-alkilową, benzylową, bktybeoaylbwą, fenoksylową, hydroksylową, Cl-C6-alkoksylbwą, atom chlorowca, dichlorowiec, grupę nitrową, aminową, karboksylową, karbo(C1-C5)-alkoksylową lub metylosulfbnylsminbwą;
a Rg oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczoną przez grupę hydroksylową wybraną z grupy obejmującej tililoetery, estry alifatyczne oraz estry aromatyczne, korzystnie taką jak trimetylosilil, acetyl, benzoil.
Związek według wynalazku jest przydatny do leczenia infekcji bakteryjnych u ssaków przez podawanie ssakowi cierpiącemu na taką infekcję terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 skutecznych w iohieitbwαoiu działania kinazy proteinowej bakteryjnej histydyny.
Związki według wynalazku inhibitują autofosforylację bakteryjnych kinaz histydynowych; mogą także inhibitować przeniesienie fosforanu z fosforylowanych kinaz histydynowych do reszt asparaginowych protein akceptora fosforanu związanych z regulacją ekspresji genu bakteryjnego. Stwierdzono standardowym sposobem - pomiar minimalnych stężeń inhibitujących (wartości MIC), że związki według wynalazku inhibitują wzrost bakterii. Związki są przydatne jako środki bakteribstαtycene i bakteriobójcze, i jako środki przeciwinfekcyjoe w leczeniu chorób infekcyjnych. Mogą być także przydatne przy zwiększaniu wrażliwości bakterii na konwencjonalne antybiotyki.
Niektóre spośród związków o ogólnym wzorze 1 są szczególnie korzystne.
Korzystnymi wykonaniami wynalazku są związki o wzorze 1, w którym Q oznacza pierścień fenylu skondensowany z pierścieniem 1,4-bksaayny.
Korzystnymi grupami A są CrCs-alkilowa, CH-fenylowa, CH--tienylbwa oraz
CH2-pirydylowa.
189 987
Korzystnymi grupami Y są:
(a) NHR1R2;
(b)
HN'
NR4 'NR5 (c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H, (e) ugrupowanie o wzorze
O
NH
O w którym
R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę t-butoksykarbonylową
R4 i R 5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową.
Najbardziej korzystne są związki o wzorze 1, w którym: ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu skondensowany z pierścieniem 1,4-okslnyoy;
Z1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrCe-alkilową, CrCe-alkoksylową fenylową, hydroksylową, aminową, nitrową, metylosulfonylaminową lub triiluorometylową;
Z2 oznacza atom wodoru lub, gdy Z1 oznacza atom chlorowca, Z2 oznacza także chlorowiec;
X oznacza atom tlenu;
A oznacza grupę CrCs-alkilową C^-fenylową CH2-tienylową, CH2-pirydylową, w których wspomniany fenyl lub tienyl są ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej: (C1-C6)-alkil, benzyl, oksybenzyl, fenoksyl, hydroksyl, (C1-C6)-alkoksyl, chlorowiec, dichloroQipc, grupę nitrową, aminową, karboksylową, lub karbometoksylową;
n oznacza liczbę całkowitą 0-3;.
Y oznacza ugrupowanie wybrane z grupy obejmującej:
(a) NHR 1R2;
(b)
HN NR5 (c) CO2H;
(d) CH(R6)CO2H, (e) ugrupowanie o wzorze:
,0
189 987 w którym
R11 R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, lub grupę t-butoksykarbonylową;
R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
R6 oznacza atom wodoru lub hydroksy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry. W innym aspekcie wynalazku rozpatrywane są pewne nowe produkty pośrednie (półprodukty) przydatne do wytwarzania końcowych związków pochodnych benzoksazyny lub pirydoksazyny. Zatem wynalazek obejmuje produkty pośrednie o następującym wzorze:
w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu, Z\ oznacza atom wodoru, chlorowca, C1-C6-alkil, Ct-C6-alkoksyl, fenyl lub trifluorometyl; a Z 2 oznacza atom wodoru.
Zakresem wynalazkiem objęte są także produkty pośrednie o wzorze:
w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu lub pirydylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny, Zi oznacza atom wodoru, chlorowca, C1 -C-alkil, C1-C6-alkoksyl, fenyl, grupę aminową, nitrową, metylosulfonylaminową lub trifluorometylową; Z2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, X oznacza atom wodoru lub tlenu, A oznacza grupę Ct-C6-alkilową, C1-C6-alkiloarylową lub C1-C6-alkiloheterocykliczną, w których aryl oznacza naftyl lub fenyl; a ugrupowanie heterocykliczne oznacza pirydyl lub tienyl, przy czym wspomniany aryl lub ugrupowanie heterocykliczne jest ewentualnie podstawiony grupą wybraną z grupy obejmującej: C1-C6-alkil, benzyl, oksybenzyl, fenoksyl, hydroksyl, C1-C6-alkoksyl, chlorowiec, dichlorowiec, grupę nitrową, aminowy karboksylowy karbo(CrC4)-alkoksylowąlub metylosulfonylaminową; a Rg oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczoną przez grupę hydroksylową. Odpowiednia grupa zabezpieczona przez grupę hydroksylową obejmuje jakąkolwiek typową grupę zabezpieczającą dla ugrupowań hydroksylowych stosowaną rutynowo przez biegłych w sztuce, taką jak opisane w publikacji: T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesic”, J. Wiley i Sons, 1981. Obejmują one: sililoetery, estry alifatyczne oraz estry aromatyczne, takie jak trimetylosilil, t-butylodimetylosilil, acetyl, benzoil itp.
Związki według wynalazku są wytwarzane zgodnie że sposobami według wynalazku opisanymi poniżej i zilustrowanymi w następujących schematach. Pierwszy etap w syntezie wiąże się z nową addycją, reakcją cyklizacji (α-bromo-y-butyrolaktonu podaną na schemacie 1 z odpowiednio podstawionym 2-nitro lub 2-aminofenolem. Reakcję można przeprowadzić w dwóch oddzielnych etapach, zaczynając od -znanych, zasadniczo handlowo dostępnych nitrofenoli, obejmujących większość określeń Z cytowanych w opisie wynalazku. Rozpuszczalnikiem jest zwykle DMF, zasadowy reaktant taki jak K2 CO3 jest potrzebny, by doprowadzić reakcję do końca. Etap cyklizacji występuje po redukcji grupy nitrowej jakimkolwiek z układów reaktantów znanych jako przydatne dla tej redukcji, włączając w to uwodornienie katalizowane palladem, niklem i borowodorkiem sodu, i układem żelazo-kwas octowy.
189 987
Alternatywnie, szczególnie w przypadkach gdzie Z oznacza grupę nitrową lub Q oznacza skondensowany pirydyl, zarówno etapy addycji jak i cyklizacji można przeprowadzić w pojedynczym postępowaniu stosując zasadę, taką jak K2CO3 luk NaH, w DMF z lub bez ogrzewania.
Po utworzeniu w ten sposób pierścienia heterocyklicznego benzoksazyny, półprodukt alkohol 2 można wytworzyć w trzyetapowej sekwencji reakcji. Po zabezpieczeniu grupy alkoholowej znaną grupą, zabezpieczającą, taką jak pochodna t-butylodimetylosililowa lub jej równoważniki, następuje reakcja w pozycji 4 wiążąca się z nukleofilowym przemieszczeniem halogenku alkilu lub arylu w warunkach zasadowych: np., bardzo skuteczny jest NaH w DMF.
Alternatywnie, derywatyzację azotu w pozycji 4 można przeprowadzić przez reakcję Mitsunobu odpowiednio podstawionego alkoholu. Odbezpieczenie alkoholu jakimkolwiek ze zwykłych reaktantów z anionem fluorkowym lub w warunkach kwasowych daje związek 2.
Jak widać, schemat 1 przedstawia wytwarzanie związków typu benzoksazyny, w których ugrupowanie „Q” oznacza skondensowany fenyl. Związki typu pirydoksazyny, gdzie ugrupowanie „Q” oznacza skondensowany pirydyl można wytworzyć zgodnie z tą samą procedurą przez podstawienie odpowiednio podstawionego ugrupowania 2-nitro- lub 2-aminopirydoksylu w miejsce substratu zawierającego fenol przedstawień na schemacie 1. W pozostałych reakcjach syntezy przedstawionych na schematach 2-10 poniżej, związki typu pirydoksazyny mogą podobnie być odpowiednio podstawione w miejsce związków typu benzoksazyny ilustrowanych na schematach.
Schemat 1
189 987
Kluczowym etapem syntezy jest reakcja sprzęgania alkoholu 2 z podstawionym fenolem, w reakcji Mitsunobu, jak podano na schemacie 2. Reakcja Mitsbyobb może być jedną z szeregu wariantów znanych według stanu techniki; wybór odpowiedniej fosfiny, reaktanta azodikareonylowngo i rozpuszczalnika zależy od decyzji praktyka, opartej na przypadkach opublikowanych i wynikach empirycznych w połączeniu ze szczególną kombinacją substratów. Wytyczne można znaleźć w artykule przeglądowym: D.L. Hughes, w: Organie Reactions, 42, 335-656 (1992), i w szczegółowych przykładach niżej. W większości przypadków wystarczające będą trifnndlofosfiya (PhjP) i dintyloazodikazboksylay (DEAD), lub alternatywnie tributylofosfma (BU3P) i (azonikareoyylo)niyiyernnyna (ADDp).
Podczas reakcji M^nnob^ grupa Y w większości przypadków będzie musiała być w postaci zabezpieczonej silniejszego związku, lub ponadto (np. gdy żądany związek jest związkiem heterocyklicznym) Y będzie grupą funkcyjną prekursora podlegającą przemianie w żądany związek heterocykliczny. Po połączeniu dwóch części, grupa Y ulega przemianie, jeśli jest to niezbędne, do korzystnej grupy funkcyjnej, jak podano na schematach niżej. Odpowiednie grupy zabezpieczające guanidyny i aminy obejmują (lecz nie są ograniczone do): triflboroacntyl, t-butoksykarbonyl (Boc), i bnnzyloksykarbonyl. Odpowiednie grupy zabezpieczające kwasy karboksylowe obejmują (lecz nie są ograniczone do): estry niższych alkili lub estry benzylu; odpowiednie grupy prekursora obejmują: olefmę, nitryl lub oksazolidynę.
Procesy chemiczne przedstawione na schemacie są zasadniczo stosowalne do wszystkich określeń Y.
PPh3, DEAD lub n = 0,1,2,3 nBu3P, ADDP
Y = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc, CO2R, CHO
A
Schemat 2
By otrzymać te związki, w których X = atom wodoru, reakcję sprzęgania Mitsunobu przeprowadza się w odniesieniu do zredukowanej pochodnej związku 2. Redukcję najłatwiej przeprowadza się na zabezpieczonym prekursorze 2 jak zilustrowano na schemacie 3, stosując handlowo dostępny reaktant - borowodór, taki jak kompleks borowodór-THF. Po redukcji, odbezpieczenie jak podano na schemacie 1 daje alkohol, który podlega reakcji Mitsunobu jako poprzednio.
189 987
A
Schemat 3
Na schemacie 4 przedstawiono reakcję 2-(4-hydroksyfeaylo)etylammy z di-t butylodiwęglanem dającą zabezpieczony fenolowy składnik sprzęgania dla reakcji Mitsunobu. Szereg (hydroksyfenylo)alkilamin to związki handlowo dostępne lub znane; można je zsyntetyzować znanymi sposobami, takimi jak redukujące aminowanie benzaldehydów, uwodornienie arylacetonitryli lub aryloksyacetonitryli, redukcja cinnamidów lub cinnamylamin, itp. Sposoby ich wytwarzania można wybrać z (lecz nie są ograniczone do) przykładów tu przedstawionych.
Na schemacie 4 przedstawiono także tworzenie zabezpieczonych guanidyn z odpowiedniej aminy, znów dostarczając fenolowy składnik dla sprzęgania Mitsunobu. Zilustrowane zastosowanie N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznika w tym celu jest znaną procedurą (R. J. Bergeron, J. S. McManis, J. Org. Chem., 52, 1700-1703 (1987); w pewnych przypadkach jest ona ulepszona przez dodanie octanu srebra do mieszaniny reakcyjnej. (Zob. także M. S. Bematowicz, Y. Wu, G R. Matsueda, Tetrahedron Letters, 34, 3389 (1993)). Sposoby te są zasadniczo stosowalne do wszystkich amin z różnymi określeniami Ar, X, W, i n.
Alternatywnie, można wytworzyć 1 (zob. opis wynalazku) przy Y= NH2, a następnie poddać przemianie grupę aminową w grupę guanidynową powyższym lub innymi znanymi sposobami (np. M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem., 57, 2497-2502 (1992) i odsyłacze tam zawarte).
W przypadku związków dla których Y oznacza kwas karboksylowy (patrz określenie), początkowe fenole z odpowiednim podstawieniem są znanymi związkami i są handlowo dostępne jako kwasy karboksylowe lub odpowiednie alkanowe estry. Kwasy są najpierw zabezpieczane jako estry alkanowe przed sprzęganiem Mitsunobu w zwykły sposób jak podano na schemacie 5. Po sprzęganiu, zmydlenie przy użyciu NaOH daje końcowe produkty.
189 987
Schemat 5
W przypadku, gdy n wynosi 0, a Y oznacza CHO (schemat 6), reakcja z bromoformem i KOH, a następnie metylacja oteoczyszczonego produktu daje hydroksyester 3. Hydroliza tak utworzonego estru daje odpowiedni hydroksykwas 4. Kwas 4 można poddać działaniu reaktantów, takich jak chlorek tionyl tworząc chloropochodną, następnie reakcja z tiomocznikiem daje tianoliayodion, także podany na schemacie 6.
Schemat 6
189 987
W przypadku związków dla których Y jest w istocie zabezpieczoną aminą lub guanidyną (schemat 7), reakcja w warunkach kwasowych, np., kwas trifluorooctowy lub kwas solny w izopropanolu, daje sole aminy i guanidyny, odpowiednio.
n=l,2,3
Y = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc
-O.
O.
N X A n= 1,2,3
Y = NH2, NHC(NH)NH3
Schemat 7
W przypadkach gdy A (patrz opis wynalazku), oznacza grupę benzylową podstawioną kwasem karboksylowym, alkohol podany na schemacie 8 można wytworzyć sposobem podanym na schemacie 1, stosując znane benzylowe halogenki zawierające podstawnik estru karboksylowego. Uprzednio opisane przekształcenia przeprowadza się z estrem, po czym następuje hydroliza estru i tworzy się kwas, zwykle w końcowym etapie sekwencji.
Przekształcenia podane na schemacie 1, dla wytwarzania alkoholu 2 i reakcja sprzęgania opisana na schemacie 2, można przeprowadzić na substratach podstawionych grupą nitrową uzyskując produkty podane na schemacie 9. Redukcja grupy nitrowej reaktantami, takimi jak żelazo/kwas octowy lub uwodornienie katalizowane palladem, można przeprowadzić, np., na związkach pochodzących z zabezpieczonych amino- lub guanidynofenoli podanych na schemacie 2.
Alternatywnie, redukcję można wykonać na niezabezpieczonych związkach, pod warunkiem, że nie są potrzebne żądne dalsze manipulacje. W przypadku związków zabezpieczonych, uzyskaną aminę możną dalej funkcjonalizować reaktantami elektrofilowymi uzyskując produkty podane na schemacie 9.
Podobne przekształcenia można przeprowadzić na związkach pochodzących od 2 mających podstawnik nitrobenzylowy, jak podano na schemacie 10.
189 987
A
A
I
A
R = SO2R', COR' R' = alkil, aryl n= 1,2,3
Y' = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc
Schemat 9
189 987
Z
4-nh2
Z
-R
R = SO2R', COR’ n= 1,2,3
R' = alkil, aryl Y' = NHBoc, NHC(NBoc)NHBoc
Schemat 10
Powyższe reakcje przeprowadza się w rozpuszczalniku odpowiednim dla reaktantów i użytych materiałów oraz właściwym dla wykonywanego przekształcenia. Biegli w sztuce syntezy organicznej będą rozumieć, że różne grupy funkcyjne obecne w cząsteczce muszą być zgodne z proponowanymi przekształceniami chemicznymi. To będzie często wymagać oceny co do kolejności etapów syntezy, ochrony grup reaktywnych, i wyboru warunków reakcji. Warunki reakcji zgodne z użytymi podstawnikami będą wiadome dla biegłego w sztuce, jak też i wybór grup zabezpieczających, tam gdzie jest to potrzebne.
189 987
Ze wzoru 1 widać, że pewne związki według wynalazku mogą mieć jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla w cząsteczce. A zatem mogą one występować w postaci stereochemicznie czystych izomerycznych form związków jak też ich racematów; Stereochemicznie czyste formy izomeryczne można otrzymać przez zastosowanie zasad znanych w stanie techniki. Diastereoizomery można rozdzielić sposobami fizycznymi, takimi jak krystalizacja frakcjonowana i techniki chromatograficzop, a enancjompry można rozdzielić przez selektywną krystalizację soli diastereomerycznych optycznie czynnych kwasów lub zasad lub przez chromatografię chiralną. Czyste stereoizomery można także wytworzyć z syntetycznie odpowiednich stereochemicznie czystych substratów lub stosując reakcje stprposeecyftcznρ.
Odpowiednie farmaceutyczne sole to sole kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, bursztynowy, szczawiowy, jabłkowy itp. Odpowiednie sole są także solami zasad nieorganicznych lub organicznych, takich jak KOH, NaOH, Ca(OH)2/Al(OH)3, piperydyna, morfolina, etyloamina, trietyloamina itp.
Związki według wynalazku mogą także tworzyć uwodnione formy związków, które zawierają różne ilości wody, np., hydraty, hernihydraty i seskwihydraty.
Zdolność bakterii do szybkiego reagowania na zmiany w otoczeniu jest najważniejsza dla ich przeżycia. Bakterie są zdolne do szybkiego reagowania i przystosowywania się do takich różnych bodźców jak zmiany w składnikach odżywczych, osmolamości, temperatury, światła lub otoczenia gospodarza. Te reakcje mogą być przejściowe, takie jak reakcje wymagane dla zmiany w ruchliwości lub dla wejścia do komórki gospodarza. Alternatywnie, reakcje mogą wymagać znacznych przesunięć w ekspresji genów i morfologii komórki, takich jak te wymagane dla sporulacji, lub dla przeżycia w ramach makrofagu. Mechanizm dzięki któremu bakterie są zdolne do odczuwania informacji z otoczenia fizycznego (lub z cytoplazmy) i przetwarzania tych sygnałów w odpowiednie sygnały w odpowiednie reakcje często wiąże się z tzw; „układami dwuskładnikowymi”.
Jak stwierdzono powyżej, sposób leczenia za pomocą związków według wynalazku jest oparty na inhibitowa^u tego układu „dwuskładnikowego przełącznika”. Wszystkie bakterie stosują ten mechanizm do kontrolowania różnych czynników adaptacyjnych/wtrulpncyjnych, by ułatwić ustanowienie populacji bakteryjnej w otoczeniu (np., infekcja bakteryjna u gospodarza). Układ niezmiennie składa się z sensora, który aktywuje kinazę lub jest częścią kinazy, i który po stymulacji, autofosforyluje. To fosforylowane indywiduum jest wysoce aktywnym fosiodonorem, który natychmiast przenosi jego fosforan do składnika „regulacyjnego”, który z kolei zapoczątkowuje reakcję biologiczną, takąjak transkrybcja lub dalej fosfoerzρnipsienip w kaskadzie, która ostatecznie kończy się regulacją ekspresji genu bakteryjnego. Chociaż każda z kinaz i regulatorów reakcji ma niepowtarzalną. sekwencję (w istocie, nawet identyczne pod względem funkcji proteiny mają, nieco różne sekwencje u różnych gatunków), mają one homologiczny mechanizm biochemiczny i wykazują znaczącą homologię w miejscu aktywnym.
Jak stwierdzono, niniejszy wynalazek dostarcza związki wykazujące aktywność antybiotykową przez inhibitowaote autofosforylacji bakteryjnych kinaz histydynowych. Inhibitują one także przeniesienie fosforanu z fosforylowanych kinaz histydynowych do reszt asparaginowych protein akceptora fosforanu związanych z regulacją ekspresji genu bakteryjnego.
Związki według wynalazku stosuje się do leczenia infekcji bakteryjnych lub zwiększenia lub wzmocnienia aktywności innych środków erneciwbakteryjnych, u zwierząt ciepłokrwistych, które obejmuje podawanie zwierzętom związku według wynalazku samego lub w mieszaninie z innym środkiem ernpciwbakteryjnym w formie środka leczniczego.
Gdy związki według wynalazku są stosowane do powyższego celu, można stosować ich kombinacje z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, np. rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami, itp, i można je podawać doustnie w takich formach jako tabletki, kapsułki, proszki dyspergowali, granulki lub zawiesiny zawierające np. od około 0.5% do 5% czynnika tworzącego zawiesinę, syropy zawierające np., od około 10% do 50% cukru, i eliksiry zawierające, np., od około 20% do 50% etanolu itp. lub pozajelitowe w formie sterylnych roztworów iniekcyjnych lub zawiesiny zawierające od około 0.5% do 5% czynnika tworzącego zawiesinę w ośrodku izotonicznym. Te preparaty farmaceutyczne mogą
189 987 zawierać np., od około 0.5% do około 90% składnika aktywnego w kombinacji z nośnikiem, zwłaszcza między 5% i 60% wagowo.
Kompozycje do stosowania miejscowego mogą być w formie cieczy, kremów lub żeli, zawierających terapeutycznie skuteczne stężenie związku według wynalazku w mieszaninie z dermatologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej formie dawkowania, można zastosować jakiekolwiek nośniki farmaceutyczne. Stałe nośniki obejmują skrobię, laktozę, fosforan dwuwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, podczas gdy ciekłe nośniki obejmują wodę sterylną, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie jak olej kukurydziany, olej z orzeszków ziemnych i olej sezamowy, odpowiednie do charakteru składnika aktywnego i szczególnej żądanej formy podawania. Można włączyć adiuwanty zwykle stosowane przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki zapachowe, środki barwiące, środki konserwujące i przeciwutleniacze, np., witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki wypełnione substancją stałą lub cieczą. Korzystne jest doustne podawanie związków. Te związki aktywne można także podawać pozajelitowo lub śródotrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli można wytworzyć w wodzie odpowiednio zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Można także wytworzyć dyspersje w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te mogą zawierać środek konserwujący, by uniemożliwić wzrost mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie do stosowania iniekcyjnego obejmują sterylne roztwory wodne lub dyspersje i sterylne proszki do przyrządzania bezpośrednio przed użyciem sterylnych iniekcyjnych roztworów lub dyspersji. We wszystkich przypadkach forma musi być sterylna i musi być płynna w stopniu umożliwiającym łatwe nabieranie do strzykawki. Musi być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub ośrodkiem dyspersji zawierającym np., wodę, etanol, alkohol wielowodorotlenowy (np. gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednimi ich mieszaninami, i olejami roślinnymi.
Stosowana skuteczna dawka składnika aktywnego może się zmieniać w zależności od konkretnego zastosowanego związku, sposobu podawania i ostrości leczonego stanu. Jednak, zasadniczo, zadowalające wyniki uzyskuje się, gdy związki według wynalazku są podawane przy dawce dziennej od 0,1 mg/kg do 400 mg/kg ciężaru wagi zwierzęcia, korzystnie podawanej w podzielonych dawkach dwa do cztery razy dziennie, lub w formie z powolnym uwalnianiem. Dla większości dużych ssaków całkowita dawka dzienna wynosi od 0,07 g do 7,0 g, korzystnie od około 100 mg do 1000 mg. Formy dawkowania odpowiednie dla stosowania wewnętrznego obejmują od około 100 mg do 500 mg związku aktywnego w dokładnej mieszaninie ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Ten tryb dawkowania można dopasować, by uzyskać optymalną reakcję terapeutyczną, np., szereg dzielonych dawek można podawać dziennie lub dawkę można proporcjonalnie zmniejszyć wedle wymogów sytuacji terapeutycznej.
Wytwarzanie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych i środków leczniczych przeprowadza się w sposób znany według stanu techniki, np. przez zmieszanie składnika (składników) aktywnych z rozcieńczalnikiem (rozcieńczalnikami) tworząc kompozycję farmaceutyczną (np. granulat), a następnie tworząc z kompozycji środek leczniczy (np. tabletki). Związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność przeciwbakteryjną oznaczoną w następujących próbach. Po pierwsze, związki zbadano na ich aktywność inhibitowania autofosforylacji kinazy A i transfosforylacji SpoOF, dwóch protein związanych z jednym z wyżej opisanych układów transdukcji sygnału kontrolujących ekspresję genu w bakteriach. Następnie przykładowe związki zbadano na aktywność przeciwbakteryjną względem wybranych organizmów standardową metodą MIC. Wyniki podano poniżej.
189 987
Tabela 1 podaje przykłady związków według wynalazku, wraz z ich wartościami 1050 w próbie HPK in vitro opisanej poniżej, i zakresy wartości MIC dla wybranych mikroorganizmów podanych niżej. Przykłady te są jedynie ilustracją wynalazku. W tabeli 1, podano związki typu benzoksazyny zgodnie z następującym wzorem:
Tabela 1
Związek A Z K Poz. (n) -Y IC50 MIC(0+/0-)
1 2 3 4 5 6 7
1 3-C1-Bz H 0 4(1)-T-Boc 253
2 3-C1-Bz H O 4(1)-T 55 8-32/32—>128
3 4-C1-Bz H O 4(1)-T-Boc 283
4 4-C1-Bz H 0 4(1)-T 47 8-16/8—>128
6 4-C1-Bz H o 4(2)-T 61 1-12/2-64
7 4-C1-Bz H o 3(2)-T-Boc 308
8 4-C1-Bz H o 3(2)-T 89 8-16/8-128
10 4-C1-Bz H 0 3(1)-T 122
12 2-C1-Bz H 0 3(1)-T 140
13 2-C1-Bz H 0 4(1)-T-Boc 272
14 2-C1-Bz H 0 4(1)-T 172
15 2-C1-Bz H 0 3(2)-T-Boc 165
16 2-C1-Bz H o 3(2)-T 74 8-16/8—>128
17 2-C1-Bz H 0 4(2)-T-Boc 352
18 2-C1-Bz H 0 4 (2)-T 264
19 2-C1-Bz H o 4(1)-0 16 1-4/4—>128
20 2-C1-Bz H 0 4(2)-0 16
21 4-C1-Bz H 0 4(1)-0 26
22 4-C1-Bz H H, H 4(2)-0 41 2-4/8 · > 64
23 3-C1-Bz H H, H 4(2) · G 17 1-2/4->128
24 3-C1-Bz 6-Me 0 4(2)-0 56
25 2-C1-Bz H H, H 4(D-0 23 1-2/8—>64
26 4-C1-Bz H 0 4(2)-0 68 2-4/4->128
27 Bz H 0 4(2)-0-diBoc 340
28 Bz H 0 4(2)-0 44 -
29 2-OMe-Bz H 0 4(2)-0 54
189 987 cd.tabeli 1
1 2 3 4
31 3-F-Bz H O
33 3 · OMe-Bz H O
35 3-BoB H O
36 3-OH-Bz H 0
37 4-OMe-Bz H 0
38 4-PBz H 0
39 3,5-diCl-Bz H 0
40 3,5-diCl-Bz H 0
42 4-pyrMe H 0
43 1-napMe H 0
45 2-napMe H 0
46 Thi H 0
47 4-CI-Thi H 0
48 4-Cl-Thi H 0
50 3-Cl-Bz 6-C1 0
52 3-Cl-Bz 6-Ph 0
53 3-Cl-Bz 7-CF3 0
54 3-Cl-Bz 7-CF3 0
55 3-Cl-Bz 7-F 0
57 3-Cl-Bz 6, 8-diCl 0
58 3-Cl-Bz 7-Me 0
59 Me H 0
60 Me H 0
61 n-pentyl H 0
64 3,5-diCl-Bz H 0
66 4-Me-Bz H Η, H
68 2;4-diCl-Bz H Η, H
69 3-Cl-Bz H 0
70 3-Cl-Bz H O
71 3-Cl-Bz H O
72 3-Cl-Bz H O
73 3-Cl-Bz H O
74 3-Cl-Bz H O
76 3-Cl-Bz H 0
77 3-Cl-Bz H 0
78 3-Cl-Bz H O
79 3-Cl-Bz H 0
80 3-Cl-Bz 7-NOj O
82 3-Cl-Bz 7-NO2 O
5 6 7
4(2)-G 46
4(2)-G 145
4(2)-G 24
4(2)-G 72
4(2)-G 51
4(2)-0 34
4(1)-T 46 4-16/4—>128
4(2)-0 24 2/8—>128
4(2)-G 444
4(2)-G 13
4(2)-G 17
4(2)-0 68
4(2)-G-diBoc 398
4(2}-G 26
4(2>G 9 2/4—>128
4(2)-G 36
4(2)-G-diBoc 84
4(2)-G 14
4(2)-G 28
4(2)-G 17
4(2)-G 17 2/4—>128
4(2)-G-diBoc 473
4(2)-G 55 16-34/16—>64
4(2)-G 41 4-8/4-64
3(2)-T 32 4-8/4 >128
4(2)-G 19
4(2)-G 17
3(2)-T-Boc 358
3(2)-T 65 8-16/8—>128
4(2)-G-diBoc 300
4(2)-G 30 2-4/4—> 128
3(1)-T-Boc 354
3(1 )-T 81 8-16/<16—>128
4(3)-T 32 8/8—>128
4(l)-G-diBoc 51
4(D-G 32 1-4/4—>128
4(2)-T 78 8-16/8—>128
4(2)-G-diBoc 162
4(2)-T 27
189 987 cd.tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
84 3-C1-Bz 7-NO2 O 4(2)-G 30
87 2-C1-Bz 7-NO2 O 4(1)-G
89 2-C1-Bz 6-NO2 O 4(2)-G 17 1-4/2->128
91 3-NO2-Bz 7-NO2 0 4(2)-G 33
92 3-C1-Bz 6-T 0 4(2)-G 34 2-16/4—>128
95 3-NO2-Bz H 0 4(2)-G 32
97 4-NO2-Bz 7-NO2 0 4(2)-G 53
99 3-NO2-Bz 7-OMe 0 4(2)-G-diBoc 343
100 3-NO2-Bz 7-OMe 0 4(2)-G 32
104 4-CO2Me-Bz % 0 4(2)-T 24
106 3-CO2Me-Bz H 0 4(2)-T 166
110 4-CO2H-Bz H 0 4(2)-T 324
111 3-CO2H-Bz H O 4(2)-T-Boc 113
112 3-CO2H-Bz H O 4(2)-T 254
127 3-C1-Bz H 0 3(2)-CO2H 251
134 3-C1-Bz H 0 4(0)-Tia 23
139 4-NO2-Bz H 0 4(2)-G 24
140 4-OMe-Bz H O 4(2)-G-diBoc 343
141 2, 4-diC1-Bz H 0 4(2)-G 37
142 4-C1-Bz H O 3(3)-T 42
143 2-NO2-Bz 7-NO2 O 4(2)-G-diBoc 73
144 3-C1-Bz H O 4 (2)-T-Boc 348
Klucz: Bz = benzyl; T = NH2; G = NHC(NH)NH2;
napMe=naftylometyl pyrMe=pirydylometyl; C1-Thi=2-Chloro-4-tienylometyl;
Thi=tienylometyl; BoB=benzyloksybenzyl; PBz=fenylobenzyl;
Thia=2,4-dioksodihydrotiazol
W tabeli 2, podano aktywności związków typu pirydoksazyny o następującym wzorze gdzie Q oznacza skondensowane ugrupowanie pirydylowe:
Tabela 2
Związek A Z,Z2 X Poz. (n)-Y IC50 MIC(G+/G-)
25 3-C1-Bz H, H O 4(2)-G 41
62 3-C1-Bz H, H O 4(2)-G 174
Klucz: Bz = benzyl; T = NH2; G = NHC(NH)NH2;
napMe=naftylometyl pyrMe = pirydylometyl; C1-Thi=2-Chloro-4-tienylometyl;
Thi=tienylometyl; BoB=benzyloksybenzyl PBz=fenylobenzyl
Thia=2,4dioxodihydrotiazole
Opis testów biologicznych
1. Autofosforylacja kinazy A i transfosforylacja próby Spo0F
Aby zbadać wpływ związków niniejszego wynalazku na proces przetwarzania sygnału w bakteriach, sprawdzono efekt inhibitujący związków na Kinaza A i Spo0F - proteiny loperona sporulacji. W szczególności, inhibitowanie autofosforylacji kinazy A i transfosfory189 987 lacji SpoOF oznaczono w następujących próbach. Regulator reakcji SpoOF jest pierwotnym substratem fosforylacji przez kinazę proteinową, Kin A, związanym z procesem syorblacji w bakteriach. Patrz D. Burbulys, K.A. Trach, J.A. Hoch, Celi, 64, 545-552 (1991). SpoOF i KinA wytworzono z rekombinacyjnngo E. coli yadnksyresjonbjącngo proteiny (J. Cavanagh i in, Amino Acids, 6, 131-140 (1994) i odsyłacze tam zawarte). Następując odczynniki podstawowe wytworzono i bezpośrednio stosowano lub przechowywano we wskazanej temperaturze.·
Sole 8 X: 2 M KC1 (5 ml), 1M MgC12 (800 ml), IM CaC12 (100 ml), 10 mg/ml fluorek fnnylometylosulfoyylb (200 ml), 1 M ditioreitol (50 ml), 0.25 M Na2EDTA (32 ml) i H2O 3.82 ml (-20°C)
Barwnik 5X: 0.5M TRIS-HCl-pH 6.8 (7.5 ml), 10% SDS (2 ml) 0.1% błękit bromofenolowy (0.5 ml), 100% gliceryna (3 ml) i 12.5 M 2-mnrkaptoetanol (0.3 ml)
1-1.3 mg/ml KinA: 15 mM TRIS-HCl, pH 8.0, 6 mM KC1; 4 mM 2-merkaptoetanol; 40% gliceryna (-20°C) mg/ml Spo0F: 17.5 mM TRIS-HCl, pH 8.0; 0.7 mM KC1; 0.7 mM MgCfe; 0.7 mM CaCh; 5mM 2-merkaytoetanol; 30% gliceryna (-20°C)
5% Żel do nakładania: 40% 29:1 akrylamid:bis akrylamid (1.25 ml), 0.5 M TRIS-HCl, pH 6.8 (2.5 ml), 10% SDS (0.1 ml), D-H2O (6.15 ml) 10% nadsiarczan amonu (100 ml) i TEMED (25 ml)
Bufor SDS Buffer: TRIS-BASE (3.02 g), glicyna (14.4 g), SDS (1 g), D-H2O (do 1 l)
Mieszaninę reakcyjną wytworzono z Soli 8 X (87 pl), 1M TRIS, pH 8 (118 ml), 50% gliceryny (63 pl), Spo0F (14,1 pl)i KinA (7.0 pl). Probówki do mikrowirówki napełniono mieszaniną reakcyjną (18,5 ml) i 1,0 mM roztworem badanego związku w 5% DMSO (18.5 pm), i inkubowano przez 15 min na lodzie. Dodano 100 mM roztwór ATP (3.0 pl, zawierające 625 pC [32P]ATP), i mieszaninę pozostawiono na 10 min w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono przy użyciu barwnika 5X (10 pl na probówkę) i próbki naniesiono na przygotowany żel 5%, lub przechowywano na suchym lodzie do chwili gotowości do użycia. Przygotowane zagłębienia napełniono buforem SDS i próbki wprowadzono do zagłębień; przyłożono 80 wolt do żelu aż czoło barwnika osiągnęło dolną część żelu. Następnie woltaż zwiększono do 250 wolt do momentu, gdy elektroforeza była kompletna. Pasma radioaktywne w żelu odpowiadające fosforylowanym KinA i Spo0F zobrazowano i ujęto ilościowo przy użyciu przyrządu - fosfoimadżera.
W przypadku, gdy którykolwiek z enzymów był inhibitowayy (co jest uwidaczniane przez nieobecność znaczonej proteiny w rozwijanym żelu), obliczano IC50 przez wykonanie próby z szeregiem stężeń inhibitora od 1 do 500 pM. Po elektroforezie mieszanin reakcyjnych, procent inhibitowania oznaczono przez pomiar stężenia radioaktywnego fosforu za pomocą fosfoimadżera i obliczenie wartości stosując program komputerowy (BioRad Molecular Analyst). Za aktywne uważa się wartości IC50 mniejsze niż 500 pM.
2. Próba aktywności yrzeciwbaktnryjnej
Aktywność yrzeciwbaktnryjną in vitro związków oznaczono metodą mikrorozcieńczenia bulionu według metody badania z: National Committee for Iaboratory Standards (NCCLS). Metodę opisano w: NCCLS Document M7-A2, tom 10, nr 8 “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically - Second Edition”.
W tej metodzie dwukrotne rozcieńczenia seryjne leku dodaje się w bulionie MuelleraHintona uzupełnionym kationami dodaje się do zagłębień na tackach do mikrorozcieńczeń. Organizmy badane wytwarza się przez dobranie zmętnienia aktywnie rosnących hodowli bulionowych, tak że końcowe stężenie organizmu badanego po dodaniu do zagłębień wynosi około 5 x 10'4 CFU/zagłębienie.
Po inokulacji tacek do mikrorozcieńczeń, tacki inkubowano w 35°C przez 16-20 h, a następnie odczytano. MIC jest najniższym stężeniem badanego związku, które całkowicie inhibituje wzrost badanego organizmu. Wzrastanie w zagłębieniach zawierających badany związek jest porównywana z wzrastaniem w zagłębieniach kontrolnych (bez badanego związku) używanych w każdej tacy. Jak podano w tabelach 1 i 2, związki według niniejszego wynalazku zbadano względem szeregu patogennych bakterii Gram+ i Gram- uzyskując zakres ak30
189 987 tywności od 1 do 128 pg/ml zależnie od badanego organizmu. Do próby wykorzystano następujące organizmy próbne:
Bakterie gram dodatnie
Enterococcus faecalis ATCC 29212
Enterococcus faecalis oc 3041
Enferococcus faecium oc 2993
Staphylococcus aureus oc 2089 odporny na metylicynę
Staphylococcus aureus oC667 odporny na metylicynę
Staphylococcus aureus ATCC 29213
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Staphylococcus epidermidis oc 2603
Bakterie gram ujemne
Escherichia coli oc 2605
Escherichia coli oc 2530 ss
Klebsiella pneumoniae oc 1943
Pseudomonas aeroginosa oc 161
Pseudomonas aeroginosa ATCC 27853
Poniższe przykłady opisują szczegółowo syntezę chemiczną przykładowych związków niniejszego wynalazku. Procedury są zilustrowaniem i nie należy rozumieć, że wynalazek jest ograniczony do reakcji chemicznych i warunki tam zamieszczonych. Nie podejmowano prób optymalizacji wydajności uzyskanych w tych reakcjach, i dla biegłego w sztuce będzie oczywiste, że zmiany w czasach reakcji, temperaturach, rozpuszczalnikach i/lub reaktantach mogłyby zwiększyć wydajności. Sposoby wytwarzania wyszczególnionych związków według wynalazku przedstawiono poniżej. Te przykłady są zamierzono jako zilustrowanie metod syntezy.
Użyte skróty: DEAD, azodikarboksylan dietylu; Ph3P, trifenylofosfina; BU3P, tri-n-butylofosfina; THF, tetrahydrofuran; DMF, N,N-dimetyloformamid; ADDP, 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyna.
Przykład odniesienia 1
Półprodukt 9086-181-1
Dihydro-3-(2-nitrofenoksy)-2-(3H)-furanon
Sposób A: 2-nitrofenol (20.2 g, 1 równ.) rozpuszczono w DMF (250 ml) i poddano działaniu K2CO3 (30 g, 1.3 równ.), a następnie dodano a-bromo-y-butyrolakton (14.4 ml, 1.2 równ.) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 18 h, dodano dodatkową ilość 003 (5g, 0.25 równ.). Po całkowitym czasie reakcji 48 h, mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i dodano kwas octowy (13.7 ml, 1.65 równ.). Nieoczyszczonąmieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc. Połączony ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wykrystalizowano z etanolu/wody otrzymując białe igły (22,4 g, 70% wydajność), t.topn. 112-113°C; IR (KBr) 2939, 1771, 1607, 1586, 1524, 1481, 1356, 1275, 1221, 1194, 1019, 745 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 7.84 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H) , 7.62-7.48 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5,02 (pozorny t, 3=1.4 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.83-2.55 (m, 3H).
Analiza: Obliczono dla: C10H9NO5: C 53.82, H 4,06, N 6.28.
Znaleziono: C 53.65, H 3.84, N 6,05.
Przykład odniesienia 2
Półprodukt 10353-186-A
Dihydro-3-(4-metylo-2-nitrofenoksy)-2-(3H)-furanon
Wytworzono z 4-metylo-2-nitrofenolu sposobem A z 33% wydajnością jako białą substancję stałą, MS (C1) 238 (MH+); IR (KBr) 3523, 3072, 3005, 1770, 1623 1577,1530,1496,
1463, 1392, 135^1, 1282, 1270,1225, 1194, 1184, 1095, 1020, 992, 804 cm’1;
1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.93 (pozorny t, J=7.4 Hz, 1H),
4.59 (m, 1H), 4.39 (pozorny q, J=7.3 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) .
189 987
Analiza: Obliczono dla: C11H11NO5: C 55.70 H 4.67, N 5.90.
Znaleziono: C 55.62, H 4.66, N 5.82.
Przykład odniesienia 3
Półprodukt 12168-2-1
Dihydro-3-(4-metoksy-2-nitrofenoksy)-2-(3H)-furanon
Wytworzono z 4-metoksy-2-nitrofenolu sposobem A otrzymując żółte igły z 52% wydajnością MS (Cl) 254 (MH+); IR (KBr) 3519, 3102, 3023, 2984, 1765, 1726, 1581, 1532, 1496, 1463, 1442, 1274, 1265, 1229, 1218, 1178, 1145, 1092, 1068, 1018, 992, 942, 859, 839, 806, 791,755 cm'1,
1H NMR (CDCb) δ 7.52 (d, >9.1 Hz, 1H), 7.39, (d, >3.1 Hz, 1H ), 7.31 (dd, >9.1, 3,0 Hz, 1H), 4.87 (pozorny t, >7.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: ChHuNOć: C 52.18, H 4.38, N 5.53.
Znaleziono: C 52.19, H 4.50, N 5.43.
Przykład odniesienia 4
Półprodukt 11653-187
Dihydro-3-(5-metoksy-2-nitrofenoksy)-2-(3 H)-furanon.
Wytworzono z 5-metoksy-2-nitrofenolu sposobem A z 53% wydajnością t.topn. 109- 110°C; MS (Cl) MH+254; IR (KBr) 3517, 3100, 3075, 2994, 2955, 2931, 2852, 1484, 1258, 1079, 714 cm'1;
1H NMR (DMSO-de) δ 7.98 (d, 1H, >9.1 Hz), 7,02 (d, 1H, >2.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, >2.5, 9.2 Hz), 5.62 (t, 1H, >8.7 Hz), 4.48 (dt, 1H, >2.4, 8.8 Hz), 4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.38-229 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: CnHnNCb: C 52.18, H 4.38, N 5.53.
Znaleziono: C 51.97, H 4.18, N 5.45.
Przykład odniesienia 5
Półprodukt 11578-25
Dihydro-3-(3-metylo-2-nitrofenoksy)-2(3H)-furanon
Wytworzono z 3-metylo-2-nitro-fenolu sposobem A z 41 % wydajnością. Część tej substancji wykrystalizowano z układu CHiCb/eter otrzymując białą substancję stałą t.topn. 82-84°C; IR (KBr) 2946, 1792,1530,1294,1275, 1182, 1118,1014, 994, 777, 638 cm'1;
1H NMR (CDCI3) 6 2.32 (s, 3H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.96 (t, >7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, >7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); MH+ przy m/z = 238;
Analiza: Obliczono dla: C11H11O5: C, 55.70; H, 4.67; N, 5.90.
Znaleziono: C, 55.61; H, 4.62; N, 5.87.
Przykład odniesienia 6
Półprodukt 11578-61
Dihydro-3-(4-chloro-2-nitrofenoksy)-2(3H)-furanon
Wytworzono z 4-chloro-2-nitrofenolu sposobem A z 60% wydajnością i wyodrębniono jako żółtą substancję stałą t.topn. 136-140°C; IR (KBr) 3110, 1786, 1771, 1608, 1527, 1488, 1359, 1276, 1193, 1180, 1020, 825, 734 cm'1;
1H NMR (CDC13) δ 2.57-2.83 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.98 (t, >7.4 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.85 (d, >2.3 Hz, 1 H);
MH+ przy m/z = 258;
Analiza: Obliczono dla: CioHgClNOs: C, 46.62; H, 3.13; N, 5.44.
Znaleziono: C, 46.61; H, 3.11; N, 5.20.
Przykład odniesienia 7
Półprodukt 11578-62
Dihydro-3-(4-karbometoksy-2-nitrofenoksy)-2(3H)-furanon
Wytworzono z 4-karbo-metoksy-2-nitrofenolu sposobem A z 30% wydajnością stosując równe porcje reaktantów. Substancję tę wyodrębniono bezpośrednio z mieszaniny wodnej jako beżową substancję stałą t.topn. 99-101°C; IR (KBr) 2958, 1780, 1726, 1618, 1531, 1348, 1300,1270,1179,1127, 756 cm'1;
189 987
1H NMR (CDCla) δ 2.62-2.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.44 (dt, J=9.3, 7.2 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 5.14 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.1 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 282;
Analiza: Obliczono dla: C12H10NO7 · 0.3H2O: C, 50.29; H, 4,08; N, 4.89.
Znaleziono: C, 50,03; H, 3.85; N, 4.68.
Przykład odniesienia 8
Półprodukt 11578-32
Dihydro-3-(4-fenylo-2-nitrofenoksy)-2(3H)--uranon
Wytworzono z 4-beaaylo-2-nitrofenolu sposobem A z 54% wydajnością jako żółtą krystaliczną substancję stałą, t.topn. 117-119°C; IR (KBr) 2931, 1785, 1625, 1535, 1346, 1334, 1279, 1261, 1156, 1022, 756 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 2.64-2.85 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.3Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 5,05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.40- 7.59 (m, 6H), 7.78 (dd, J=8.7 2.4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2.4 Hz, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C16H13NO5: C, 64.21; H, 4.38; N, 4.68.
Znaleziono: C, 64,00; H, 4.20; N, 4.59.
Przykład odniesienia 9
Półprodukt 11578-50
Dihydro-3-(4-tri-luorometylo-2-nitrofenoksy)-2(3H)--uranon
Wytworzono z 4-trifluorometylo-2-nitrofenolu sposobem A z 51% wydajnością stosując równe porcje reaktantów. Substancję tę wyodrębniono jako białą substancję stałą, t.topn. 128-129°C; IR (KBr) 3100, 2995, 1782, 1626, 1537, 1358, 1329, 1283, 1159, 1131, 1098, 998, 822 cm’1
1H NMR (CDCI3) δ 2.63-2.86 (m, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 5.14 (t, 1=7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.9 Hz, 1h); MH+ przy m/z = 292;
Analiza: Obliczono dla: C11H8F3NO 5: C, 45.22; H, 3.10; N, 4.79.
Znaleziono: C, 45.37; H, 2.77; N, 4.81.
Przykład odniesienia 10
Półprodukt 11578-40
Dihydro-3-(5-fluoro-2-mtrofenoksy)-2(3H)--uranon
Wytworzono z 5-fluoro-2-aitrofenolu sposobem A z 65% wydajnością stosując równe porcje reaktantów. Substancję tę wyodrębniono jako białawą substancję stałą po krystalizacji z układu CH2C12/eter, t.topn. 98-100°C; IR (KBr) 3055, 1773, 1619, 1591, 1508, 1350, 1284, 1024, 750 cm4;
1H NMR (CDCI3) δ 2.62-2.85 (m, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 5,01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H plus CHCb), 7.96 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 242;
Analiza: Obliczono dla: C10H8FNO5: C, 49.80; H, 3.34; N, 5.81.
Znaleziono: C, 49.85; H, 3.24; N, 5.78.
Przykład odniesienia 11
Półprodukt 11578-38
Dihydro-3-(5-metylo-2-nitrofenoksy)-2(3H)--uranon
Wytworzono z 5-metylo-2-nitrofenolu sposobem A z 22% wydajnością stosując równe porcje reaktantów. Substancję tę wykrystalizowano z układu C^Ck/eter otrzymując białą substancję stałą, t.topn. 68-70°C; IR (KBr) 3003, 2950, 2928, 1774, 1516, 1355, 1189, 1023, 947 cm,
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 2.58-2.81 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H); mH+ przy m/z = 238;
Analiza: Obliczono dla: C11H11NO 5: C, 55.70; H, 4.67; N, 5.90.
Znaleziono: C, 55.68; H, 4.62; N, 5.85.
Przykład odniesienia 12
Półprodukt 11578-22-Prekursor
Dihydro-3-(4, 6-dichloro-2-nitrofenoksy)-2(3H)--uranoa
189 987
Wytworzono z 4,6-dichloro-2-nitrofenolu sposobem A z 20% wydajnością jako pomarańczową substancję stałą i użyto ją bez dalszego oczyszczania; IR (KBr) 3086, 1779, 1542, 1457, 1353, 1250, 1222, 1152, 1066, 995. 877 cm'\
1H NMR (CDCla) δ 2.62-2.81 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 5,02 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.6 Hz); MH+ przy m/z 292.
Przykład odniesienia 13
Półprodukt 9086-183-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksaz.yna
Sposób B: Półprodukt 9086-181-1, (11.9 g, 1 równ., Przykład odniesienia 1) poddano reakcji z H2 przy 345 kPa 50 psi) w butli wytrząsarki Parra zawierającej 10°% Pd/C (1.8 g, 15% wag./wag.) w EtOH (200 ml) przez 13 h. Katalizator usunięto przez sączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt roztarto z gorącym Et2O otrzymując benzoksazynon z 87% wydajnościąjako biały proszek, t.topn. 65-69°C; IR (KBr) 3298, 3076, 2993, 2917, 1677, 1613, 1505, 1439, 1410, 1312, 1275, 1231, 1119, 1104, 1059, 805, 745, 689 cm'1
1H NMR (CDCh) δ 8.29 (br s, 1H), 7,01-6.95 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 4.76 (dd, J= 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 3H).
Obliczono dla: C10H1NO3 C 62.17, H 5.74, N 7.25.
Znaleziono: C 62,01, H 5.48, N 6.95.
Przykład odniesienia 14
Półprodukt 11653-189A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-7-metoksy-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Sposób C: NaBH4 (2.7 g, 6 eq.) stopniowo dodano do poddawanej mieszaniu mieszaniny półproduktu 11653-187 (3,0 g, 11.8 mmol, Przykład odniesienia 4) i NiC12 · 6H2O (11.2g, 4 równ.) w metanolu (75 ml) w 0°C. Uzyskaną ciemną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia powoli temperatury pokojowej (po 2 dniach), starannie dodano do mieszaniny reakcyjnej 2N HCl do zaprzestania wydzielania gazu. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy EtOAc przemyto nasyconym NaHCO3, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując z 66% wydajnością bladożółtą substancję stałą, t.topn. 123- 126°C; MS (C1) MH+224; IR (KBr) 3475, 3307, 3188, 3066, 2931, 2892, 2835, 1769, 1664, 1450, 1327, 1258, 1224, 925 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.52 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.46 (dd, 1H, J=2.6, 8.5Hz), 4.67 (dd, 1H, J=4.6, 8.8Hz), 4,05 (t, 1H, J=5.4Hz), 3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2,01 (m, 1H) .
Analiza: Obliczono dla: C11H13NO4: C 59.19, H 5.87, N 6.27.
Znaleziono: 58.87, 5.80, N 6,09.
Przykład odniesienia 15
Półprodukt 11653-29A
3.4- Dihydro-2-(2-hy'dioksyetylo)-7-nitro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Sposób D: 2-amino-5-nitrofenol (13.5 g, 87.6 mmol, 1 równ.) i α-bromo-y-butyrolakton (8,0 ml, 96.3 mmol, 1.1 równ.) dodano do poddawanej mieszaniu mieszaniny DMF (80 ml) i węglanu potasu (12.1 g, 87.6 mmol). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 5 h i powrocie do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do równej objętości wody lodowej i mieszano przez 15 min przed przesączeniem. Uzyskaną brązową substancję stałą osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 65°C otrzymując 45% wydajność produktu, t.topn. 177-178°C; MS (FAB) MH+ 239; IR (KBr) 3541, 3204, 3095, 3037, 2929, 2888, 1699, 1599, 1508, 1480, 1417, 1389, 1342, 1299, 1136, 1034, 798,617, 499 cm4;
1H NMR (DMSO-d6 δ 11.32 (br s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.82 (dd, 1H, J=3.8, 9,0 Hz), 4.70 (br s, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C10H0N2O5: C 50.42, H 4.23, N 11.76.
Znaleziono: C 50.37, H 4.20, N 11.43.
189 987
Przykład odniesienia 16
Półprodukt 12168-6-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-6-metoksy-3 -okso-2H-1,4-bpnnoksazyoa
Wytworzono z półproduktu 12168-2-1 (Przykład odniesienia 3) jako jasnoszarą substancję stałą z 76% wydajnością sposobem B, t.topn. 111-113°C; MS (C1) 224 (MH+); IR (KBr) 3472, 3337, 3196, 3113, 3055, 2996, 2898, 2832, 1684, 1626, 1611, 1520, 1501, 1466, 1403, 1312, 1292, 1264, 1229, 1192, 1162, 1082, 796, 785 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 7.99 (br s, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (m, 2H).
HRMS Obliczono dla: CnH 13NO4 (MH+) : 224,0922.
Znaleziono: 224, 0974.
Przykład odniesienia 17
Półprodukt 10353-189-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-6-metylo-3 -okso-2H-1,4-bennoksanyna
Wytworzono sposobem B z półproduktu 10353-186-A (Przykład odniesienia 2) i wyodrębniono z 70% wydajnościąjako białą substancję stałą, MS (C1) 208 (MH+); IR (KBr) 3337, 3196, 3099, 2919, 1681, 1609,1523, 1498, 1409, 1365, 1232, 1058, 806 cm4;
1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (br s, 1H), 6.90 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.80 (d, 9.1Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.72 (pozorny t, J=7.3 Hz, 1H), 3.90 (pozorny q, J=5.4 Hz, 2H), 2.32-2.15 (m, 3H), 2.90 (s, 3H).
Analiza: Obliczono dla: C11H13NO3: C 63.76, H 6.32, N 6.76.
Znaleziono: C 63.54, H 6.20, N 6.76.
Przykład odniesienia 18
Półprodukt 10353-184-B
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3 -okso-6-trifluorometyl-2H-1 Abenzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-50 (Przykład odniesienia 9) sposobem B i wyodrębniono z 54% wydaj nościąjako puszystą. białą substancję stałą, MS (C1) 262 (MH+); IR (KBr) 3468, 3202, 3113, 3044, 2962, 2888, 1696, 1622, 1496, 1402, 1336, 1215, 1159, 1124, 1111, 1058, 878, 827, 807 cm'1;
1H NMR (CDCI3) δ 8,01 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7,09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4.86 J=8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (pozorny dd, J=12.7, 5.6 Hz, 2H), 2.38-2.17 (m, 1H),
1.92 (ttJ= 5.6 Hz, 1H).
Obliczono dla: C11H10F3NO3: C 50.58, H 3.86, N 5.36.
Znaleziono: C 50.52, H 3.86, N 5.28.
HRMS Obliczono dla: C11H1(,F3NO3 (MH+): 262,0691.
Znaleziono: 262,0740.
Przykład odniesienia 19
Półprodukt 11578-28
3.4- Dihydro-2-<2-hydroksyetylo)-5-mptylo-3-okso-2H-1,4-benzoksanypa
Wytworzono z półproduktu 11578-25 (Przykład odniesienia 5) sposobem C stosując równ. NiC12-6H2O i 6 równ. NaBH.4 i wyodrębniono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) (wymywanie eterem) z 39% wydajnością jako białą substancję stalą, t.topn. 147-149°C; IR (KBr) 3221, 1683, 1502, 1480, 1266, 1225, 1099, 1057, 770, 723 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 2.14-2.32 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.71 (q, J=5.3 Hz, 2H), 4.71 (dd, J=5.5, 7.4 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 3H), 8,01 (br s, 1H); MH+przy m/z= 208;
Analiza: Obliczono dla: C11H13NO3: C, 63.76; H, 6.32; N, 6.76.
Znaleziono: C, 63.38; H, 6.24; N, 6.72.
Przykład odniesienia 20
Półprodukt 11578-68
6-Chloro-3,4-dihyaro-2-(2-hydroksyetylo)-3 -okso-2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-61 (Przykład odniesienia 6) sposobem C stosując równ. NiC12-6H2O i 6 równ. NaBH4. Wyodrębniono z 66% wydaj^(^^^ćiąjako białą substancję stalą, t.topn. 135-138 C; IR (KBr) 3475, 2956, 1690, 1498, 1385, 1059, 809 cm4;
189 987
1H NMR (DMSO-dć) δ 1.95-2,08 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H plus DHO), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.69 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H); MH+ przy m/z = 228;
Analiza: Obliczono dla: C10H10NO3: C 52.76; H, 4.43; N, 6.15.
Znaleziono: C, 53.15; H, 4.50; N, 6.16.
Przykład odniesienia 21
Półprodukt 11578-72
6-Karbometoksy-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-62 (Przykład odniesienia 7) sposobem C stosując 3 równ. NiC12 · 6H2O i 6 równ. NaBIB i wyodrębniono przez ekstrakcję EtOAc z 51%o wydajnościąjako białą substancję stałą, t.topn. 16'-169°C; IR (KBr) 3428, 1729, 1688, 1494, 1400, 1305, 1214, 1049, 764 cm-;
1H NMR (DMSO-d^) δ 1.93- 2,05 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 3.34 (v br s, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.77 (dd, J=9.1, 4.1Hz, 1H), 7,00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 10.65 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C12H13NO5 · 0,2HyO: C, 56.56; H, 5.30; N, 5.50.
Znaleziono: C, 56.71; H, 5.18; N, 5.35.
Przykład odniesienia 22
Półprodukt 11578-36
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-6-fenylo-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-32 (Przykład odniesienia 8) sposobem C z 55% wydajnością i wyodrębniono jako białą krystaliczną substancję stałą, t.topn. 170-171°C; IR (KBr) 3428, 1682, 1605, 1489, 1403, 1237, 1030, 863, 762 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81-1.90 (m, 1H), 1.92-2,01 (m, 1H) , 3.53-3.63 (m, 2H), 4.69 (dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 10.78 (s, 1H); MH+ przy m/z = 270;
Analiza: Obliczono dla: C16 H15NO3: C, 71.36; H, 5.61; N, 520.
Znaleziono: C, 71,06; H, 5.53; N, 5.16.
Przykład odniesienia 23
Półprodukt 11578-42
3.4- Dihydro-7-fluoro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-40 (Przykład odniesienia 10) sposobem C (czas reakcji 3 dni) z 43% wydajnością otrzymując białą substancję stałą, t.topn. 136-138°C; IR (KBr) 3474, 3199, 3087, 1676, 1514, 1425, 1150, 1113, 1054, 845 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.95-2,07 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 3.79 (q, J=52 Hz, 2H), 4,01 tt, >5.4 Hz, 1H), 4.7 1 (dd, 18.8, 4.5 Hz, 1H), 6.59-6.70 (m, 2H), 6.55 ddd, >8.6, 5.5 Hz, 1H), 11.34 (brs, 1H); MH+przy rmz=J121
Analiza: Obliczono dla: C16H15NO3: C, 56.87; H, 4.77; N, 6.63.
Znaleziono: C, 56.75; H, 4.74; N, 6.56.
Przykład odniesienia 24
Półprodukt 11578-45
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-7-metylo-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-38 (Przykład odniesienia 11) sposobem C otrzymując białą krystaliczną substancję stałą z 49% wydajnością po krystalizacji z EtOAc, t.topn. 143-144°C; IR (KBr) 3468,3069, 1664, 1520, 1421,1260, 1154, 1135, 1057, 931,802 cm’!
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72-1.86 (m, 1H), 1.87-2,00 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.59 (dd, J=9.4, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.3 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 10.58 (s, 1H); MH+ przy m/z = 208;
Analiza: Obliczono dla: C11H13NO3: C, 63.76; H, 6.32; N, 6.76.
Znaleziono: C, 64.74; H, 6.30; N, 6.67.
Przykład odniesienia 25
Półprodukt 111578-22
6,8-Dichloro-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-okso-2H-1,4-benyoksayyna
189 987
Wytworzono z dihydrb-3-(3,5-dichloro-2-oitrbfknoksy)-2-(3H)-fUranbnu sposobem C otrzymując produkt jako białą substancję stałą z 72% wydajnością, t.topn. 174-176°C;
IR (KBr) 3056, 1702, 1598, 1478, 1386, 1227, 1055, 853 cm'1,
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.77-1.87 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.72 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 722 (d, J=2.5 Hz, 1H), 11,00 (br Si 1 H); MH+ pr2rz m/m z = 62;
Analiza: Obliczono dla: C1oH9Cl2NO3: C, 45.83; H, 3.46; N, 5.34.
Znaleziono: C, 45.82; H, 3.49; N, 5.29.
Przykład odniesienia 26
Półprodukt 11653-20A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-6-nitro-3 -okso-2H-1,4-beoabksszyoa
Wytworzono z 2-amizb-4-nitrbfenolu sposobem D z 35% wydajnością, t.topn. 173.5-175°C;
MS (FAB) MH+239; IR (KBr) 3401, 3092, 2932, 1595, 1536, 1499, 1323, 1213, 1144, 1100, 945, 474 cm’1;
1H NMR (DMSO-dń) 8 11,06 (br s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J=2.59, 8.90 Hz), 7.74 (d, 1H, J=2.54Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.90Hz), 4.88 (dd, 1H, J=3.88, 8.90Hz), 4.71 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C10H10N2O5: C 50.42, H 4.23, N 11.76,
Znaleziono: C 50.48, H 4.21, N 11.44.
Przykład odniesienia 27
Półprodukt 11653-156-A
3.4- Dihydrb·6-fluoro-2-(2-hydroksyetyIor-3 -okso-2H-1,4-beoaoksαeyoα
Wytworzono z 2-amino-4-fluorofknolu sposobem D z 22% wydajnością, t.topn. 126- 129.5°C; MS (Cl) MH+ 212; IR (KBr) 3349, 3199, 3109, 3054, 2981, 2893, 1621, 1517, 1500,13(6, 1105,1009,946 cm4;
1H NMR (DMSO-dó) δ 10.78 (br s, 1H), 6.98 (dd, 1H, J=5.1, 8.8 Hz), 6.77 (d, 0.5H, J=3,0 Hz), 6.74 (d, 0.5H, J=3,0 Hz), 6.70 (m, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H, J=3,0 Hz), 4.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C^H^NO^ C 56.87, H 4.77, N 6.63
Znaleziono: C 56.55, H 4.91, N 6.54.
Przykład odniesienia 28
Półprodukt 12168-5-1
3.4- Dihydro-2-(2-t-butylodimetylosililoksyekyIo)-6-metyIo-3-okso-2H-l,4-ezaokssayna
Sposób E: Półprodukt 10353-189-1 (1.6 g, 1 równ., Przykład odniesienia 17), rozpuszczono w DMF (4 ml) i poddano działaniu, kolejno, chlbro-t-butylbdimetylotilanu (1.4 g, 1.2 róów.n) in^dd^^kl ( 1.3g, 2.5 róvw.n utrzymując miekzznie w adt^oosfezz azzUt. Po 1 8Ε mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2O2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną aatężbno i produkt wyodrębniono z 93% wydajnością, jako biały proszek przez krystalizację z układu MeOH/wbda, MS (Cl) 322 (MH*); IR (KBr) 2953, 2927, 2883, 2856, 1698, 1609, 1523, 1496, 1360, 1234, 1119, 1093, 842, 832, 811, 778 cm4,
1HNMR (CDCl3) δ 8.27 (br s, 1H), 6.86 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.72, (dd, J=9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 0.90 (s. 9H), 0.70 (s, 3H).
Analiza- Obliczono dla: Cl7H27NO3Si: C 63.51, H 8.47, N 4.36.
Znaleziono: C 63.90, H 8.44, N 4.28.
Przykład odniesienia 29
Półprodukt 12168-8-1
3.4- Dihydro-2-(2-t-butylbdimetylosililoksyetylo)-3-okso-6-trifluorometylo-2H-1,4-beozbkssayns
Wytwbrebob z półproduktu 10353-184-B (Przykład odniesienia 18) sposobem E z 90% wydajnością, jako białą substancję stałą, MS (Cl) 376 (MH+); IR (KBr) 3027, 3076, 2956,
2931. 2883, 2859, 1698, 1615, 1495, 1390, 1335, 1257, 1222, 1164, 1125, 1095, 1069, 956,
833,777 cm'1;
189 987
1Η NMR (CDC13) δ 8.59 (br s, 1H), 7.25, (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4.85 (dd, >9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Obliczono dla: Ci7H24F3NO3Si: C 54.38, H 6.44, N 3.73.
Znaleziono: C 54.34, H 6.45, N 3.73.
HRMS Obliczono dla: C17H24F3NO3S1 (MH+): 376.1556.
Znaleziono: 376.1570.
Przykład odniesienia 30
Półprodukt 10353-188-A
3,4-Dihydro-2-(2-t-butylodimetylosililoksyetylo)-3-okso-2H-pirydo[2,3-b]-l,4-oksazyna
Wytworzono z 3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-pirydo[2,3-b]-l ,4-oksazyny sposobem E z 91% wydajnością jako białawe płatki. MS (Cl) 309 (MH+); LR (KBr) 3053, 2955, 2884, 2857, 1699, 1610, 1510, 1463, 1375, 1357, 1278, 1256, 1092, 836, 775 cm'1;
1H NMR (CDCI3) δ 10.40 (br s, 1H), 8,04 (dd, >5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (d, >7.7 Hz, 1H), 7,00 (dd, >7.7, 5.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, >9.5, 4.1Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
HRMS Obliczono dla: Ci5H24N2O3Si (MH+): 309.1634.
Znaleziono: 309.1608.
Przykład odniesienia 31
Półprodukt 11653-23
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-7-nitro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-29A (Przykład odniesienia 15) sposobem E i wyodrębniono przez rekrystalizację z układu Et2O/heksan, t.topn. 152-157°C; MS (FAB) MH+ 353; IR (KBr) 3548, 3209 3094, 2936, 2889, 1702, 1600, 1529, 1509, 1483, 1418, 1390, 1344, 1229,1133, 1035 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 9.45 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=2.4 8.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.98 (d, 1H, >8.6 Hz), 4.93 (dd, 1H, >3.9, 9,0 Hz), 3.90 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
Analiza: Obliczono dla: C16H24N2O5S1: C 5,4.52, H 6.86, N 9 7.95.
Znaleziono: C 54.14, H 6.64, N 8.18.
Przykład odniesienia 32
Półprodukt 11653-33A
2-(2-tert ButyIodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-20A (Przykład odniesienia 26) sposobem E z 92% wydajnością t.topn. 121.5-124.5°C; MS (FAB)
MH+353; IR (KBr) 3190 3125, 3055, 2952, 2884, 2426, 1921, 1623, 1446,1296, 1281, 1209, 1004, 925, 682, 512 cm-;
1H NMR (CDCb) δ 7.10 (dd, 1H, J=2.65, 8.79Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.56Hz), 6.96 (dd, 1H, J=4.99, 8.68Hz), 4.80 (dd, 1H, >3.88, 9.30HZ), 3.78 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.82 (s, 9H). 0,01 (d, 6H, J= 3.51Hz).
Analiza: Obliczono dla: C16H24N2O5: C 54.52, H 6.86, N 7.95.
Znaleziono: C 54.18, H6.51, N8.29.
Przykład odniesienia 33
Półprodukt 11653-163-A1
2-(2-tert Butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-6-fluoro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-156-A (Przykład odniesienia 27) sposobem E z 77% wydajnością; t.topn. 84-86°C; MS (Cl) MH+326; IR (KBr) 3101, 3066, 2951, 2931, 2893, 2857, 1692, 1622, 1518, 1499, 1469, 1386, 1292, 1248, 1108, 1006, 812 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 8.86 (br s, 1H), 6.92 (dd, 1H, J=4.9, 8.8 Hz), 6.67 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H, >2.9, 8.5 Hz), 4.73 (dd, 1H, >3.7, 9.5 Hz), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
Analiza: Obliczono dla: Ci6H24FNO3Si: C 59,05, H 7.43, N 4.30.
Znaleziono: C 59,01, H 7.54, N 4.16.
189 987
Przykład odniesienia 34
Półprodukt 11578-31
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-5 -metylo-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-28 (Przykład odniesienia 19) sposobem E i wyodrębniono bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej z 24% wydajnościąjako białą substancję stałą przez dodanie wody i zebranie osadu; t.topn. 90-92°C; IR (KBr) 2953. 2927, 2855, 1693, 1502, 1482, 1390.1360, 1250, 1119, 1093, 959, 837, 780, 769 cm’1,
1H NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.92-2,03 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.78-3.93 (m, 2H), 4.72 (dd, J=3.7, 9.7 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 8,04 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: Ci7H27NO3Si: C, 63.51; H, 8.47; N, 4.36.
Znaleziono: C, 63.50; H, 8.53; N, 4.24.
Przykład odniesienia 35
Półprodukt 11578-70
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-6-chloro-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-68 (Przykład odniesienia 20) sposobem E stosując 1 równ. imidazolu i chlorku t-butylodimetylosililu i po rozcieraniu z heksanem wyodrębniono z 44% wydajnościąjako białą substancję stałą t.topn. 86-89°C; MH+ przy m/z = 342;
IR (KBr) 2955,2928,2881,2857,1700,1496,1400,1360,1231,1124,1094,954,834 cm'1; i
H NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0.89 (s, 9H) , 1.96-2,05 (m, 1H),
2.16- 2.24 (m, 1H), 3.8-3.89 (m, 2H), 4.76 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H), 9 6.83 (d, J=2 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H).
Analiza: Obliczono dla: Ci6H24ClNO3Si: C, 56.21; H, 7,08; N, 4.10.
Znaleziono: C, 56.59; H, 7.17; N, 4,04.
Przykład odniesienia 36
Półprodukt 11578-44
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-7-fluoro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-42 (Przykład odniesienia 23) sposobem E i wyodrębniono bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej z 80% wydajnościąjako białą substancję stałą przez dodanie wody i zebranie osadu; t.topn. 100-102°C; IR (KBr) 2958, 2928, 2888, 2854, 1697, 1667, 1517, 1428, 1367, 1252, 1150, 1112, 1084, 833, 779 cm'1;
1H NMR (CDCb) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.96-2,05 (m, 1H),
2.16- 2.27 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.77 (dd, J=9.5, 3.8), 6.64-6.80 (m, 3H), 9,05 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C16H24FNO3S1: C, 59,05; H, 7.43; N, 4.30.
Znaleziono: C, 58.98; H, 7.39; N, 4.27.
Przykład odniesienia 37
Półprodukt 11578-30.
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-6,8-dichloro-3-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-22 (Przykład odniesienia 25) sposobem E i d wyodrębniono bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej z 90% wydajnościąjako białą substancję stałą przez dodanie wody i zebranie osadu, t.topn. 118-120°C; IR (KBr) 2954, 2931, 2885, 2857, 1702, 1480, 1404, 1254,1085, 838, 778 cm'1;
1H NMR (CDCb) δ 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.94-2,03 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 1H), 3.93 (td, J=9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=9.8, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.39 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: Ci6H23Ci2NO3Si: C, 51,06; H, 6.16; N, 3.72.
Znaleziono: C, 50.72; H, 5.87; N, 3.82.
Przykład odniesienia 38
Półprodukt 11578-77-Prekursor
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-6-karbometoksy 3, 4-dihydro-3-okso-2H-l ,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-72 (Przykład odniesienia 21) sposobem E z 80% wydajnością. Nieoczyszczony produkt użyto bez oczyszczania, MH+ przy m/z = 366.
189 987
Przykład odniesienia 39
Półprodukt 12168-10· 1
4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-6-metylo-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono dwuetapowo zaczynając z półproduktu 12168-5-1 (Przykład odniesienia 28).
Sposób F: roztwór sililowanego alkoholu (2.17 g, 1 równ.) w DMF (20 ml), poddano działaniu NaH (60% dyspersja w oleju, 0.27 mg, 1 równ.) w jednej porcji i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 min, a następnie dodano bromek 3-chlorobenzylu (0.89 ml, 1 równ.). Po 14h, nieoczyszczona mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej wody i wyekstrahowano EtOAc. Połączony ekstrakt organiczny przemyto solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Sposób G: Produkt że sposobu F rozpuszczono w THF (15 ml) i dodano fluorek tetrabutylamoniowy (1 M roztwór w THF, 13 ml, 2 równ.). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 8 h, mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt poddano szybkiej chromatografii (typu „flash”), wymywając EtOAc, i dodatkowo oczyszczając przez rozcieranie z gorącymi heksanami otrzymując produkt z 93% całkowitą wydajnością jako białą substancję stałą t.topn. 75-78°C; MS (Cl) 332 (MH+); IR (KBr) 3501, 3451, 3062, 1969, 2937, 2874, 1660, 1610 1598, 1575, 1513, 1473, 1432, 1387, 1321, 1280, 1258, 1106, 1067, 1061, 934, 775, 698 cm4;
1H NMR (CDC13) δ 7.27 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (d, >8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H, 5.17 (d, >16.3 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16.3 Hz, 1H , 4.80 (dd, >7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.92 (pozorny q, J=5.8 Hz, 2H , 2.29-2.17 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
HRMS Obliczono dla: Ci8Hi8C1NO3 (MH+): 332.1053.
Znaleziono: 332.1041.
Przykład odniesienia 40
Półprodukt 10353-191-1
4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-6-metylo-2H-pirydo[2,3-b]-1,4-oksazyna
Wytworzono z półproduktu 10353-188-A (Przykład odniesienia 40) sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chłorobenzylu, z 69% wydajnością całkowitą jako białawy proszek; t.topn. 80-81°C; MS (Cl) 319 (MH+) ; IR (KBr) 3525, 3446, 2928, 2874, 1667, 1600. 1574, 1465, 1411, 1362, 1325, 1285, 1230, 1205, 1121, 1096, 1064, 797, 750 cm1;
1H NMR (CDCI3) δ 8,04 (dd, >4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 4H), 6.96 (dd, >7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.85 (dd, >7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 2,04 (t, 5.6Hz, 1H).
HRMS Obliczono dla: Cl6Hi5ClN2O3 (MH+): 319,0849.
Znaleziono: 319,0857.
Przykład odniesienia 41
Półprodukt 10353-28-1
4-(4-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l ,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując chlorkiem 4-chlorobenzylu, z 63% wydajnością całkowitą jako białą substancję stałą t. topn. 86-88°C; MS (Cl) 300 (MH+ -H2O); IR (KBr) 3496, 2977, 2890, 1656, 1607, 1501, 1466, 1401, 1297,1250, 1088, 1061, 1018, 795, 747 cm'1;
1H NMR (CDCb) δ 7.28 (d, >8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, >8.5 Hz, 2H), 7,05-6.87 (m, 3H), 6.83 (d, >8,0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (dd, >7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.92 (pozorny t, >5.7 Hz, 2H), 2.38-2.15 (m,3H).
Obliczono dla: C17Hi6C1NO3: C 64.26, H 5,08, N 4.41.
Znaleziono: C 64,01, H5,08, N 4.37.
Przykład odniesienia 42
Półprodukt 9086-189-1
4-(2-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
189 987
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyety]o)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując chlorkiem 2-chlorobenzylu, z 65% wydajnością całkowitą jako biały proszek; t.topn. 90-91.5°C; MS (Cl) 318 (MH+ - H>O); IR (KBr) 3482, 2935, 2881, 1663, 1607, 1594, 1505, 1466, 1443, 1407, 1320, 1306, 1283, 1252, 1063, 749 cm*1;
1HNMR (CDCl3) δ 7.42 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.13 (m, 2H), 7,08-9.88 (m, 4H), 6.73 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.95 (pozorny q, J=5.9 Hz, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.19 (t, J=5.9 Hz, 1H).
Analiza: Obliczono dla: CnH^ClNOy: C 64.26, H 5,08, N 4.41.
Znaleziono: C 64.41, H 5,00, N 4.47.
Przykład odniesienia 43
Półprodukt 12168-25-1
4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydrok.syetylo)-3-okso-6-metoksy-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-6-metoksy-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobenzylu, z 80% całkowitą wydajnością. Wyodrębniono przez krystalizację z EtOH/woda otrzymując biały proszek, MS (Cl) 348 (MH;); IR (KBr) 3501, 3053, 3021, 2959, 2933, 2876, 2838, 1664, 1618, 1600, 1575, 1512, 1466, 1445, 1435, 1390, 1361, 1337, 1313, 1272, 1237, 1201, 1173, 1107, 1078, 1049, 1030 cm'1,
1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, UH, 3.99 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.39-2.16 (m, 2H), 2.17 (t, J=5.9 Hz, Hty
Analiza: Obliczono dla: Cl6H,6ClNO4 · 0.25 H2O: C 61.37, H 5.29, N 3.98.
Znaleziono: C 61.35, H 5.14, N 3.95.
Przykład odniesienia 44
Półprodukt 11578-41
4-(92ChlorΌbenzylo)23,4-dihydro-2-S22hydroksyetylo)-3-okso-6-fenylo-2H-1,4-benenzoksazyna
Wytworzono z 22(22tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro29 -okso262fenylo-2H-^-benzoksazyny sposobami F i G alkilując bromkiem 3-chlorobenzylu, otrzymując białą krystaliczną substancję stałąz 27% całkowitą wydajnością; t.topn. 119-121°C; IR (KBr) 3517, 1659, 1487, 1435, 1387, 1282, 1260, 1060, 760 cm1;
1H NMR (CDCl3) δ 2.22-2.38 (m, 3H), 3.95 (v br s, 2H), 4.90 (dd, J= 7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.18 (ABq, Jab=17. 1 Hz, 2^Hi), 7,04 (d, 5=1.9 Hz, 1H), 7,08 (d, 5=8.3 Hz, 1H), 7.15-7.42 (m, 1 OH); MH+ przy m/z - 394;
Analiza: Obliczono dla: C23H2OClNO9: C, 70.14; H, 5.12; N, 3.56.
Znaleziono: C, 70.10; H, 5.11; N, 3.51.
Przykład odniesienia 45
Półprodukt 10508-24-A
4-s9-Fluorobenz.yΊo)29,42dihydro-2-S2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1.42benzoksaz.yna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-9, 4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując chlorkiem 3-fluorobenzylu, z 49% wydajnością całkowitą i wyodrębniono jako kleistą substancję stałą; IR (KBr) 3425, 1683, 1501, 1401, 1252, 1061, 751 cm ,
1H NMR (CDCh) δ 2.1622.98 (m, 3H), 3.92 (t, J- 5.8 Hz, 2H), 4.85 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.90-7,08 (m, 6H), 7.26-7.33 (m, 1H); MH+ przy m/z = 302;
Analiza: Obliczono dla: CpH^FNOa: C, 67.76; H, 5.35; N, 4.65.
Znaleziono: C, 67.48; H, 5.34; N, 4.57.
Przykład odniesienia 46
Półprodukt 10840-33
9,4-Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(42metylobenzylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-S22tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując chlorkiem 4-metylobenzylu, z 50% całkowitą wydajnością. Sub189 987 stancje te wykrystalizowano z eteru otrzymując białą substancję stałą; t.topn. 92-94°C; IR (KBr) 3496, 1659, 1503, 1405, 1304, 1283, 1248, 1063, 801 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 2.18-2.36 (m, 5H) , 3.91 (q, J=5.7, 2H), 4.83 (dd, J=7.4, 5.7, 1H),
5.12 (s, 2H), 6.90-7,00 (m, 4H), 7.13 (s, 4H); MH+ przy m/z = 298;
Analiza: Obliczono dla: C<sH 19NO3: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71.
Znaleziono: C, 72.71; H, 6.48; N, 4.65.
Przykład odniesienia 47
Półprodukt 10508-19
3,4-Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(4-mptoksyrennylo)-3-okso-2H-1,4-beonoksαzyna
Wytworzono z 2- (2-tert-rntyloaimptylosiloksyetylo)-3.4--ahydro-3-okso-2H-1,4-bppzoksazyny sposobami F i G alkilując chlorkiem 4-mPtoksyrponylu, z 48% wydajnością całkowitą po szybkiej chromatografii (typu „flash”) wymywając układem EtOAc/heksan); t.topn. 80-82°C; IR (KBr) 3496, 1660, 1515, 1501, 1412, 1250, 1057, 754 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 2,00 (v br s, 1H), 2.16-2.37 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (t, J= 6.1Hz, 2H), 4.82 (dd, J=7.5, 5.6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91-7,00 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2H); MH+ przy m/z = 314;
Analiza: Obliczono dla: C<sH 19NO4: C, 68.99; H, 6.11; N, 4.47.
Znaleziono: C, 69.22; H, 6.10; N, 4.35.
Przykład odniesienia 48
Półprodukt 30005-(83-(
4-(3,5-Dichlorobeonylo)-3,4-dihyazo-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksαzyna
Wytworzono z 2-S2-tprt-rntylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-rennoksazyny sposobami F i G, alkilując chlorkiem 3,5-di-hlorobepzylu, z 89% całkowitą wydajnością. Próbkę wykrystalizowano z układu CH-Cb/heksan/eter otrzymując białą substancję stałą; t.topn. 104-106°C; IR (KBr) 3525, 1680, 1570, 1505, 1398, 1063, 760 cm4;
1H NMR (CDCI3) δ 1.92 (br s, 1H), 2.17-2.37 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.87 (q, J=5.4 Hz, 1H), 5.13 (ABq, Jab=16.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93-7,05 (m, 2H),
7.12 (br d, J=1.7 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H);
Analiza: Obliczono dla: C17H15CI2NO3: C, 57.97; H, 4.29; N, 3.98.
Znaleziono: C, 57.96; H, 4.17; N, 3.87.
Przykład odniesienia 49
Półprodukt 11578-71
6-Chlozo-4-(O-chlororenzylo)-O,4-dihydro-2-(2-hydroksyejylo(-3-0kso-2H-3,4-rponoksazyna
Wytworzono z półproduktu H578-70 (Przykład odniesienia 35) sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobepnylu, i wyodrębniono z 43% wydajnością całkowitą jako białą substancję stałą; t.topn. 90-92°C:
IR (KBr) 3499, 1663, 1601, 1497, 1433, 1386, 1324, 1267, 1091, 1050, 933,783 cm4;
1H NMR δ 2,05 (br s, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.86 (dd, J=7.7, 5.5 Hz, 1H), 5.1 (Ss 2H), 6.81 & 1H), 6.99 (d, J=k4 Hz, 221), 7.12-7.30 (m, 4H); MH+ ppzz m/z =352;
Analiza: Obliczono dla: C17H15CI2NO3: C, 57.95; H, 4.29; N, 0.98.
Znaleziono: C, 5826: H, 4.32; N, 3.89.
Przykład odniesienia 50
Półprodukt 11578-56
4-(3-Chlororppnylo)-6-trifluorometylo-0,4-dihyaro-2-(2-hy<aΌ(k>yejylo(-3-o]k>o-2H-b4-beozoksazyna · 0.2 hydrat
Wytworzono z półproduktu (2(68-8-( (Przykład odniesienia 29) sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobponylu, z 96% wydajnością jako białą krystaliczną substancję stalą t.topn. 92-94°C; IR (KBr) 3520, ^671, 1454, 1330, 1299, 1120, 868, 712 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 2.20-2.40 (m, 2H), 3.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.93 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 7,07-7.16 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 4H); MH+ przy m/z = 386;
Analiza: Obliczono dla: ClgH 15GF3NO3 · 0.2H2O: C, 55.52; H, 3.99; N, 3,60.
Znaleziono: C, 55.49; H, 3.77; N, 3.50.
189 987
Przykład odniesienia 51
Półprodukt 11578-77
6- Karbometoksy-4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
Wytworzono z 2-(2-tert-butyl^imetylosiloksyetylo)-6-karbometoksy-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobenzylu, z 70% wydajnością całkowitą jako białą substancję stałą, po rozcieraniu z heksanem, IR (KBr) 3468, 2952, 1688, 1452, 1285, 1260, 765 cm’1,
1H NMR (CDCl,) δ 1.61 (br s, 1H plus HDO), 2.17-2.39 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.94 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7,04 (d, J= 8.4, 1H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 376;
Analiza: Obliczono dla: C^H 18ClNO5 · 0.1H2O: C, 60.44; H, 4.86; N, 3.71.
Znaleziono: C, 60.26; H, 4-60; N, 3.58.
Przykład odniesienia 52
Półprodukt 11578-47
4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-7-fluoro-2-(2-hydroksye^ylo)-3^i^^si^^2]^^1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-44 (Przykład odniesienia 36) sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobenzylu, z 76% całkowitą wydajnością. Substancję tę wyodrębniono jako białawą substancję stałą; t.topn. 79-82°C; IR (KBr) 3487, 1662, 1508, 1412, 1320, 1155, 1115, 1053,854, 799 cm’1;
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (t, J=4.3 Hz, 1H), 2.18-2.40 (m, 2H), 3.92 (q, J=6,0 Hz, 2H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, Jpg =15.4 Hz, 2H), 6.64 (td, J=7.9, 2.7 Hz, 1H), (m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H plus CHCl3); MH+ przy m/z = 336;
Analiza: Obliczono dla: CpH 15ÓFNO3: C, 60.81; H, 4.50; N, 4.17.
Znaleziono: C, 60.74; H, 4.69; N, 4.28.
Przykład odniesienia 53
Półprodukt 11578-113
7- F^^^o:ro-3,4-^iłhyd^o-4-(3^f]^^(^:^obenzy^^^)-^-(2-hy(^^oksyi^'^;^]^^)-^:^-^i^:ks(^^:^]^-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-44 (Przykład odniesienia 36) sposobami F i G, alkilując chlorkiem 3-fluorobenzylu, otrzymując białą substancję stalą z 67% wydajnością; t.topn. 78-79°C; IR (KBr) 3497, 166U 1509, 1415. 1252, 1159, 1119, 1057, 937, 857, 801 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 2.11 (t, J=5.1Hz, 1H), 2.17- 2.39 (m, 2H), 3.92 (q, J=5.5 Hz, 2H), 4.87 (dd, >7.6 , 5.5 Hz, 1H), 5.13 ^ί,, 2H), 6.64 (td, >8,0, 27 Hz, 1H), (m, 2H),
6.94 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7,01 (s, J=7.7 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H); MH+ przy m/z = 320;
Analiza: Obliczono dla: C|7Hi5F2NO,: C, 63.95; H, 4.74; N, 4.39.
Znaleziono: C, 63.91; H, 4.70; N, 4.30.
Przykład odniesienia 54
Półprodukt 11578-114
7-l·Ίuoro-3,4-dihydio-2-(2-hydroksyetyk-)-4-(2-nitrobenzylo)-3-okso-2Π-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-44 (Przykład odniesienia 36) sposobami F i G, alkilując chlorek 2-nitrobenzylu, otrzymując białą substancję stalą po chromatografii kolumnowej, wymywając eterem, z 76% wydajnością. Część tej substancji wykrystalizowano z heksanu; t.topn. 123-124°C; IR (KBr) 3510, 1655, 1527, 1509, 1357, 1157, 1127, 1063,801 cm’ ;
1H NMR (CDCl3) δ 2,01 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.93 (q, J=5.6 Hz, 2H), 4.92 (dd, >7.54, 5.63 Hz, 1H), 5.23 (ABq, Jab=16.5 Hz, 2H), 6.63-6.75 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.6 IH, 1 H), 77)117756 (m, 2H), 882 (s, 1 H), 885 (d, J=7.1Hz,l H); Nffi^+prryn^^/^ 347;
Analiza: Obliczono dla: CR7H15FN2O5: C, 58.96; H, 4.37; N, 8,09.
Znaleziono: C, 58.81; H, 4.37; N, 8,01.
Przykład odniesienia 55
Półprodukt 11578-52
4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihγdro-H-(H-hydioksγetylo)-7-metylo-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
189 987
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-7-metylo-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobenzylu, z 76% wydajnością jako białą substancję stałą po krystalizacji z układu eter/heksan; t.topn. 72-74°C; IR (KBr) 3418, 1679,4512, 1402, 1292, 1061, 763 cm4,
H NMR (CDCb) δ 2.20-2.36 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.92 (q, J=5.6 Hz, 2H), 4.83 (dd, J=7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, Jab =17,0 Hz, 2H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H); MH+ przy m/z =332;
Analiza- Obliczono dla: Cl8Hi8ClNO3 · 0.2 H2O: C, 64.46; H, 5.53; N, 4.18.
Znaleziono: C.64.48; H, 5.51; N, 4,06.
Przykład odniesienia 56
Półprodukt 11578-33
4-(3-Chlorobenzylo)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-hydroksye et^yl^)-^3 1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11578-30 (Przykład odniesienia 37) sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobenzylu, z 80% wydajnością. Substancję tę wyodrębniono jako białą piankę po szybkiej chromatografii (typu „flash”) stosując eter/ClbCb (1/4); IR (KBr) 3430, 1694, 1592, 1480, 1434, 1380, 1285,1059, 933, 843, 755 cm'!
1H NMR (CDCb) 2,00 (t. J=5.4 Hz, 1H), 2.15-2.40 (m, 2H), 3.92-4,03 (m, 2H), 4.97 (dd, >8.8, 4.7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7,08 (d. J=2.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H plus CHCb);
Analiza: Obliczono dla: C^H uCbNO3: C, 52.81; H, 3.65; N, 3.62.
Znaleziono: C, 52.90; H, 3.73; N, 3.46.
Przykład odniesienia 57
Półprodukt 10840-18
3.4- Dihvdro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-4-(2-pikoHio)-2H-1 ^-benzoksazyna
2-(2-tert-Butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksaayaę alkilowano 2-chlorometylopirydyna sposobem F i nieocayszczony produkt odbezpieczono sposobem H bez oczyszczania.
Sposób H: półprodukt t-butylodimetylosiloksy rozpuszczono w metanolu i nadmiarze 6N HCl. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej 1H, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wodną wyekstrahowano dichlorometanem i połączony ekstrakt przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Usuniecie rozpuszczalnika wytworzyło nieoczyszczony produkt, który oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) z 42% wydaa nością i wyodrębniono jako biała substancję stałą po krystalizacji z układu eter/heksan, t.topn. 108-111°C; IR (KBr) 2881. 1675, 1505, 1401, 1279, 1115, 1070, 749 cm4,
1H NMR (CDCb) δ 2.18-2.38 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 3.92 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 4.86 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 1H), 5.27 (ABq, Jab 16.3 Hz, 2H), 6.89-7,03 (m, 4H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.64 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (br d, J=4.3 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 285;
Analiza: Obliczono dla: C, 67.59; H, 5.67; N, 9.85.
Znaleziono: C, 67.55; H, 5.83; N, 9.83.
Przykład odniesienia 58
Półprodukt 10840-22
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-4-(4-picotyjo)-2H-1,4-beaaoksazyaa
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetyjo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksazyny sposobami F i H, alkilując 4-chlorometylopirydyną, z 12% wydajnością i wyodrębniono jako beżową substancję stałą; t.topn. 153-154°C: IR (KBr) 3204, 1679, 1505, 1407, 1283, 1256, 1077, 1065, 750 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 2.18-2.38 (m, 3H), 3.93 (br q, J=3.9 Hz, 2H), 4.88 (dd, J=7.7, 5.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 673 (d, >7.6 Hz, 1H), 6.92 ((d, >6.7, 3.12 Hz, 1^, (m, 2H), 7.15 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.56 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 2H); MH+ przy m/z = 285;
Analiza: Obliczono dla: CićH 16N2O3 ' C 67.59: H, 5.67; N, 9.85.
Znaleziono: C, 67.67; H, 5.78; N, 9.79.
189 987
Przykład odniesienia 59
Półprodukt 11578-99
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(4-fenylobenzylo)-4-okso-2 H-1 A-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tezt-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-renyoksazyny sposobami F i G, alkilując 4-chlorek fenylobenzylu, z 98% wydajnością jako żółtą krystaliczną substancję stałą t.topn. 110-113°C; IR (KBr) 3350, 1683, 1500, 1400, 1304, 1275, 1247, 1051, 908, 758 cm4;
1H NMR (CDCh) δ 2.21-2.38 (m, 2H), 3.94 (q, J= 5.48 Hz, 2H), 4.87 (dd, J= 7.5, 5.61 Hz, 1H), 5.20 (ABq, Jab=17.1 Hz, 2H), 6.93-7,04 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.43 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 4H); MHT przy m/z = 360;
Analiza: Obliczono dla: C23H21NO3: C, 76.86; H, 5.89; N, 3.90.
Znaleziono: C, 76.61; H, 5.88; N, 3.74.
Chlorek 4-fenylobenzylu wytworzono przez działanie na roztwór CH2O2 odpowiedniego alkoholu (1 równ.) chlorkiem metanosulfonylu (1.1 równ.) i TEA (1.1 równ.) w 0°C. Uzyskany roztwór mieszano przez 16 h, poddano działaniu 3N HCl i warstwę organiczną wyodrębniono. Po suszeniu rozpuszczalnik odparowano otrzymując chlorek 4-fenylobenzylu z 64% wydajnością, MH+ przy m/z = 202.
Przykład odniesienia 60
Półprodukt 10840-185
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-4-pentylo-2H-1,4-renzoksaz.yna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując 1-chloropentanem z 32% wydajnością i wyodrębniono jako bezbarwny olej; IR (KBr) 3424, 2956, 2932, 1680.1500 1272, 1062, 749 cm’1;
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.66 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 2,08-2.29 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.69 (dd, J=7.3, 5.8 Hz, 1H), 6.92-7,08 (m, 4H);
Analiza: Obliczono dla: Cl5H2iNO3: C, 68.42; H, 8,04; N, 5.32.
Znaleziono: C, 68.10; H, 7.88; N, 5.32.
Przykład odniesienia 61
Półprodukt 11653-180
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(4-nitrobenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Półprodukt - alkohol zabezpieczony sililem wytworzono z 2-(2-tertbutylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobem F, alkilując chlorek 3-^^benzylu. Odbezpieczenie do wskazanego produktu przeprowadza się sposobem I.
Sposób I: Benzoksazynę TBDMS-zabezpieczoną(3.1 mmol) mieszano w mętnej zawiesinie z AcOH (12 ml), THF (2 ml) i H2O (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 18 h otrzymując klarowny roztwór. Dodanie wody dało biały osad, który odsączono i osuszono pod obniżonym ciśnieniem w 80°C: t.topn. 103-104°C; MS (Cl) MH+329; IR (KBr) 3490, 3087, 2947, 2879. 1685, 1663, 1607, 1593, 1466, 1280, 1168, 976 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 8.15 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.28 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.21 (d, 1H, J=16.5 Hz), 4.90 (dd, 1H, J=5.5, 7.6 Hz), 3.93 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.13 (t, 1H, J=5.6 Hz).
Analiza: Obliczono dla: Cl7H 16N2O5: C 62.19, H 4.91, N 8.53.
Znaleziono: C 61.99, H 4.91, N 8.43.
Przykład odniesienia 62
Półprodukt 12279-11
4.4- Dilby<(r>^:^'-:^·^^^^^lkϊ^^^^^)-7·^^1tr>-4-‘4^Initr^lbany^Il^^;3^1k»^^:^^^1,4-benzoksayyna
Wytworzono z półproduktu 11653-23 (Przykład odniesienia 31) sposobami F i I, i wyodrębniono jako żółtopomarańczową substancję stałą z 42% wydajnością; t.topn. 100-104°C; MS (Cl) MH+ 374; IR (KBr) 3395, 3113, 3089, 2939, 1683, 1598, 1432, 1395, 1142, 991, 914, 800, 544,455 cm4;
1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 2H, J=8.70Hz), 7.92 (d, 1H, J=2.42Hz), 7.85 (dd, 1H,
J=8.85, 2.54 Hz), 7.41 (d, 2H. J=8.60 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.93 Hz), 5.30 (d, 2H, J=4.56 Hz),
5,01 (dd, 1H, J=7.76. 5.11 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.45 Hz), 2.30 (m, 2H), 1.79 (br.s, 1H).
189 987
Analiza: Obliczono dla: Cl7Hi5N3O7-0.7 H2O: C 52.91, H 4.28, N 10.89.
Znaleziono: C 53.17, H 4.36, N 10.53.
Przykład odniesienia 63
Półprodukt 12279-18-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydrbksyet.ylo)-7-Iuetoksy-4-(3-nitrobenzyIo)-3-okso-2I)-1,4-beozbksazyna
Wytworzono z 2-(2-tkrt-eutylbdimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-7-metbksy-3-oksb-2H-1,4-beoaoksazyoy sposobami F i 1, alkilując chlorkiem 3-oitroeeoaylu z 30% wydajnością; t.topn. 116-118°C; MS (Cl) MH+ 359; IR (KBr) 3306, 3086, 2926, 2872, 1628, 1595, 1476, 1309, 1290, 1255, 1087, 999, 713, 458 cm'1;
1H NMR (DMSO-de) δ 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=8.93 Hz), 6.66 (d, 1H, J=2.42Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.87Hz), 5.26 (s, 2H), 4.87 (dd, 1H, J=8.98, 3.78 Hz), 4.72 (t, 1H, J=5.23 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: Cl8Hl8lN-O6: C 60.33 H 5,06, N 7.82.
Znaleziono: C 59.96, H 5,08, N 7.62.
Przykład odniesienia 64
Półprodukt 12279-21
3.4- Dihydrb-6-ffr<rrb·2-(2--hydroksye'tyIo)--4--3-czit'<:>rb’nzyIo))3-ok.st)-2l·)-1,4-bkozoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-163-Λ1 (Przykład odniesienia 33) sposobami F i I, alkilując chlorkiem 3-nitrobeoaylUl z 35% wydajnością; t.topn. 1K0-112°C; MS (Cl) MH+ 347; IR (KBr) 3483, 3077, 2945, 2872, 1620, 1603, 1453, 1297, 1210, 1098, 979, 791, 742, 685, 470 cm-r,
1H NMR (CDCh) δ 8.16 (d, 1H, J=6.87 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H, J=3.73, 5.12 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H, J=9.35, 2.76 Hz), 5.20 (d, 2H, J= 5.46 Hz), 4.87 (dd, 1H, J=7.60, 5.41 Hz), 3.93 (t, 2H, J=5.78 Hz), 2.29 (m, 2H), 2,00 (m, 1H).
(Analiza: Obliczono dla: CRH15FN2O5: C 58.96, H 4.37, N 8,09.
Znaleziono: C 58.57, H 4.43, N 7.89.
Przykład odniesienia 65
Półprodukt 12279-13-A
4-(3-Aminobeoaylo)-3,4-dihydro-2-(2-hyd^o:ks;^(^i^Io)-3-okso-2H-1,4-beozbksaz.yna
Wytworzono przkz rozpuszczenie półproduktu - związku t-eutylodimetylosilokty z przykładu 11653-180 (1.58 g, Przykład odniesienia 61) w etanolu (25 ml). Utrzymując mieszanie dodano proszek Fe (1.3 g), a następnie stęż. HCl (12 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, a następnie przesączono bezpośrednio do wody z lodem i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto solanką i aatężooo pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany brązowy olej wypłukano w eterze. Po zdkksztowsniu eteru, olej zebrano uzyskując produkt jako jasnobrczowc substancję stalą z 50% wydajnością; t.topn. 79°C - ciemnieje, 85-90°C- topi się; MS (Cl) MH+ 299; IR (KBr) 3470, 3373, 3215. 3031, 2930, 2877, 1657, 1605, 1590, 1465, 1441, 1356, 1251, 1183, 1165, 1IOI1 1016, 995, 898, 688, 560 cm-1;
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (t, 1H, J=7.70 Hz), 7.10-6.20 (v br.s, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (d.1H, J=7.8 Hz), 6.56 (d, s, 2H, J=8.6 Hz), 5.10 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,00 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4:83 (dd, 1H, >5.61, 7.45 Hz), 3.91 (q, 2H, J=5.4 Hz), 3.85-3.20 (v br.s, 1H), 2.23 (m, 2H).
Analiza: Obliczono dla:Cl7Hi6N2O3'0,1H2O: C 68,03, H 6.11, N 9.33.
Znaleziono: C 67.93, H 6,05, N 9,05.
Przykład odniesienia 66
Półprodukt 10488-22
4-(3-Chlbroeeozylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3 -okso-2H-1 l4-beoaokssayza
Wytworzono sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-hhlbroeenzylUl z 55% wydajnością. Produkt wyodrębniono jako olej, który można było wykrystalić z układu ERO/Heksan, t.topn. 63-67°C; MS (Cl) MH+318; IR (KBr) 3477, 2927, 2863, 1688. 1599, 1576, 1503, 1466, 1217, 1109, 931, 903 cm4;
189 987
1H NMR (CDCb) δ 7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.15 (d, 1H, J=16.3 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16.2 Hz), 4.85 (dd, 1H, J=5,5, 7.6 Hz), 3.92 (d, 2H, J=4.9 Hz), 2.39-2.14 (br. m, 3H).
Analiza: Obliczono dla: CpHigCINOs: C 64.26, H 5,08, N 4.44.
Znaleziono: C 63.89, H 5,00. N 4.13.
Przykład odniesienia 67
Półprodukt 11653-85-B-1
3.4- Dihynro-2-(2-hndroksyetnlo)-7-yitro-4-(3-nitrobenzylo)-3-okso-2H-1,4-bnyzoksazyya
Wytworzono z półproduktu 11653-23 (Przykład odniesienia 31) sposobami F i G, alkilując chlorkiem 3-nitrobenzylu z 66 % wydajnością; t.topn. 157-160°C; MS (Cl) MH+374; IR (KBr) 3592, 3433, 3087, 2926, 2892, 1671, 1598, 1525, 1482, 1433, 1219, 1168, 1097, 838 cm';
1H NMR (DMSO-dć) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s.1 H), 7.83 (d.1H, J=2.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7,08 (d.lH, J=9.2 Hz), 5.40 (d. 1H, J=16.5 Hz), 5.31 (d, 1H, J=16.6), 5,07 (dd, 1H, J=4,0, 9,0 Htf 4.57 (t, 1H, J=5.2 Hz), 3.80 (m, 2H),
2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: Cl7H 15N 3O7: C 54.69, H 4,05, N 11.26.
Znaleziono: C 54.57, H 4,04, N 11,08.
Przykład odniesienia 68
Półprodukt 11653-58C
4-(3 -Chlorobenzylo)-3,4-dihnnro-2-(2-hydroksyetnlo)-6-nitro-3 -okso-2H-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-33A (Przykład odniesienia 32) sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chIorobnnzyIb z 77% wydajnością; t.topn. powyżej 38°C (rozkł.); MS (Cl) MH+363; IR (KBr) 3855, 3745, 3423, 1686, 1590, 1522, 1448, 1389, 1343, 1267, 1056, 875, 778, 680 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 7.93 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.30 (m, 3H), 7.19 (OL 1H)i 7.10 (^^, 1Hi J=8.8 Hz)i 5.20 1H J=16.3 Hz)i 5.14 1Κ J=16.2 Hz\
5,03 (dd, 1H, J=5.3, 7.6 Hz), 3.93 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.41-2.19 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H).
Analiza: Obliczono dla: CnH 15ON 2O5: C 56.29, H 4.17, N 7.72.
Znaleziono: C 56.19, H 4.22, N 7.55.
Produkt odniesienia 69
Półprodukt 11653-142
3.4- Di0ydo-2-(2-hydokayntylo)-7-nitro--4-(2-nitrobeIyznlr)-3-okso-2H-1,4-benzokaaznna
Wytworzono z półproduktu 11653-23 (Przykład odniesienia 31) sposobami F i I, alkilując chlorkiem 2-yitrobnyzyIu z 52% wydajnością; t.topn. 139-143°C; MS (Cl) mH+ 374; IR (KBr) 3569, 3122, 3088, 2942, 2892, 1693, 1600, 1530, 1501, 1420, 1390, 1254, 1059, 888, 727 cm'1
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (dd, 1H, J=1.2, 8,0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.83 (dd, 1H, J=2.6, 8.9 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.20 (d, 2H, J=8.9 Hz), 5.59 (d, 1H, J=18.2 Hz), 5.49 (d, 1H, J=18.2 Hz), 5.16 (dd, 1H, J=4.4, 8.5 Hz), 4.79 (t, 1H, J=52 Hz), 3.66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Analiza: Obliczono dla: C17H15N3O7: C 54.69, H 4,05, N 11.26.
Znaleziono: C 54.81, H 4,03, N 11,07.
Przykład odniesienia 70
Półprodukt 11653-44A
4-(2-ChIorobnnzyIo)-3,4-di0ydro-2-(2-hndroksyntnlo)-6-^tro-3-okso-2H-eeyzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-33A (Przykład odniesienia 32) sposobami F i G, alkilując chlorkiem 2-chIorobnyzylu z 23% wydajnością; t.topn. 108-110°C; MS (Cl) MH+363; IR (KBr) 3520. 3092, 2984, 2938, 2889, 1906, 1775, 1588, 1474, 1446, 1316, 1253, 1185, 1127,1112, 926, 680 cm'1,
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.62 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (m, 3H), 7,15 (d. 1H, J=7.3 Hz), 5.25 (s, 2H), 5.16 (dd, 1H, J=4.2,
8.5 ΗζΧ 4.78 ((, 1H, Hzz, 3(m, 2H), 2,09 (m, 2H).
189 987
Analiza: Obliczono dla: C17H15CIN2O5: C 56.29. H 4.17, N 7.72.
Znaleziono: C 56.19, H 4.10, N 7.58.
Przykład odniesienia 71
Półprodukt 11653-173
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(4-nitrobenzylo)-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i I, alkilując chlorkiem 4-nitrobenzylu z 89% wydajnością; t.topn. 124-127°C; MS (Cl) MH+ 329; IR (KBr) 3498, 3076, 2930, 2863, 1656, 1605, 1500, 1466, 1302, 1279.1184, 1126, 982, 613 cm'1,
1H NMR (CDCb) δ 8.20 (dd, 2H, >2,0. 6.9 Hz), 7.40 (d, 2H, >8.8 Hz), 7,03 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, >7.6 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H, >5.4, 7.6 Hz), 3.93 (m, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.10 (m, 1H).
Analiza- Obliczono dla C17H16N2O5: C 62.19, H 4.91, N 8.54.
Znaleziono: C 62,05. H 4.87, N 8.39.
Przykład odniesienia 72
Półprodukt 11653-170-A2
4-Benzylo-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-7-nitro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-23 (Przykład odniesienia 31) sposobami F i G, alkilując bromkiem benzylu z 98% wydajnością t.topn. 102-105°C; MS (Cl) MH+ 329; IR (KBr) 3561, 3086, 3062, 2970, 2932, 2873, 1698, 1098, 1500, 1452, 1075, 985 cm'1;
1H NMR (CDCI3) δ 7.88 (d, 1H, >2.5 Hz), 7.82 (dd, 1H, >2.5, 8.9 Hz), 7.34 (m, 3H),
7.23 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, >8.9 Hz), 523 (d, 1H, >16.4 Hz), 5.17 (d, 1H, >16.4 Hz), 4.80 (dd, 1H, >5.1, 7.9 Hz), 3.94 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.98 (t, 1H, >5.5 Hz).
Analiza: Obliczono dla: C17H16N2O5: C 62.19, H 4.91, 8.53.
Znaleziono: C 61.81, H 4.63, N 8.36.
Przykład odniesienia 73
Półprodukt 11653-174-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(3-nitrobenzylo)-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyny sposobami F i I, alkilując chlorkiem 2-nitrobenzylu z 43% wydajnością t.topn. 128.5-130°C; MS (Cl) MH+ 329; IR (KBr) 3850, 3495, 3074, 2974, 2949, 2896, 1658, 1605, 1576, 1515, 1503, 1468, 1426, 1362, 1218, 1163, 902 cm1;
1H NMR (DMSO-tb) δ 8.20 (dd, 1H, >1.3, 8.1Hz), 7.67 (t, 1H, >7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, >7,0 Hz), 7.15 (d, 1H, >7,0 Hz), 7,08 (d, 1H, > 7.7 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, >3.7 Hz), 5.49 (d, 1H, >18.2 Hz), 5.42 (d, 1H, >18.1Hz), 4.94 (dd, 1H, >4.1, 9,0 Hz), 4.72 (t, 1H, >5.2 Hz), 3.63 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Analiza: Obliczono dla C17H16N2O5: C 62.19, H 4.91, N 8.53.
Znaleziono: C 61.85, H 4.89, N 8.37.
Przykład odniesienia 74
Półprodukt 10508-23-A
4-Benzylo-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując chlorkiem benzylu z 49% wydajnością całkowitą i wykrystalizowano z układu eter/heksan otrzymując białą substancję stałą t.topn. 83-85.5°C; IR (KBr) 3213, 1680, 1505, 1399, 1250, 1050, 753 cm'1;
1H NMR (CDCb) δ 2.17-2.38 (m, 3H), 3.92 (q, >5.7 Hz, 2H), 4.84 (dd, >7.5, 5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.86-7,03 (m, 4H), 7.21-7.37 (m, 5H); MH+ przy m/z = 284;
Analiza: Obliczono dla: C17H16N2O5: C, 72,07; H, 6,05; N, 4.94.
Znaleziono: C, 72.08; H, 6.20; N, 4.87.
Przykład odniesienia 75
Półprodukt 10508-25-A
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(2-metoksybenzylo)-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując estrem metanosulfonianowym alkoholu 2-metoksyben48
189 987 żyłowego z 47% wydajnością całkowitą jako jasnożółtą żywicę po szybkiej chromatografii (typu „flash”), wymywając układem ETOAc/heksany, IR (bez domieszek) 3436, 2941, 1583, 1683, 1501, 1466, 1403, 1281, 1246. 1113, 1052, 751 cm4,
1H NMR (CDCl,) δ 2.18-2.36 (m, 2H), 2.39 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (br q, J=5.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J=7.4, 5.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.81-7,03 (m, 7H),
7.23 (td, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 314;
Analiza: Obliczono dla: Ci8Hj9NO4 · 0.2 H2O: C, 68.21; H, 6.17; N, 4.42.
Znaleziono: C, 68.36; H, 6.18; N, 4.36.
Przykład odniesienia 76
Półprodukt 10508-22-A
3.4- Dihydro-2-(H-hydroksyetylo)-4-(3-metoksybenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobami F i G alkilując chlorkiem 3-metoksybenzylu z 49% wydajnością całkowitą jako klarowną lepką żywicę po szybkiej chromatografii (typu „flash”) wymywając układem 25-50% EtOAc w heksanie, IR (bez domieszek) 3433, 2941, 168,, 1583, 1501, 1466, 1403, 1262, 1152, 1052, 753 cm4;
H NMR (CDCb) δ 2.17-2.37 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.91(br q, J=5.3 Hz, 2H), 4.84 (dd, J=7.5, 5.6 Hz, 1H), 5.12 (ABq, Jab717 Hz, 2H), 6.76-7,03 (m, 7H), 7.24 (td, J=7.6, 0.98 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 314;
Analiza: Obliczono dla: Ci8Hj9NO4: C. 68.99; H, 6.11; N, 4.47.
Znaleziono: C, 68.54; H, 6.14; N, 4.33.
Przykład odniesienia 77
Półprodukt 10508-82-A
4-(3-Benzyloksybenzylo)-3,4-dihydro-H-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksayyna
Wytworzono z 2-(2-fert-bufγk-dimetylosiloksyefylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując estrem metanosulfonianowym alkoholu 3-benzyloksybenzylowego alkohol z 67% wydajnością całkowitą jako lepką ciecz po szybkiej chromatografii (typu „flash”) wymywając 30-100% EtOAc w heksanie, IR (CHCb) 3434, 2933, 1681, 1500, 1401, 1256, 1054, 751 cm4;
1H NMR (CDCl3) δ 1.77 (br s, 1H plus HDO), 2.2072.47 (m, 2H), 3.91 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.82 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5.11 (ABq, Jab=16,0 Hz, 2H), 6.85-7,01 (m, 7H), 7.22-7.41 (m, 6H); MH+ przy m/z= 390;
Analiza: Obliczono dla C24H23NO4: C, 74,02; H, 5.95; N, 3.60.
Znaleziono: C, 73.61; H, 6,03; N, 3.55.
Przykład odniesienia 78
Półprodukt 10508-84-A1
3.4- Dihydro-2-(2-hydraksy'etyίo1-4-( 1 -n^ćifylk^n^^yyl·)-, -okso-2H-1 ,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-fert-bufylodimefylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2IZ-1,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując 1-chlorometylonaftalenem z 42% całkowitą wydajnością Nieoczyszczon produkt wykrystalizowano z układu eter/EtOAc/heksan otrzymując białą substancję stałą; t.topn. 100-104°C; IR (KBr) 3435, 2896, 1668, 1504, 1414, 1253, 1132, 1068, 768, 758 cm4,
1H NMR (CDCb) δ 1.92 (br s, 1H plus HDO), 2.26-2.44 (m, 2H), 3.96 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.94 (dd, J=7.5, 5.6 Hz, 1H), 5.62 (ABq, Jpg =16.9 Hz, 2H), 6.72 (dd, J=8,0, 1.1Hz, 1H), 6.84 (td, J=8.1;1.5 Hz, 1H), 6.96-7.11 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8,04 (d. J=8.1 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 334;
Analiza: Obliczono dla C21H19NO 3: C, 75.66; H, 5.74; N, 4.20.
Znaleziono: C, 75.56; H, 5.80; N, 4.14.
Przykład odniesienia 79
Półprodukt 10508-80-1
3.4- Dihydro-2-(2-hydioksyetylo)·4-(H-naft:ylometylo--3-okso-2H-1,4-benyoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując 2-chlorometylonaftalenu z 81 % całkowita wydajnością.
Nieoczyszczony produkt wykrystalizowano z układu eter/heksan otrzymując białą substancję stałą; t.topn. 81-87°C; IR (KBr) 3459, 2940, 1665, 1500, 1403, 1277, 1242, 1066, 746 cm4;
189 987
1Η NMR (CDCI3) δ 2.23-2.40 (m, 3H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J=7.6, 5.6 Hz, 1H), 5.32 (ABq, Jab = 16.1Hz, 2H), 6.87-7,03 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H); MH+ przy m/z = 334;
Analiza: Obliczono dla: C21H19NO3: C, 75.66; H, 5.74; N, 4.20.
Znaleziono: C, 75.65; H, 5.71; N, 4,02.
Przykład odniesienia 80
Półprodukt 10508-79
4-(5-Chloro-2-tienylometylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G alkilując 5-chloro-2-(chlorometylo) tiofenem i wyodrębniono z 83% wydajnością całkowita jako jasnożółty lepki olej po szybkiej chromatografii (typu „flash”) stosując 30-50% EtOAc w heksanie; IR (CHCI3) 3418, 2943, 1677, 1500, 1400, 1278, 1062, 750 cm’1;
1H NMR (CDCI3) δ 2.11-2.32 (m, 3H), 3.89 (q, J=5.4 Hz, 2H), 4.78 (dd. >7.6, 5.5 Hz, 1H), 5.15 (ABq, Jab -16,0 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.84 (d. J=3.7 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 4H); MH+ przy m/z = 324;
Analiza: Obliczono dla: Ci5H14C1NO3S · 0.25 H2O: C. 54.88; H, 4.45; N, 4.27; S, 9.77.
Znaleziono: C, 54.86; H, 4.41; N, 4,04; S, 9.87.
Przykład odniesienia 81
Półprodukt 11758-71-2
4-[3,4-Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyn-4-ylo)metylobenzoesan metylu
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując chlorkiem 4-(metoksykarbonylo)benzyluto uzyskując alkohol jako białą substancję stałąz 65% wydajnością, t. topn.=94-95°C;
1H NMR (CDCI3) δ 8,00 (d, >8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95-7,04 (m, 2H), 6.89 (dt, J=2.1, 8,0 Hz, 1H), 6.77 (dd, >7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.86 (dd, J=5.4, 7.7 Hz, 1H), 3.82-3.96 (m, 5H z singletem 3H przy 6 3.89), 2.16-2.37 (m, 3H, z których jeden jest wymienialny).
13C NMR (CDCI3) δ 166.8, 166.5, 144.1, 141.1, 130.1 (CH), 129.4, 128.4, 126.3 (CH), 124.2 (CH), 122.8 (CH), 117.3 (CH), 115.2 (CH), 75.1 (CH), 58.7 (CH2), 52,0 (CH3), 45.1 (CH2), 33.1 (CH2). IR 3450-3500 (br), 1719, 1660 cm . MS 342 (MH+), 324 (M-OH)+, 310(M-OMe)+.
Analiza- Obliczono dla: C19H19NO5: C, 66.85: H, 5.61; N, 4.10.
Znaleziono: C, 66.48; H, 5.47; N, 3.97.
Przykład odniesienia 82
Półprodukt 11758-93-2A
3-[3,4-Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3-okso-2H-l,4-benzoksazyn-4-ylo]metylobenzoesan metylu.
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyny sposobami F i G, alkilując chlorkiem 3-(metoksykarbonylo)benzylu i wyodrębniono jako biały proszek z 87% wydajnością; t.topn. 73-75°C;
1H NMR (CDCI3) δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 6.96-7,03 (m, 2H), 6.91 (dt, >2.3, 7.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, >1.4, 7.7 Hz, 1H), 5.23 (d, >16.3 Hz, 1H), 5.16 (d, >16.3 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=5.7, 7.4 Hz, 1H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.21-2.37 (m, 3H zawierający jeden wymienialny atom wodoru).
13C NMR (CDCb) δ 166.9, 166.7, 144.2, 136.5, 130.9 (CH), 130.7, 129.1 (CH), 128.7 (CH), 128.5, 127.7 (CH), 124.3 (CH), 122.9 (CH), 117.4 (CH), 115.4 (CH), 75.3 (CH), 58.9 (CH2), 52.2 (CH2), 45.1 (CH2), 93.3 (CH2). IR3569, 2948, 1709, 1676, 1502 cm·1. MS 342 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C19H19NO5: C, 66.85; H, 5.61; N, 4.10.
Znaleziono: C, 66.37; H, 5.62; N, 3.97.
189 987
Przykład odniesienia 83
Półprodukt 11758-82-2
2-|3,4-Dihydro-2-(2-hydrok.syetylo)-3-okso-2H-1,4-benaokssayo-4-ylo]metylobenzoesαo etylu
Wytworzono z 2-(2--erttCuryIodiiuekyIortloksyetyIcO)C ,4-Cihyyro-c-o0so-C2)- - Η^η/Όksazyny sposobami F i G alkilując chlorkiem 2-(metoksykarbooylo)een.zylu i wyodrębniono jako białą substancję stałąz 38% wydajnością całkowitą, t.topn. 114-115.5°C (EtOAc/Heksany).
1H NMR (CDCb) δ 8,08 (dd, J=1.4,7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97-7,06 (m, 3H), 6.89 (dt, J=1.9, 7.5 Hz, H 1H), 6.74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5.63 (d, J=18,0 Hz, 1H), 5.54 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=5.7, 7.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H).
IR 3450-3550 (br), 1675, 1502 cm4. MS 356 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C2oH21NO5: C 67.59; H, 5.96; N, 3.94.
Znaleziono: C, 67.29; H, 5.97; N, 3.83.
Przykład odniesienia 84
Półprodukt 11578-190
4-(3-CUorobkozylo)c3,4ciihydro-2-(2-hydroksyetylo)-3--bkK)-2H-pirydo[4,3-b]-1,4-oksszyna
Świeżo wytworzony azotan 4-hydroksypirydyoy nitrowano według procedury: D. Rasala i R. Gawinecki, Org. Prep. Proc. Int., 1985, 17, 409-423. Roztwór EtOH tej nitropirydyny (Równ.) i NaOAc (1 równ.) zredukowano stosując 10% Pd/C (10% wag./wag.) w atmosferze αebtu przy 345 kPa 50 psig przez 4 h. Nieoczyszczoną 3-amino-4-hydroksypirydynę rozpuszczono w DMF (5 ml) i poddano działaniu NaH (1.2 równ.). Mieszaninę tę następnie poddano działaniu α-bromo-y-butyrolaktonu (1.2 równ.) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 h, roztwór w DMF poddano działaniu iruidazolu (1.2 równ.) i chlorku t-butylodimetylosililu (1.2 równ.).
Roztwór ten mieszano przez 16 h, a następnie szybko schłodzono za pomocą H2O. Wodny roztwór wyekstrahowano EtOAc, połączony ekstrakt przemyto H2O i osuszono nad MgSO4. Roztwór E-tOAc odsączono przez SiO2 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując półprodukt - związek sililoksy z 14% wydajnością. Substancje tę alkilowano sposobem F bromkiem 3-chlorobknaylu, a następnie odbezpieczono stosując TFA (20% obj./obj.) w CHCl3 otrzymując alkohol z 41% wydajnością jako białą krystaliczną substancję stałą; IR (KBr) 3519, 1664, 1^^^, 1320, 1192, 1082, 1054, 868 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.97-2,09 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 4.75 (t, J=5,0.1H), 5.10 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7,07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H); MH+ przy m/z = 319.
Przykład odniesienia 85
Półprodukt 11721-108-1
3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-24-(3 -tienylometylo)] 3 -okso-2H-1 l4-bkozbksazyza
Tributylofosfizę (1.5 równ.) i 1lΓ-(szodikarbonylo-dipiperydyoę (1.5 równ.) dodano do roztworu 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-beozoksaeyny (1 równ.) w CH2Cl2 w temperaturze pokojowej.
Kroplami dodano 3-tiofenometanol (1.5 równ.) i mieszaninę mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej. Dodano heksan i mieszaninę odsączono, a następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleju oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej stosując 1-2% EtOAc/CH2Ch jako eluent i otrzymując alkilowany półprodukt jako żółty olej; MH+przy m/z = 404.
Alkilowany półprodukt poddano działaniu według procedury sposobu G otrzymując tytułowy związek jako klarowny olej.
IR (bez domieszek) 3427, 3101, 1681.1500, 1060, 750 cm-1;
1H NMR (CDCb) δ 2.1-2.4 (m, 2H), 3.8-4,0 (m, 2H), 4.15 (q, 1H), 4.80 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 7,07 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 7.25-7.3 (m, 1H); MH+ przy m/z = 289.
189 987
Przykład odniesienia 86
Półprodukt 11653-24A
4-(2-Chlorobeaa,jΊo)-3,4-dihydro-2-(2-hydrok.syeyjo)-3-okso-7-mtro-2Π-1,4-beaz.oksaayna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksazyny sposobami F i G, alkilując bromkiem 2-chlorobenzylu, otrzymując żółtą, substancję stałą: t.topn. 106-108°C; MS (Cl) 363 (MH+); IR (KBr) 3268, 3122, 3088, 3068, 2969, 2937. 2881, 1888. 1794, 1571, 1478, 1210, 1148, 1135, 1116, 972, 926, 864, 705, 626, 475 cm'1;
1H NMR (CDCb/TMS) δ 7.90 (d, 1H, J=2.42 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=2.51, 8.91Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.77Hz), 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J=7.52Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.90 Hz), 529 (s. 2H), 5,00 (dd, 1H, J=5.13, 7.90 Hz), 3.95 (q, 2H. J=5.51Hz), 2.30 (brm, 2H), 1.86 (t, 1H, J=5.47);
Analiza: Obliczono dla: Cl7H15ClN2O5: C 56.29, H 4.17, N 7.72.
Znaleziono: C 56.25, H 4.24, N 7.60.
Przykład odniesienia 87
Półprodukt 11653-35B
4-(3-Chlorobeaaylo)-3,4-dibydro-2-(2-hydroksyetyjo)-3 -o]kso-7-intro-2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono z 2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksazyny sposobami F i G, alkilując bromkiem 3-chlorobenaylu i otrzymując żółtą substancję stałą: t.topn. 100-102.5°C; MS (Cl) 363 (MH+); IR (KBr) 3512, 3092, 3058, 2980, 2939, 2886, 1888, 1600, 1518, 1498, 1475, 1443, 1431, 1278, 1204, 1107, 1080, 1020, 863, 681, 602, 452 cm’1,
H NMR (CDCl3/TMS) δ 7.89 (d, 1H, J=2.46 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=2.53, 8.84 Hz), 7.27(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.90(d, 1H, J=8.85Hz). 5.17(s, 2H), 4.99(dd, 1H, J=5.13, 7.85 Hz), 3.94(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.92(t, 1H, J=5.40 Hz);
Analiza: Obliczono dla: Cl7Hi5ClN2O5: C 56.29, H 4.17, N 7.72.
Znaleziono: C 56.25, H 4,09, N 7.63.
Przykład odniesienia 88
Półprodukt 10840-117-1
3,4-Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-metylo-7-mtro-3-okso-2H-1,4-benaoksaayna
Wytworzono z półproduktu 11653-23 (Przykład odniesienia 31) sposobami F i G, alkilując jodkiem metylu, otrzymując olej:
Analiza: Obliczono dla: C^H 13NO3 · 9/10 H2O: C 62.14, H 6.41, N 6.59.
Znaleziono: C 62.21, H 6.27, N 6.42.
Związek 1
2-[2-[4-(t-Butoksykarbonylamiaometylo)fenoksy]etylo]-4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksaayna
Sposób J: Półprodukt 10488-22 (7.65 g, 1 równ., Przykład odniesienia 66), rozpuszczono w THF. Dodano tri-enylofos-ϊnę (0.5 g, 1.1 równ.) i 4-(N-t-butoksykarbonylo)aminometylofenol (0.38 g, 1 równ.), a następnie kroplami dodano azodikarboksylan dietylu (0.303 ml, 1.1 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 48 h i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z Et2O i osad usunięto przez sączenie. Produkt wyodrębniono z przesączu za pomocą szybkiej chromatografii, (typu „flash”), wymywając układem EtOAc/heksany. Frakcje zawierające produkt wykrystalizowa52
189 987 no z układu EtOAc/heksany otrzymując z 50% wydajnością biały proszek; t.topn. 99-100°C;
IR (KBr) 3386, 2981, 1692, 1613, 1501, 1393, 1366, 1248, 1171, 1053, 862, 752, 388 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 7.29-7.2 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7,04-6.91 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (dd, J=8, 1.4 Hz), 5.17 (d, J=16 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=9.2, 4,0 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.24 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C29H31CIN2O5: C 66.60, H 5.97, N 5.06.
Znaleziono: C 66,41, H 6,00, N 5.34.
Związek 2
2- [2-[4-(Ammometylo)-fenoksy)ptylo]-4-(3 -chlorobppnylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-bennoksanyna
Sposób K: Związek 1 rozpuszczono w alkoholu izopropylowym zawierającym nadmiar HCl(g) (0.2-0,3 g/ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2h. Produkt odsączono od mieszaniny reakcyjnej i substancję stałą przemyto Et2O otrzymując z 87% wydajnością białą substancję stałą; t.topn. 194-200 (rozkł.); MS (Cl) MH+422; IR (KBr) 2930, 1609, 1503, 1404, 1306, 1283, 1248, 1182, 1111, 1051, 833 cm4;
1H NMR (DMSO-de) 5 8.45-8.24 (brs. 2H), 7.42 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7,05 (m, 5H), 5.23 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.5 Hz), 5,00 (dd, 1H, J=4.2, 8.6 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.94 (br t, 2H, J=2.5 Hz), 3.39 (br s. 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C24H22C1N2O3 · HCl: C 62.89, H 5,06, N 6.11.
Znaleziono: C 62.49, H 5.21, N 6,03.
Związek 3
2-[2-[4-(t-Butoksykarronylammometylo)fenoksy]etylo]-4-<4-chlorobeozylo)-3,4-aihyaro-0-okso-2H-1 ,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem J, stosując półprodukt 10350-28-1, (Przykład odniesienia 41) zmodyfikowanym przez mieszanie w temperaturze pokojowej przez 48 h, z 54% wydajnością jako białą substancję stałą; t. topn. 121-122.5°C;
IR (KBr) 3400, 2977, 2931, 1690, 1613, 1516, 1503, 1468, 1436, 1395, 1366, 1301,
1277, 1248, 1171, 1094, 1053, 1014, 753 cm4;
1H NMR (CDCy 5 7.33-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 4H), 7,03-6.8 (m, 6H), 5.16 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5,08 (d. >16.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H),
4.25 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
189 987
Analiza: Obliczono dla C29H3iClN20>5; C 66.60, H 5.97, N 5.36.
Znaleziono: C 66.48, H5.86, N 5.32.
Związek 4
2-[2-[4-(Aminometylo)-fenoksy)etylo]- 4-(4-c 11,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem K stosując z3. Roztwór HCl/izopropanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wyodrębniono przez krystalizację z C^Ch/EW z 76% wydajnościąjako białą substancję stałą; t.topn. 200-201°C; IR (KBr) 3480, 3360, 3235, 2910. 2878, 1681, 1609 1519, 1503, 1465, 1401, 1281, 1243, 1183, 1110, 1023, 913, 830, 797, 749, 569, 529 530 cm’1;
1H NMR (DMSO-d6) 5 8.18 (br s, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7,02 (m, 6H), 5.21 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C24H23ON2O HCl · 0.5 H2O C 61.54, H 5.38, N 5.98.
Znaleziono: C 61.30, H 5.33. N 5.90.
Związek 5
2-[2-[4-(2-(t-Butoksykarbonylamino)etylo)fenoksy]etylo]4-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihyoG-oksoUH-1 ^-benzoksazyna
Sposób L: alkohol - półprodukt 10353-28-1 (0.6 g, 1 równ. Przykład odniesienia 41) rozpuszczono w suchym benzenie (6 ml) i poddano działaniu tributylofosfiny (0.63 ml, 1.5 lówn. i bocc/.abezpieczonego 4--2-<ΗηϊηοεΙ:γ1ο))<2ηο1υ (0.66 g, 1.5 równ.}. Uzyskany roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i w jednej porcji dodano 1,1,-(ayodikarbonylo)dipiperydynę (ADDP, 0.71 g, 1.5 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej po 10 min. Po 20 h rozcieńczono Et2O i biały osad odsączono. Przesącz przemyto 2N NaOH i zatężono. Produkt wyodrębniono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash” wymywając układem aceton/heksany.
Rekrystalizacja z EtO-Ac/heksany dała z 72% wydajnością produkt jako białą substancję stałą; 108-109°C; MS (Cl) 537 (MH+); IR (KBr) 3378, 2979, 1798, 1609, 1515, 1500, 1395, 1368, 1246, 1171, 1061, 816, 749 cm, H
1H NMR (CDC1) 5 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7,04-6.80 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.14 (d, J-16.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J=16.4 Hz, 1H),
189 987
4.93 (dd, J=9.5, 4.1Hz, 1H), 4-.52 (br s, 1H), 4.23 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 2.74 (pozorny t, J=7.1Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.44 (s. 9H).
Analiza: Obliczono dla: C3oH33CIN2O5: C 67,09, H 6.19, N 5.22.
Znaleziono: C 66.88, H 6,07, N 5.22.
Związek 6
2-[2-[4-(2-Amiooptylo)fenoksy]etylo]4-(4-cblorobejozylo)-3,4-dihycaΌ-3-o(kio-2H-l,4-bpnzoksazyna
Cl
Wytworzono sposobem K stosując z5. Roztwór HCl/izopropapol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem po 18 h i produkt wyodrębniono przez krystalizację z CH-Cl-/Et-O z 43% wydajnośc-ąjako białą substancję stałą; t.topn. 174-176°C; IR (KBr) 3415, 2900, 1681, 1609, 1503, 1465, 1401, 1279, 1241, 1065, 824, 789, 488, 428, 415 cm’1;
1H NMR (DMSO-a6) 5 7.74 (br s, 3H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz. 2H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.1 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.20 (d. J=16.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=9.2, 4.1Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.24 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C25H25CIN2O3 . HCl: C 63.43, H 5.54, N 5.92.
Znaleziono: C 63.17, H 5.47, N 5.82.
Związek 7
2-{2-[3-(2-t-Butoksykarbonylaminoptylo)fpooksy]ptylo}-4-(4-chlorobρonylo)-0,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-bennoksanyna
Wytworzono sposobem J stosując półprodukt 10353-28-1 (Przykład odniesienia 41), zmodyfikowanym przez mieszanie w temperaturze pokojowej przez 20 h, z 30% wydajnością jako białą substancję stałą; t.topn. 97-98.5°C; IR (KBr) 3068. 3066, 3050, 2981, 2940, 1680, 1602, 1594, 1522, 1503, 1466, 1447, 1399, 1364, 1267, 1175, 1113. 1052, 1013 cm-1;
1H NMR (CDCC 5 7.32-7,16 (m, 5H), 7,05-6.89 (m, 3H), 6.86- 6.73 (m, 4H), 5.16 (d. J=17.6 Hz), 5,09 (d. J=17.6 Hz), 4.93 (dd, J=6.7, 5,0 Hz), 4.55 (m, 1H), 4.23 (m, 2H),
0.38 (m, 2H), 2.78 (pozorny t, 1=1.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C3oH33ClN^^5: C 67,09, H 6.19, N 5.22.
Znaleziono: C 67.14, H 6.21, N 5.16.
189 987
Związek 8
2-[2-[3-(2-Aminoetylo)fenoksy]etylo]4-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem K stosując związek 7. Roztwór HCl/izopropanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem po 2.5 h i produkt wyodrębniono przez krystalizację z CH2Cl2/Et2O ~72% wydajnościąjako białą substancję stałą t.topn. 155-156°C;
IR (KBr) 3400, 3052, 2940, 1683, 1605, 1501, 1399, 1301, 1248, 1162, 1094, 1053, 751 cm'1;
1H NMR (DMSO-de) δ 7.40 (d, >8.4 Hz, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7,02 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 5.2 (d, >17,0 Hz, 1H), 5.14 (d, >17 Hz, 1H), 5.15-3.30 (v br s, 4H), 4.22 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).
Obliczono dla: C25H25C1N2O3 · C2H2O4 · 0.75 H2O: C 60,00, H 5.32, N 5.18.
Znaleziono: C 60.11, H 5,08, N 5,06.
Związek 9
2-[2-[3-(t-Butoksykarbonylaminometylo)fenoksy]etylo)4-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l ,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem J, stosując półprodukt 10353-28-1 (Przykład odniesienia 41), zmodyfikowanym przez mieszanie w temperaturze pokojowej przez 24 h, z 50% wydajnością. Rozcieranie, z gorącym Et2O dało białą substancję stałą t.topn. 114-116°C;
IR (KBr) 3365, 2985, 1686, 1600, 1526, 1503. 1451, 1395, 1366, 1268, 1173, 1129, 1067, 1052, 843. 787, 760 cm’1;
1H NMR (CDC13) δ 7.29 (d, >8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, >8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, >8.9 Hz. 2H), 7.15-6.78 (m, 7H), 5.15 (d, >16.8 Hz, 1H), 5.1 (d, >16.8 Hz. 1H), 4.93 (dd, >9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.37-4.13 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C29H3iClN2O5: C 66.60, H 5.97, N 5.36.
Znaleziono: C 66.62, H 5.90, N 5.33.
189 987
Związek 10
2-[2-[3-(Aminometylo)fenoksy]etylo)-4-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem K, stosując związek 9. Roztwór HCl/sopropanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem po 24 h i produkt wyodrębniono z 30% wydajnością przez przemianę do szczawianu, a następnie rozcieranie z gorącym CH2CI2; t.topn. 127-129°C; IR (KBr) 3446, 3053, 1501, 1466, 1401.1248, 797, 747, 700, 486, 428 cm’1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (br s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7.31 (d. >8.4 Hz, 2H), 5.21 (d, >17.2 Hz, 1H), 5.13 (d, >17.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, >9.2, 4.2, 1H), 5.15-4.10 (v br s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).
Obliczono dla: C24H23CIN2O3 · C2H2O4 · 1.5 H2O: C 57.83. H 5.23. N 5.19.
Znaleziono: C 58,06, H 4.85, N 5.20.
Związek 11
2-[2-[3-(t-Butoksykarbonylaminometylo)fenoksy]etylo]4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l ,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem J, stosując półprodukt 9086-189-1 (Przykład odniesienia 42), bez chromatografii. Produkt wyodrębniono przez wytrącenie z wodnego roztworu metanolu i alkalizację przez dodanie kroplami 2N NaOH, a następnie rekrystalizację z MeOH/woda, z 84% wydajnością; t.topn. 115-116°C;
MS (Cl) 523 (MHt); IR (KBr) 3357, 2979, 1686, 1611, 1586, 1526, 1505, 1466, 1449, 1395, 1368, 1285, 1252, 1165, 1052, 749 cm'1,
H NMR (CDCb) δ 7.43 (dd, >7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 4H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.73 (dd, >8.4, 1.3 Hz, 1H), 5.28 (d. >17.8 Hz, 1H), 5.21 (d, >17.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, >9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.35-4.17 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla C29H31CIN2O5: C 66.60, H 5.97, N 5.36.
Znaleziono: C 66.59, H 5.87, N 5.30.
189 987
Związek 12
2-[2-[3-(Aminomntnlo)fnyoksn]ntnlo]4-(2-chlrrobenzylo)-3,4-diłoynrr-3-okso-2H-1,4-enyzoksazyya
Wytworzono sposobem K, stosując związek 11. Roztwór HCl/izopropanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem po 20 h i produkt wyodrębniono przez krystalizację z CH2O2 z 50% wydajnościąjako biały proszek; t.topn. 191-193°C;
MS(Cl) 423 (MH+); IR (KBr) 3419, 2889, 2624, 1693, 1605, 1505, 1466, 1443, 1403, 1324, 1279, 1181, 1110, 1086, 1038, 951, 930, 893, 791, 749, 695, 627, 567, 452 cm’1
1H NMR (DMSO-d6) 6 8.35 (br s, 3H), 7.53 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.13-6,95 (m, 6H), 6.85 (dd, J=7.7, 1,2 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H).
Analiza·. Obliczono dla: C24H22CIN2O3 - HCl - 0,5 H2O: C 61.54, H 5.38, N 5.98.
Znaleziono: C 61.35, H 5,08, N 5.87.
Związek 13
2-[2-[4-(t-ButoksykarbonyIaminometylo)fenokay]etylo]4-(2-chIorobenzyIo)-3,4-dihynro-3-okso-2H-1,4-bnnzoksazyna
Wytworzono sposobem J stosując półprodukt 9086-189-1 (Przykład odniesienia 42), z 50% wydajnościąjako białą substancję stałą; t-topn. 121-123°C;
IR (KBr) 3345, 2979, 2925, 1683, 1611, 1503, 1466, 1401, 1248, 11-71, 749 cm'1 1H NMR (CDCb) 5 .42 (dd. J=7.8. 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7,21 (d, J=8.4 Hz,
2H), 7,05-6.87 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (d. J=7.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=9.4, 4.1Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.25 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C29H31CIN 2O5: C 66.60, H 5.97, N 5.36.
Znaleziono.· C 66,35, H 5.82, N 5.72.
189 987
Związek 14
2-[2-[4-(Aminometylo)fenoksy]etylo]4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem K ze związku 13. Izopropanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wyodrębniono przez krystalizację z CHCb/EtOAc z 69% wydajnością jako białą substancję stałą t.topn. 200-205°C: MS (Cl) 423 (MH+); IR (KBr) 3430, 2960. 2890, 2600, 1690, 1611, 1517, 1501, 1468, 1401, 1279, 1250, 1183, 1050, 749, 407 cm'1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 3H), 7.53 (dd, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 4H), 7,02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 52 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5,04 (dd, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C24H23C1N2O3 · HCl · 0.3 H2O: C 62,02, H 5.34, N 6,03.
Znaleziono: C 61.99, H 5.20, N 5.87.
Związek 15
2-[2-[3-(2-t-Butoksykarbonylamino)etylo)-fenoksy)etylo)4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem J stosując półprodukt 9086-189-1 (Przykład odniesienia 42), z 48% wydajnościąjako biały proszek, t.topn. 61-65°C (mięknie) 68-70°C; MS (Cl) 537 (MH+); IR (KBr) 3365, 2998, 2935, 1690, 1607, 1503, 1447, 1401, 1366, 1254, 1171, 1050, 751 cm'1;
1H NMR (CDC13) δ 7.42 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 7,08-6.87 (m, 4H),
6.85-6.68 (m, 4H), 5.28 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=1 H), 4.97 (dd, J=9.2, 4.1Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C3oH33C1N2Os: C 67,09, H 6.19, N 5.22.
Znaleziono: C 67,08, H 6.15, N 5.17.
189 987
Związek 16
2-[2-[0-(2-Ammoetylo)fρnoksy]ρtylo]4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem K stosując związek 15. Izopropanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po 3 h i produkt wyodrębniono przez krystalizację z CHCb/EtOAc z 91% wydajnością otrzymując białą substancję stałą; t.topn. 170-175oC;
MS (Cl) 437 (MH+); IR (KBr) 3420, 2932, 1687, 1603, 1501, 1466, 1445, 1401, 1326, 1252, 1160, 1050, 748, 695 cm4;
1H NMR ^MSO-d^ 5 7.94 (br s, 3H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), (m, 5H), 6.86 (m, 3H), 5.22 (d, J^^Hz, 1H), 5.13 (d. J=17.5 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=9.2 2.2 Hz. 1H), 4.23 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.29 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C25H25CIN2O5 · HCl· 0.2 H-O: C 62.95, H 5.58, N 5.87.
Znaleziono: ^2.83, H 5.29, N 5.62.
Związek 17
2-[2-[4-(2-(t-Butoksykαrbonylαmino)etylo)-fpnoksy)etylo]4-(2-chlorobpnzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-bennoksazyna
Cl
Wytworzono sposobem J stosując półprodukt 9086-389-1 (Przykład odniesienia 42) z 33% wydajnością jako biały proszek, t.topn, 108-111°C;
IR (KBr) 3378, 2978, 2920, 1692, 1611. 1515, 1503, 1397, 1366, 1248, 1175, 1056, 751 cm’1,
1H NMR (CDC^ 5 7.43 (dd, J=8,0, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7,06-6.88 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=9.7. 4.2 Hz, 1H), 4.52 br s, 1H), 4.25 (m, 2H), 0.05 (m, 2H), 2.74 (pozorny t, J=7.1Hz, 2H), 2,05 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.44 (s. 9H).
Analiza: Obliczono dla C30H33CIN2 O5: C 67,09, H 6.19, N 5.22
Znaleziono: C 66.71, H 6,00, N 5.58.
189 987
Związek 18
2-[2-[4-(2-AminoetylobfenoksyjMyloH-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2 H-1,4 -benzoksazyna
nh2
Wytworzono sposobem K stosując związek 18. Izopropanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po 1H i produkt wyodrębniono, przez rozcieranie z Et20, z 49% wydajnością jako białawy proszek; t.topn. 143-148°C; MS (Cl) 437 (MH+ - H2O); IR (KBr) 3365, 2930, 1686, 1609, 1515, 1503, 1468, 1445, 1401, 1252, 1111, 1050, 826, 747 cm'1;
1H NMR (DMSO-d6) 5 7.97 (br s, 3H), 7.54 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12-6.95 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (dd. J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=9.1, 4,0 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla C25H25CIN 2O3 · HCl . 0.5H2O: C 62.24, H 5.64, N 5.81.
Znaleziono: C 62.17, H 5.31, N 6.13.
Związek 19
4-(2-Chlorobenzylo)22-[2-[42guanidynometylo)2fenoksy]etylo]3,4-dihydro-32okso-2H2
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 9088-1892l (Przykład odniesienia 42) i N,N'-di-t2butoksykarbonylo2S4-hydroksyfenylo)2metyloguanidynę i sposób K z następującymi Eg modyfikacjami. bis-Boc-zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono przez rozpuszczenie pozostałości nieoczyszczonego produktu w wodnym roztworze metanolu i dodawanie kroplami 2N NaOH do odczynu zasadowego. Produkt wydzielił się jako olej z roztworu i usunięcie rozpuszczalnika przez dekantację dało lepki olej, który osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i użyto bez dalszego oczyszczania. Etap odbezpieczenia dał produkt, po krystalizacji w CH2CI2, z 71% wydajnością całkowitąjako biały proszek, t.topn. 180- 182°C; MS (Cl) 465 (MH+); IR (KBr) 3320, 3162, 1685, 1665, 1611, 1515, 1503, 1468, 1447, 1401, 1333, 1302, 1281, 1243, 1181, 1113, 1048, 824, 749, 687, 565, 428, 401 cm'1;
1H NMR (DMSO-de) 5 8,07 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8,0 Hz, 1H), 7.8-6.7 (v br s, 4H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.26 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7.1-6.93 (m, 3H), 6.99 (d, J=9,0 Hz,
2H), 5.22 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.3 (pozorny d. J=6 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H).
189 987
Analiza: Obliczono dla: C25H25CI4O3 · HCl: C 59.89, H 5-23, N 11.17.
Znaleziono: C 59.57, H 5.13. N 10.99.
Związek 20
4-(2-Chlorobenzylo)-2-[2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo]3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem 1 stosując półprodukt 9086-189-1 (Przykład odniesienia 42) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidyną i sposobem K z następującymi modyfikacjami. bis-Boc-Zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono po szybkiej chromatografii (typu „flash”) i krystalizacji z 36% wydajnością Odbezpieczony produkt wyodrębniono jako węglan (substancja stała o kolorze jasnobrązowym z 88% wydajnością t.topn. 90°C (rozkł.); MS (Cl) 479 (MH+); IR (KBr) 3600, 3350, 2939, 1688, 1515. 1501, 1401, 1243, 1111, 1050, 834, 749, 522 cm1;
1H NMR (DMSO-de) δ 7.53 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, >7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12-6.93 (m, 4H), 6.9 (d, >8.2Hz, 2H), 6.82 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.11 (d, >17.2 Hz, 1H) 5.2 (dd, >8.5, 4.1Hz, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.7-2.8 (br s, 5H), 2.69 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C266H27N4O3CI · H2CO3 · 0.3H2O: C 59.35, H 5.46, N 10.25, Cl 6.49.
Znaleziono: C 59.37, H 5.29, N 10.25, Cl 6.86.
Związek 21
4-(4-Chlorobenzylo)-2-[2-[4-(guanidynometylo)fenoksy]etylo]3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem 1 stosując półprodukt 10353-28-1 (Przykład odniesienia 41) i N, N1 -di-t-butoksykarbonylo-(4-hydroksyfenylo)metyloguanidynę i sposobem K z następującymi modyfikacjami: bis-Boc-Zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono przez rozpuszczenie pozostałości nieoczyszczonego produktu w wodnym roztworze metanolu i dodawanie kroplami 2N NaOH do odczynu zasadowego. Produkt wytrącił się z roztworu i został zebrany przez sączenie. Uzyskaną białą substancję stałą osuszono na powietrzu i użyto bez dalszego oczyszczania.
189 987
Odbezpieczony produkt wyodrębniono jako węglan z 24% wydajnością całkowitą jako substancję stałą o kolorze jasnobrązowym t.topn. 90°C (rozkł.); MS (Cl) 465 (MH+); IR (KBr) 3330, 2940, 1685, 708, 1650, 1600, 1513, 1501, 1466, 1399, 1302, 1279, 1245, 1177, 1094, 1052, 799, 751 cm’1;
1H NMR (DMSO-dć) δ 7.5-3,0 (v br s, 5H), 7.40 (d, J=8.4 HZ, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.1-6.95 (m, 4H), 6.91 (d. >8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, >17.4 Hz, 1H), 5.13 (d, >17.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, >9,0, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C25H25CIN4O3 · CH2O3 · 0.3H2O: C 58.66, H 5.23, N 10.52.
Znaleziono: C 58.38, H 4.86, N 10.61.
Przykład odniesienia 89
Półprodukt 10353-76
4-(2-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-2H-1,4-benzoksazyna
Sposób M: Półprodukt 9086-189-1 (1 g, 1 równ., Przykład odniesienia 42) rozpuszczono w THF (5 ml) i poddano działaniu 1 M borowodoru w THF (6.3 ml, 3 równ.), ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 3 h mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między Et2O i IN HCl. Warstwę organiczną przemyto nasyconym Na2CC>3, solanką osuszono nad Ńa2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt wyodrębniono przez chromatografię typu „flash”, wymywając układem EtOAc/heksany, uzyskując z 96% wydajnością bezbarwny olej.
Przykład odniesienia 90
Półprodukt 10353-82
4-(3 -Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem M, z półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66), i wyodrębniono z 99% wydajnością.
Przykład odniesienia 91
Półprodukt 10353-83
4-(4-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem M z półproduktu 10353-28-1 (Przykład odniesienia 41) i wyodrębniono z ilościową wydajnościąjako bezbarwny olej.
Przykład odniesienia 92
Półprodukt 10840-45
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(4-metylobenzylo)-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem M z półproduktu t 0840-33 (Przykład odniesienia 46) z 80% wydajnością i wyodrębniono jako zielony olej, IR (bez domieszek) 3371, 2921, 1607, 1500, 1247, 1221, 1052, 743 cm'1;
1HNMR (CDCb) δ 1.77-2,00 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.19 (dd, >11.8, 7.7 Hz, 1H), 3.27 (dd. >11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.86-3.94 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.40 (s. 2H), 6.60-6.71 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.15 (br q, JAB = 8.2 Hz, 4H);
Analiza: Obliczono dla: C18H21NO2 · 0,6H2O: C, 73.49; H, 7.61; N, 4.76.
Znaleziono: C. 73.33; H, 7.22; N, 4.84.
Przykład odniesienia 93
Półprodukt 10840-46
3.4- Dihydro-2-(2-hydroksyetylo)-4-(3-metoksybenzylo)2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem Μ z 10508-22-A (Przykład odniesienia 76) z ilościową wydajnością i wyodrębniono jako zielony olej, IR H 3350,2948,1605,1505,1283,1262,1050, 743 cm';
1H NMR (CDCI3) δ 1.50-2.10 (v br s, 1H), 1.78- 2,01 (m, 2H), 3.20 (dd, >11.7, 7.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, >11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (t, >5.6 Hz, 2H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.62- 6.79 (m, 2H), 6.76-6.89 (m, 5H), 7, 24 (t, >7.7 30 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 300;
Analiza: Obliczono dla: C18H21NO3 · O.2H2O; C, 71.36: H, 7.12; N, 4.62.
Znaleziono: C, 71,25; H, 7,00; N, 4.62.
189 987
Przykład odniesienia 94
Półprodukt 10840-8
4-(2,4-Dichlorobeaaylo)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksyetylo)2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono sposobem M z 10005-181-1 (Przykład odniesienia 48) z 87% wydajnością, i wyodrębniono jako bezbarwny olej. IR (bez domieszek) 3348, 1607, 1501, 1247, 1221, 1046, 743 cm’1
NMR (CDC13 5 1.80-2,03 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.45 (s. 2H), 6.44 (dd, J=8,0, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.42 (d, J=1.8 Hz); MH+ przy m/z = 338;
Analiza: Obliczono dla: C17H17CI2NO2; C, 60.37: H, 5,07; N, 4.14.
Znaleziono: C 60,04; H, 4.98; N, 4,05.
Związek 22
4-(4-Chlorobenzylo)-2-[2-[4-(2-guaaidyaoetylo)fenoksy]etylo)3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10353-83 (Przykład odniesienia 91) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidynę i sposobem K z następującymi modyfikacjami. bis-Boc-Zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono z zadowalając czystością za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) (wymywając układem EtO-Ac/heksany) z 58% wydajnością. Odbezpieczony produkt wyodrębniono jako węglan z 50% wydajnością jako substancję stałą o kolorze jasnobrązowym, {pojedynczy jednorodny pik w HPLC (detekcja PDA) kolumna 15cm C|8}, wymywając 55/45 H2O (5% NH4OH, 5% HOAc)/CH3CN; MS (Cl) 466 (MH+); IR (KBr) 3475, 3321, 3064, 2931, 2875, 1698, 1638, 1608, 1581, 1513, 1502, 1467, 1696, 1358, 1303, 1288, 1244, 1178, 1116, 1047, 1013,833,742 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) 5 8.30-7.50 (br s. 2H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.77-6.60 (m, 3H), 6.55 (m, 1H), 4.53 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.60-3.10 (br s, 5H), 3.49 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Związek 23
4-(3-Chlorobeaaylo)-2-[2-(4-(2-guamdyaoetylo)-fenoksy]etylo]-3,4-dihydro-2H-1,4-beaaoksaayna
189 987
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10353-82 (Przykład odniesienia 90) i N,N,-di-f-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo1etyloguanidynę i sposobem K z następującymi modyfikacjami. bis-Boc-Zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) (wymywając układem EtOAc/heksany) z 94% wydajnością. Odbezpieczony produkt wyodrębniono jako węglan z 59% wydajnością jako piwną substancję stałą o kolorze jasnobrązowym pojedynczy {jednorodny pik x HPLC (detekcja PDA) kolumna 15 cm C18}, wymywając 55/45 H2O (5% NH4OH, 5% HOAc)/CH3CN; MS (Cl) 466 (MH+); IR (KBr) 3473, 3316, 3064, 2931, 2876, 1698, 1638, 1608, 1580, 1512, 1503, H 1468, 1431, 1393, 1359, 1303, 1243, 1221, 1178, 833,742 em’1;
1H NMR (DMSO-d^) 8 8.50-7.60 (br s. 2H), 7.42-7.20 (m, 4H), 7.19 (d, 1=1.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.78-6.70 (m, 3H), 6.58 (m, 1H), 4.55 (d. J=17.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.80-3.10 (br s, 4H), 3.52 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).
Związek 24
4-(3-Chlorobenzylo1-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guanidynoefylo; fenoksy]etylo]-6-metylo-3-okso-HH-1 N-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 12168-10-1 (Przykład odniesienia 39) i N,N'-di-f-butoksykarbonylo-H-(4-hydroksyfenylo1etyloguanidynę i sposobem K z następującymi modyfikacjami. bis-Boc-Zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) (wymywając układem EtOAc/heksany) z 70% wydajnością. Odbezpieczony produkt roztarto z Et20, rozpuszczono w CH2O2 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt z 92% wydajnościąjako blado żółtąsubstancję stałą, MS (Cl) 493 (MH+); IR (KBr) 3148, 16666 16ł0, 1511 . 1433, 1384, 1302, 1244, 1178, 1112, 1052, 817, 772, 680, 527 cm’1;
1H NMR (DMSO-d6) 8 7.50 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.40-6.85 (v br s, 5H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.94 (m, 4H), 6.81 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J=173 Hz, 5.12 (d, J=17.3 Hz, D), 4.94 (dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.22 (pzormy t, J=7.3 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
Analiza: Obliczono dla: C27H29C1N4O3 , HCl, 1,0 H2O: C 59.23, H 5.89,N 10.23.
Znaleziono: C 59.47, H 5.60, N 10.11.
Związek 25
4-(3 -Chlorobenzylo1-3,4-dihydro-2- [2-[a-(2-guanidynoetylo)fenoksy)efylo] 3 -okso-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksayyna
.ci
189 987
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10353-191-1 (Przykład odniesienia 40) i N,Nl-di-t-bbtokaykareonnIo-2-(4-hydyoksyfenyIo)etnIogbanidyn i sposobem K z następującymi modyfikacjami. eia-Boc-Zabnzyinczoyd produkt sprzęgania Mitabnoeb wyodrębniono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) (wymywając układem EtCAc/heksany) z 77% wydajnością. Odbezpieczony produkt wyodrębniono z 50% wydajnością po rozcieraniu z Et20, t.topn. 47-54°C (mięknie) 54-56°C; MS (Cl) 480 (MH+); IR (KBr) 3326, 3150, 1666, 1599, 1513, 1459, 1398, 1331, 1278, 1229 cm'1;
1H NMR (DMSO-ds) δ 8,0 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (br t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7,9, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7,17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7,09 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.24 (d, J=16,3/ Hz, 1H), 5.23 (d. J=16,3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=8.2, 4.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 2.71 (mi, 2H), 2.39 (m, 1H), 2,29 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C25H26CIN5O3 2HCl 0.8 H2O: C 56.57, H 5.43, N 13.19.
Znaleziono: C 56,84, H 5.65, N 13,04.
Związek 25'
4-(3-Chlorobnnzdlo)-3,4-dihynyo-2-[2-[4-(2-guayidnnoetdlo)feyoksd)ntdlo]-6-metylo-2H-1,4-ennzokaazyna
Wytworzono sposobem 1 stosując półprodukt 10353-191-1 (Przykład odniesienia 40) i N,N'-di-t-bbtokadkayeonylo-2-(4-0ddyoksyfnyylo)ntyloguayinnnę i sposobem K z następującymi modyfikacjami. bis-Boc-Zabezpieczony produkt sprzęgania Mitsbnoeb wyodrębniono przez rozpuszczenie pozostałości n^czyszczonego produktu w wodnym roztworze metanolu i dodawanie kroplami 2N NaOH do odczynu zasadowego. Osad został zebrany przez sączenie. Uzyskany produkt rozpuszczono w eterze, przemyto kolejno 1 N HCl, nasyconym NaHCO3, i solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i użyto ją bez dalszego oczyszczania. Odbezpieczony produkt wyodrębniono jako węglan z 22% wydajnością jako jasnobrązową substancję stałą, {pojedynczy jednorodny pik w HPLC (Detekcja PPA) kolumna 15 cm Ci8}, wymywając 55/45 H2O (5% NH4OH, 5% HOAc)/CH}CN; MS (Cl) 451 (MH+); IR (KBr) 3314, 3036, 2923, 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, 1443, 1392, 1352, 1302, 1244,1223, 1175, 1046, 742 cm4,
Związek 26
4-(4-ChlorObenzdlo)-3,4-ddwdro-2-[2-[4-(2-gbanidynoetylo)fenoksd]ntylo]3-okso-2 H-C
189 987
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10353-28-1 (Przykład odniesienia 41) i N,N'-ai-t-butoksykazbonylo-2-<4-hydroksyfpnylo)ptyloguanidynę i sposobem K z następującymi modyfikacjami. bis-Bo--ZarpneiPczony produkt sprzęgania Mitsunobu wyodrębniono przez rozpuszczenie pozostałości nipocnyszczonego produktu w wodnym roztworze metanolu i dodawanie 2N NaOH do odczynu zasadowego. Produkt wytracił się roztworu jako żywicowata substancja półstała. Rozpuszczalnik usunięto przez dekantację, produkt osuszono na powietrzu i użyto ją bez dalszego oczyszczania. Odbezpieczony produkt wyodrębniono jako węglan z 60% wyda1nośc-ąjako jasnobrązową substancję stałą, (pojedynczy jednorodny pik w HPLC (detekcja POA) 15 cm kolumna Cu), wymywając układem 55/45 H-O (5% NH4OH, 5% HOAc)/CH3CN; MS (Cl) 479 (MH+); IR (KBr) 3337, 3050, 2930, 2875, 1683, 1609, 1512, 1500, 1466, 1439, , 1327, 1301, 1278, 1242, 1177, 1093, 750 cm’1.
Związek 27
4-Bρozylo-2-{2-[47[2-<N,N-bis-tert-butoksykazbonyloruaotdynoρtylo]fpnoksy]ptylo}-3,4-dihyaro-0 -okso-2H-174-rpnnoksαnyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10508-23-A (odniesienia Związek 74) i wyodrębniono jako biały proszek z 28% wydajnością po chromatografii kolumnowej (10 % eter w heksanie); IR (KBr) 3004, 2978, 1608, 1616, ^G, 3 1 327 7 50 cm4;
1H NMR (^α33 5 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.25-2.09 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H),
2.81 ((. >7.2Hz, 2H), 3.63 (q, >7.9 Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 21), 4.^-4 (dd, >9.3. 3.8 Hz^H), 5.16 (s, 2H), 6.84-7,01 (m, 6H), 7.13 (d, >8.4 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 8.08 (br t. J=3.8 Hz, 1H), 11.49 (br s, 1H).
Analiza: Obliczono dla C36H44N4O7·. C, 67,06; H, 6.88; N, 8.69.
Znaleziono: C, 66.80; H, 6.90; N, 8.60.
Związek 28
Chlorowodorek 4-beozylo-3,4-dihydro-2- {2- [4- [2-gnanidynoetylo] -fenoksy] etylo} 3 okso-2H-1,4-rpnzoksαzyny . 0,7
Hydrat
Wytworzono sposobem K ze związku 27 i wyodrębniono jako biały proszek z 9.1% wydajnością; IR (KBr) 3326, 0346, 1664, 1500, 1401, 1243, 827, 751 cm’ ;
Analiza: Obliczono dla: C26H28N 4O3 · HCl · 0.7 H2O: C, 63.27; H, 6.21; N, 11.35;
Znaleziono: C, 60.37; H, 5.98; N, 11,06.
189 987
Związek 29
4,4-Dihydro-2-{2-,[4-(2-guαmdynoetylo)fenoksy]etylo}-4-(2-metoksyrenzylo)-4-okso-2H-1 U-benzoksa^yna
Wytworzono z 2- {2-[4- [2-(N,N-bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)-etylo)fenoksy] etylo}-3,4-dihydro-4-(2-metoksybenzylo)-4-okso-2H-1,4-benyoksayyny sposobami L i K otrzymując białawy proszek z 25% wydajnością;
IR (KBr) 3164, 1663, 1501, 1405, 1245, 751 cm4;
1H NMR (CDC3 δ 2.20-2.43 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 1H), 2.76 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4,08-4.21 (m, 2H), 4.87 (dd, J=8.6/ 4.3 Hz, 1H), 5,09 (ABq, Jab =18,0 Hz, 2H), 6.73-7.25 (v br s, 4H), 6.73-6.99 (m, 9H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (br s. 1H); MH+ przy m/z - 475;
Analiza: Obliczono dla C27H 30N 4O4 . HCl - 0 .75 H2O: C, 61.83: H, 6.25; N, 10.68.
Znaleziono: C, 61.82; H, 6.26; N, 10.61.
Związek 30
2- {2-[4- [2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)-etylo} fenoksy)etylo} 3,4-dihydro-4-(3-fl uorobenzylo)-3-okso-2H-1,4-benyoksayyna
Wytworzono z 10508-24-A (Przykład odniesienia 45) sposobem 1 i wyodrębniono jako biała piankę z 17% wydajnością po chromatografii stosując 20% EtOAc w heksanie:
IR (KBr) 3330, 2979, 1723, 1688, 1638, 1132, 1059, 751 cm4;
1H NMR (CDCI3) δ 1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.27-238 (m, 1H), 2.54-2,64 (m, 1H),
2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.64 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.94 (dd, J=9,0, 4,0 Hz, 1H), 5.15 (ABq, JAb=15.2 Hz, 2H), 6.81-7,04 (m, 8H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28-7.92 (m, 2H), 8.36 (t, J=4.8 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C36H43FN4O7: C, 65.24; H, 6.54; N, 8.45.
Znaleziono: C, 65,03; H, 6.43; N, 8.31.
189 987
Związek 31
3,4-Dihydr(r-4-(3-fluoroekoeylo)-2-{2c[4-(2-granidyobetyk))-feobkty)etylo}3-bktb-2H-r,4-bkozbkssayos
Wytworzony ze związku 30 sposobem K i wyodrębniono jako białą piankę z 97% wydajnością;
IR (KBr) 3153, 1654, 1501, 753 απ'
1H NMR ^€113 δ 2.18- 2.33 (m, 1H), 2.37-2.52 (m, 1H), 2.78 (br s, 2H), 3.34 (v br s, 2H), 4,05-4.22 (m, 2H), 4.86 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 6.75-7.25 (br s, 4H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.84-7,00 (m, 6H), 7.12 (d, J=7.7 kiz, ,2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C26H27FN4O3 · HCl RO . 0.1 C3Hg0: C, 60.40; H, 5.94; N, 10.71.
Znaleziono: C, 60.11; H, 5.86; N, 10.42.
Związek 32
2- {2- [4- [2-(N,N-Bi.sctkrtceutoksykαrbozlyloguaoidyoo)ktylb]-f enoksyj etylo } 3,4-dihydro4c(3-mktoksybenz.ylo)-3-okso-2H-1,4cbknzoksazyoa
Wytworzono z półproduktu 10508-22-A (Przykład odniesienia 76) sposobem L i wyodrębniono jako białą piankę z 30% wydajnością;
IR (KBr) 333-^, 2979, 1723, 1686, 1645, 1615, 1329, 1246, 1156, 1132. 1059. 751 cm’1; 1H NMR (CDC^^3 5 1.48 (s. 9H), 1.51 (s, 9H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 1H),
2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.64 (q, J=6.79 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.94 (dd, 1=9.2, 4,0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.76-7,02 (m, 8H), 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 8.37 (t, J=4.8 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C27H30N4O4·0,1H2O: C, 65.68; H, 6.88; N, 8.28.
Zoslkeibob: C, 65.40; H, 6.83; N, 8.10.
189 987
Związek 33
3,4-Dihydro-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}-4-(3-metoksybenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono że związku 32 sposobem K i wyodrębniono jako rozpuszczalną w CHCI3 białą pimikę z 21 % wydajnością;
IR (bez domieszek) 3020, 1671, 1513, 1501, 1407, 1217, 758 cm’1;
1H NMR (CDCI3) 2.15-2.28 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 3H), 3.34 (br s, 2H),
3.71 (s, 3H), 4,02-4.17 (m, 2H), 4.85 (dd, J= 8.8, 4,0 Hz, 1H), 5,03 (ABq, Jab =16.8 Hz, 2H), 6.72-7.23 (m, 16H), 7.64 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C27H30N4O4 · HCl · H2O: C 61.30; H, 6.29; N, 10.59. Znaleziono: C, 61.20; H, 6,04; N, 10.45.
Związek 34
4-(3-Benzyloksybenzylo)-2-{2-(4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo] fenksyjetylo} -3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10508-82-A (Przykład odniesienia 77) sposobem L i wyodrębniono jako białą piankę z 35% wydajnością po chromatografii (wymywając CH2C12);
IR (KBr) 3331. 2977, 1722, 1687, 1638, 1613, 1501, 1410, 1329, 1245, 1156, 1131, 749 cm4;
1H NMR (CDCI3) δ 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H),
2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.92 (dd, J=9.4, 3.9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5.12 (ABq, Jab=15.4 Hz, 2H), 6.84-7,00 (m, 9H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 8.37 (br t, J= 4.3 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C43H50N4O8: C, 68.78; H, 6.71; N, 7.46.
Znaleziono: C. 68.50; H, 6.78; N, 7.41.
189 987
Związek 35
4-(3-Beazyloksybenzylo)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidyaoetylo)feaoksy^etylo}-3-okso-2H-1,4-beaaoksaz.yaa
Wytworzono że związku 34 sposobem K i wyodrębniono jako białą piankę z 53% wydajnością po powtarzanych rozcieraniach z eterem, t.topn. 100-105°C; IR (KBr) 3338, 3155, 1676, 1610; 1513, 1500, 1400, 1243, 751 cm4;
1H NMR (CDCb) 6 2.10-2.23 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.74 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.81 (dd, J=8.7, 4.1Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6.75-7.33 (m, 23H), 7.63 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C33H34N4O4 · HCl · H2O: Ci, 65.50: H, 6.16; N, 9.26.
Znaleziono: C, 65.77; H, 5.98; N, 9,06.
Związek 36
3,4-Dihydro-2- {2- [4-(2-guanidynoetylo)fenoksy] etylo } 4-(3-hydroksybenaylo)-3 -okso-2H-1,4-benaoksaayna
Związek 35 (0.5 g, 0.83 mmol) poddano reakcji z H2 przy 345 kPa(50 psi) w wytrząsarce Parra zawierającej 10% Pd/C (200 mg) w Me-OH. Po 2 h, katalizator usunięto i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono jako biały proszek z 40% wydajnością po rozcieraniu z eterem; IR (KBr) 3159, 1661, 1613, 1512, 1500,1242, 752 cm4;
1H NMR (DMSO-de plus CDCb) 8 2.28-2.38 (m, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.82 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3,01 (s, HDO), 3.40 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.91 (dd, J= 9.1, 4.3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6.69-6.75 (m, 3H), 6.87-7,02 (m, 8H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.54 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H); MH+ przy m/z = 461;
Analiza: Obliczono dla: C26H28N4O4·2HCl , HŁO, C 56.63; H, 5.85, N, 10.16.
Znaleziono: C, 56.46; H, 5.61; N, 9.85.
Związek 37
3,4-Dihydro-2- {2- [4-(2-guanidynoetylo)fenoksy] etylo} -4-(4-metoksybenzylo)-3 -okso2H-1,4-beaaoksaayaa
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10508-19 (Przykład odniesienia 47) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidynę i sposobem K otrzymując białą piankę z 53% wydajnością; IR (KBr) 3411,1654, 1617,1515, 1501, 1248, 750 cm4;
189 987
1H NMR (CDCl,) 5 2.20 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.72 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.29 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 4.79 (dd, J=8.8, a,O Hz, t H), 4.97 (s, 2H), 6.70-7.30 (v br s, 4H), 6.71-6.93 (m, 8H), 7,05-7.3 (m, 4H), 7.70 (br s, 1H); MH+ przy m/z = 475;
Analiza: Obliczono dla: C27H30N 4O4 · HCl . H2O: C, 61.30; H, 6.29; N, 10.59.
Znaleziono: C, 63.37; H, 6.10: N, 10.25.
Związek 38
3,4-Dihydrp-H- { 2- [4-(H-guanidynoefylo1fenoksy]efylp } -3 -oksp-4-(4-fenylobenzylp1-HH-1,4-benzpksayyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 11578-99 (Przykład odniesienia 59) i N,N'-di-t-bufoksykarbonylo-H-(4-hydroksyfenylo1etyloguanidynę' i sposobem K otrzymując białąpiankę z 18% całkowitą wydajnością; IR (KBr) 3157, 3683, 1500, 1398, 1243, 759 cm',
1H NMR (CDC13 δ 2.20-2.33 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 4,05-4.22 (m, 2H), 4.88 (dd, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s. 2H), 6.65-7.57 (v br s, 4H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.11 (d. J= 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.39 (t, J= 78Hz, 2H), 7.51 (d, J=8,0 Hz, 4H), 7.71 (br s, 1H); MH+ przy m/z = 521;
Obliczono dla: C32H32N4O3 · HCl . H2O: C, 66.83; H, 6.13; N, 9.74.
Znaleziono: C, 67,01; H, 5.99; N, 9.53.
Związek 39
H-{H-[4-(H-Aminpmetylo1fenpksy]efylρ}-4-(3,5-diehlorpbenyylo1-3,4-dihydro-3-okso-
Wytworzono sposobem 1 stosując półprodukt Π0005-181-1 (Przykład odniesienia 48) i N,-t-bufoksykarbρnylp-(4-hydroksyfenylo)-benyylaminę i sposobem K otrzymując białą substancje stałą bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej z 73% wydajnością; t.topn. 228.5-230%/; IR (KBr) 2927, 1680.1517, 1503, 1402, 1254, 752 cm4;
1H NMR (DMSO-de) 5 2.2072.41 (m, 1H), 2.4672.48 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.2074.28 (m, 2H), 5,05 (dd, J=8.5, 3.8 Hz, 1H), 5.18 (ABq, ^=16.7 Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 6H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.6 Hz. 2^, 7.52 (t. J=1.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 3H);
189 987
Analiza: Obliczono dla: C24H22CI2N2O3 . HCl . 0. 5H2O: C, 5733; H, 4.81; N, 5.57.
Znaleziono: C, 5733; H, 4.77; N, 5.37.
Związek 40
4-(0,5-Dichlorobennylo)-074-dihydro-2-{2-[4-(2-gnaotdynoetylo)fenoksy]etylo}-0-okso-2H-174-rpnnoksαnyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10005-181-1 (Przykład odniesienia 48) i N,N'-di-t-butoksykazbonylo-2-(4-hyaroksyfenylo)etylognaotdynę i sposobem K otrzymując substancję stałą w kolorze kremu z 48% wydajnością; t.topn, 115.5-117°C; IR (KBr) 032-, 1665, 1515, 1501, 1399, 1245, 751 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) 5 2.17-2.30 (m, 1H), 2.33-2,47 (m, 1H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.28-3.48 (m, 3)), 4.15-4.24 (m, 2H), 5,02-5,06 (m, 1H), 5.38 (ABq, Jl^=36.7 Hz, 2H), 6.8-7.6 (v br s, 4H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 4H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (t, J=5.5 Hz, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C26H26CI2N4O3 . HCl . 0,25H-O: C 56.33; H, 5,00; N, 10.11.
Znaleziono: C, 56.18; H, 5.26; N, 9.90.
Związek 41
2-{2-[4-[2-(N7N-Bts-tert-butoksykarbonyloguaotdyno)etylo]fenoksy]ptylo}-0,4-dihydro-4-(3-met oksybenzy!o)-3 -ok.s o-4-(4-pikolilo)-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10840-22 (Przykład odniesienia 58) i N7N'-ai-t-butoksykαzbonylo-2-(4-hydzoksyfenylo)-Ptyloguaotaynę otrzymując białawy proszek z 20% wydajnością; IR (KBr) 2979, 1723, 1690, 1638, 1501, 1416, 1368, 1330, 1246, 1158, 751 cm’ Γ;
1H NMR (CDCI3) δ 1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H),
2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (br q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16-430 (m, 2H), 4.96 (dd, J=9.2, 4,0 Hz,
1H), 5.16 (ABq, Jab =14 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d. J=8.6 Hz, 2H), 6.93 (td. J=7.2, 2,0 Hz, 1H), 6.97-7,06 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 4H), 8.36 (br t, J=4.8 Hz, 1H),
8.56 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 2H), 11.47 (s, 1H);
189 987
Analiza: Obliczono dla: C35H43N5O7: C, 65.10; H, 6.71; N, 10.85.
Znaleziono: C, 64.73; H, 6.69; N, 10.46.
Związek 42
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}3-okso-4-(4-pikolilo)-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono że związku 41 sposobem K i wyodrębniono jako białą substancję stałą z 30% wydajnością po rozcieraniu z eterem, t.topn. 244-248°C; IR (KBr) 3184, 1673, 1640, 1499, 1403, 1248, 760 cm'1;
1H NMR (DMSO-de) δ 2.20-2.35 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.72 (t, J=7 .2 Hz, 2H), 3.32 (q, >6.6 Hz, 2H), 3.50-4.50 (v br s, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 5,07 (dd, >8.8, 4.1Hz, 1H), 5.40 (ABq, Jab =18.1 Hz, 2H), 6.80-7.55 (v br s, 4H), 6.87-7.13 (m, 6H), 7.21 (d, >8.6 Hz, 2H), 7.66 (t, P >5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, >6.3 Hz, 2H), 8.78 (d, >6.4 Hz, 2H); MH+ przy m/z = 446;
Analiza: Obliczono dla: C25H27N5O3 · 2HC1 · 0.5H2O: C, 56.93: H, 5.73; N, 13.28.
Znaleziono: C, 56.87; H, 5.60: N, 13,06.
Związek 43
3,4-Dihydro-2- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy] etylo} -4-( 1 -naftylometylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10508-84-A1. (Przykład odniesienia 78) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidynę i sposobem K stosując kwas trifluorooctowy z anizolem, zamiast IPA/HC1. Nieoczyszczoną substancję poddano działaniu układu CH2Cl2/eter otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą w kolorze kremu z 72% wydajnością: t.topn. 75-80°C;
IR (KBr) 3360, 1671, 1501, 1405, 1204, 1136, 799, 723 cm'1;
1H NMR (DMSO-cU) δ 2.29-2.37 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.72 (t. >7 .4 Hz, 2H),
3.28-3.48 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.48 (v br s, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 5,08 (dd, >8.8, 42 Hz, 1H), 5.62 (ABq, Jab=17.4 Hz, 2H), 6.86-7.66 (v br s, 4H), 6.86-7,06 (m, 4H), 7.11 (d, >8.1Hz, 2H), 7.20 (d, >8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, >7.7 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.85 (d, >8.2 Hz, 1H), 8,00 (d, >9.1 Hz), 821 (d, >8.1Hz); MH+ przy m/z = 495;
189 987
Analiza: Obliczono dla: C30H30N4O3 C2HF3O2: C, 62.38; H, 5,06; N, 9,04.
Znaleziono: C, 62.38: H, 5,06; N, 9,04.
Związek 44
2-{2-[4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo]-fenoksy]etylo}-3,4-dihydro-4-(2-naftylometylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10508-80-1 (Przykład odniesienia 79) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)-etyloguanidynę. Nieoczyszczoną substancję o-czyszczono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) wymywając układem EtOAc/heksan i otrzymując produkt jako białą piankę z 24% wydajnością; IR (KBr) 3330, 3053, 2977, 2931, 1722, 1638, 1614, 1512, 1501, 1366, 1330, 1244, 1156, 1131, 748 cm’1;
1H NMR (CDCb) δ 1.48 (s, 9H),1.51 (s, 9H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 1H),
2.82 (t, >7.1 Hz, 2H), 3.65 (q, J=6 Hz, 2H), 4.20-4.33 (m, 2H), 5,00 (dd, >9.4, 3.4 Hz, 1H), 5.32 (ABq, jąb =15.4 Hz, 2H), 6.84-6.96 (m, 5H), 7,00 (t, >6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, >8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, >8.4 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 8.20 (brs, 1H), 11.48 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C40H46N4O7: C, 69.14; H, 6.67; N, 8,06.
Znaleziono: C, 69.16; H, 6.88; N, 7.63.
Związek 45
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidynyletylo)fenoksy]etylo}-4-(2-naftylometylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono że związku 44 sposobem K i roztarto z eterem otrzymując tytułowy związek jako białą substancję stałą z 80% wydajnością; t.topn. 173-178°C; IR (KBr) 3154, 1680.1501, 1400, 1241, 752 cm4;
1H NMR (DMSO-dć) 2.22-2.35 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.72 (t, >7.3 Hz, 2H),
3.28-3.38 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 5,05 (dd, >8.7, 4,0 Hz, 1H), 5.34 (ABq, Jab =16.2 Hz, 2H), 6.80-7.80 (v br s, 4H), 6.92-7,01 (m, 4H), 7,08 (t, >7.3 Hz, 2H), 7.20 (d, >8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, >8.4 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.59 (br t, >5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H); MH+ przy m/z = 495;
Analiza: Obliczono dla: C30H30N4O3 HCl · 0.7Η2Ο: C, 66.28; H, 6,01; N, 10.31.
Znaleziono: C, 66.30; H, 5.88; N, 10,06.
189 987
Związek 46
3,4-dihydro-2-(2- [4-(2-guanidynyletylo)fenoksy] etyło} 3 -okso-2H-4-(3-tienylometylo)-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem 1 stosując półprodukt 11721-108-1 (Półprodukt odniesienia 85) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguąnidynę i sposobem K stosując kwas trifluorooctowy z anizolem zamiast IPA/HC1. Nieczyszczony produkt oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) stosując 1% MeOH w CH2CI2 do 6% MeOH/1% NH4OH w CH2CI2, i wyodrębniono z 48% wydajnościąjako jasnobrązową piankę, t.topn. 66-71 °C;
IR (KBr) 3364, 1655, 1500, 1246, 1203, 1136, 751 cm4;
1H NMR (DMSO-dć) δ 2.11-2.26 (m, 1H), 2.3-2.43 (m, 1H), 2.73 (t, J=6.9 Hz, 2H),
3.28-3.39 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.93 (dd, >8.8, 4.1Hz, 1H), 5.12 (ABq, Jab=17.2 Hz, 2H), 6.91 (d, >8.6 Hz, 3H), 6.99-7,04 (m, 5H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, >8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, >2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, >4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (t, >5.75 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 451;
Analiza: Obliczono dla: C24H26N4O3S C2HF3O2: C, 51.61; H, 4.39; N, 8.85.
Znaleziono: C, 51.34; H, 4.60; N, 8.85.
Związek 47
2- {2- [4- [2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo] fenoksy] etylo } -4-(2-chloro-4-tienylometylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10508-79 (Przykład odniesienia 80) sposobem L stosując jednakowe równoważniki reaktantów względem substratu i wyodrębniono jako białą piankę z 24% wydajnością IR (KBr) 3330, 2978, 1722, 1686, 1638, 1615, 1500, 1413, 1331, 1247, 1130, 1058. 748 cm4;
1H NMR (CDCI3) δ 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.81 (t, >7.2 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.12-428 (m, 2H), 4.78 (dd. >9.3,4,0 Hz, 1H), 5.16 (ABq, Jab =15.8 Hz, 2H), 6.75 (d, >3.8 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 3H), 7,00-7,08 (m, 4H), 7.12 -(d, >8.6 Hz, 2H), 8.37 (t, >3.5 Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla C34H41CIN4O7S: C, 59.60; H, 6,03; N, 8.18.
Znaleziono: C, 59.27; H, 6,02; N, 8,01.
189 987
Związek 48
4-(2-Chloro-4-tienylometylo)-3,4-dihydro-2- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo} -3 -okso-2H-J4-beaaoksaayna
Wytworzono ze związku 47 sposobem K z 88 % wydajnością (nieocaysacaony produkt). Nieoczyszczoną substancję wyługowano EtOAc, by usunąć zanieczyszczenia, otrzymując produkt jako białąpiankę; IR (KBr) 3148, 1667, 1500, 1450, 1399. 1243, 1058, 749 cm4;
1H NMR (CDC13 δ ,04-2.23 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.97-4.15 (m, 2H,), 4.77 (dd, J=7.7, 3.4 Hz, 1H), 5,06 (ABq, Jas =14.5 Hz, 2H), 6.69-7.20 (v br s, 4H), 6.69-6.80 (m, 3H), 6.92-7,06 (m, 5H), 7.11 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla C24H25CIN4O3S · HCl · H2O: C, 53.43; H, 5.23; N, 10.39.
Znaleziono: C, 53,08; H, 5.27; N, 10.32.
Związek 49
2-{2-[4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonylguanidyno)etylo]fenoksy]etylo}-6-chloro-4-(3 -chlorobenaylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-71 (Przykład odniesienia 49) sposobem L stosując jednakowe równoważniki reaktantów względem substratu i wyodrębniono z 34% wydajnością jako bezbarwny olej po chromatografii (wymywając CH2O2);
IR (bez domieszek) 3332, 2978, 1721, 1694, 1638, 1615. 1498, 1415, 1367, 1132, 811, 777 cm4;
1H NMR (CDCl3) 6 1.48 (s, 9H) ,1.51 (s, 9H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H),
2.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (q, J=5.6 Hz, 2H), 4:16-4.25 (m, 2H), 4.94 (dd. J=9.3, 3.9 Hz, 1H), 5,09 (ABq, JAs=16.1Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (s. 2H), 7.13 (d, 1=8.5 Hz, 3H), 7.23-7.31 (m, 3H), 8.37 (br t, J=2Hz, 1H), 11.47 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla C36H42O2N4O7: C, 60.59; H, 5.93; N, 7.85.
Znaleziono: C, 60.65; H, 6,04; N, 7.65.
189 987
Związek 50
6-Chlprp-4-(3 -chlprpbenzylp)-H- {2- [4-(H-guanidynpetylp1fenpksy]etylp } -3,4-dihydro-3-pksρ-HH-64-benzpksazyna
Wytworzono ze związku 49 sposobem K; produkt wyodrębniono jako biał^ą piankę z CH2CI2 z 28% wydajnością;
IR (KBr) 3154,1684, 1668, 1496, 1376,1264,1243,1092 cm’1;
1H NMR (CDC13 5 2.13-2.27 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.74 (br s, 2H), 3.31 (br s,
2H), 4,00-4.14 (m, 2H), 4.84 (dd, J=9,0, 4.2 Hz, 1H), 4.98 (ABq, Jab =17.5 Hz, 2H), 6.73-7.29 (m, 15H), 7.61 (br s, 1H); MH+przy m/z = 513;
Analiza: Obliczono dia:C26H26Cl2N4O3 . HCl . 0,7H2O . 0,2C3H8O: C 55.61; H, 5.26; N, 9.75. Znaleziono: C, 55.83; H, 5,01; N, 9.51.
Związek 51
H-{2-[4-[2-(N,N-Bis-tert-bufoksykąrbpnyloguanidynp)etylo)fenpksy]etylp}4-(3-chlprobenzylo)-3 ,4-dihydro-3 -oksp-6-fenylp-HH-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-41 (Przykład odniesienia 44) sposobem L i wyodrębniono jako olej z 46% wydajnością. Substancję tę wykrystalizowano z układu eter/heksan otrzymując białą krystaliczną substancję stałą; t.topn. 115-116°C;
IR (KBr) 2976, 2931, 1724, 1689, 1642, 1614, 1430, 1336, 1135, 766 cm’1;
1H NMR (CDC13 5 1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.1Hy, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 4.99 (dd, J=9,3, 3.9 Hz, 1H), 5.18 (ABq, Jab = 25.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7,04-7.40 (m, 14H), 8.38 (t, J=4.3 Hz, 1H), 11.47 (br s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C42H47CIN4O7: C, 66.79; H, 6.27; N, 7.42.
Znaleziono: C, 66.49; H, 6.20; N, 7.34.
189 987
Związek 52
4-(3 -Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy)etylo } 3 -okso-6-fenylo-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 51 sposobem K i wyodrębniono jako żółty proszek z 20% wydajnością; IR (KBr) 3149, 1666, 1609, 1512, 1241, 1076, 1051, 761 cm'1;
1H NMR (CD3OD) δ 2.31-2.40 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.81 (t, >7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, >7,0 Hz, 2H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.85 (s, 5H plus CD30H), 4.99 (dd, >1.1, 4.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.91 (d, >8.6 Hz, 2H), 7,08 (d, >8.3 Hz, 1H), 7.12-7.43 (m, 13H);
Analiza: Obliczono dla: C32H31CIN4O3 · HCl · 1.4H2O: C. 62.32: H, 5.69; N, 9,08.
Znaleziono: C, 61.95; H, 5.51; N, 9.27.
Związek 53
2-{2-[4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo)fenoksy)etylo}-4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-6-trifluorometylo-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-56 (Przykład odniesienia 50) sposobem L stosując równe równoważniki reaktantów i wyodrębniono jako bezbarwny olej z 18% wydajnością po chromatografii kolumnowej na SiO2 (CH2C12); IR (KBr) 3333, 2979, 1723, 1696, 1639, 1617, 1453, 1330, 1303, 1165, 1129, 824 cm'1;
1H NMR (CDCI3) δ 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H),
2.82 (t, >7.1 Hz, 2H), 3.63 (q, >5.4 Hz, 2H), 4,06-4.27 (m, 2H), 5,02 (dd, >9.2, 3.9 Hz, 1H), 5.14 (ABq, Jp, g =16.1 Hz, 2H), 6.84 (d, >8.5 Hz, 2H), 7,05-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, >8.5 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 8.37 (br t, >4.3 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C37H42Cl3NO3.· C. 59.48; H, 5.67; N, 7.50.
Znaleziono: C, 59.60; H, 5.67; N, 7.39.
189 987
Związek 54
4-(3-Ch<ozorppzylo)-3 ^^hydro--- {2- [4-(2-guanidynoetylo)fenoksy)ptylo }-3 -okso-6 -trifluorometylo-2H-3 ,4-rppzoksαzynα
Wytworzono ze związku 53 sposobem K i wyodrębniono jako białą piankę z 27% wydajnością;
IR (KBr) 3006, 3159, 1667, 1453, 1304, 827 cm4;
1H NMR (CDCl3) 5 2.20-239 (m, 1H), 2.48 (Br s, 3H), 2.77 (br s. 2H), 0.35 (br s, 2H), 4,08 (br s, 2H), 4.93 (dd, J=8.6, 4,0 Hz, UH), 5,06 (ABq, Jab=16.84-12, 2H), 6.75-7.30 (v br s, 4H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7,01-7.26 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.1Hn, 2H), 7.64 (v br s, 1H); MH+ przy m/z = 547;
Analiza: Obliczono dla: C27H26CIF3N4O3 . HCl O.7H2O: C, 54.41; H, 4.80; N, 9.40.
Znaleziono: C, 54.49; H, 4.74; N, 9.32.
Związek 55
4-(0-Chlorobpozylo)-0,4-dihydro-7-fluozo-2-{2-[4-(2-guαnidyooptylo)fenoksy]ptylo}-0-okso-2H-l ,4-bepzoksanyna
Wytworzono z 11578-47 (Przykład odniesienia 52) i N7N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylojetyloguanidyny sposobem L stosując jednakowe równoważniki rea^antów i sposobem K. Produkt wyodrębniono z 17% wydajnością całkowitąjako białą piankę;
IR (KBr) 2877, 1664, 1509, 1405, 1243, 1154, 852 cm4,
1H NMR (CD3OD) 2.26-2.37 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.17-4.29 (m, 2H), 4.84 (s, 6.4H plus CD30H), 8 4.98 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.73 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H); MH+ przy m/z = 497;
Analiza: Orli-nono dla: C26H26CIFN4O3 . HCl . 0,7H-O: C, 57.19; H, 524; N, 10.26.
Znaleziono: C, 56.81; H, 5.36; N, 10.26.
189 987
Związek 56
2- {2- [4- [2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)-etylo]fenoksy] etylo } 4-(3-chlorobenzylo)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 11578-33 (Przykład odniesienia 56) i N,N'-di-I-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidyny sposobem L stosując jednakowe równoważniki reaktantów względem substratu i wyodrębniono jako białą substancję stałą z 27% wydajnością po chromatografii kolumnowej na S1O2 wymywając CH2CI2, t.topn. 115-117°C;
IR (KBr) 2977, 1699, 1639, 1615,1593, 1367, 1131, 1058, 810, 776 cm-1;
1H NMR (CDCI3) δ 1.48 (s, 9H), 1.51 (s. 9H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H),
2.82 (t, >7.2 Hz, 2H), 3.63 (q, >7.1Hz, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5,05 (dd, >9.7, 3.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.71 (d, >2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, >8.6 Hz, 2H), 7,05 (d, >2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, >8.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 8.37 (t, >2.6 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C36H41CI3N4O7: C, 57.80; H, 5.52; N, 7.49.
Znaleziono: C, 57.64; H, 5.39; N, Ί.ΊΊ.
Związek 57
4-(3-Chlorobenzylo)-6,8-dichloro-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy)etylo}-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 56 sposobem K i wyodrębniono jako białą piankę z 75% wydajnością;
IR (KBr) 3150, 1666, 1591, 1479, 1242, 743 cm'1;
1H NMR (DMSO-cU) δ 2.23-2.37 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.84 (t, >7.1 Hz, 2H), 3.39 (q, >5.9 Hz, 2H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5,04 (dd, >9.8, 3.8 Hz, 1H), 5.11 (ABq, Jab-16.3 Hz, 2H), 6.75 (d, >2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, >8.4 Hz, 2H), 7,07-7.21 (m, 9H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.67 (br t, >5.1 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 547;
Analiza: Obliczono dla: C26H25CI3N4O3 · HCl · 0.7H2O: C 52.31; H, 4.63; N, 9.39.
Znaleziono: C, 52.37; H, 4.59; N, 9.37.
189 987
Związek 58
4-(3-Chlorpbenyylp)-2-{H-[4-(H-guanidynoetyip)fenpksy]etyio}-3,4-dihydrp-7-metyip-3 ’Pksp-2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 11578-52 (Przykład odniesienia 55) i N,N'-di-t-butoksykarbonylp-2-(4-hydiΌksyfenylo)-etyloguanidynę i sposobem K z 2,5% wydajnością całkowitą, jako białą piankę; IR (KBr) .340, 3161, 1668, 1402, 1244, 1178, 1146, 1107, 1056 cm’·1;
1H NMR (CDCl,) 8 2,15-2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,34-2,47 (m, 3H), 2,76 (t, .1=6,4 Hz, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, 2H), 4,83 (dd, J-=8,9, 4,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,63-7,27 (v br s, 4H), 6,63-6,70 (m, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,03-7,23 (m, 7H), 7,63 (br s, 1H); MH+ przy m/z = 493;
Analiza: Obliczono dla: C27H29CIN4O3 . HCl . 0.7H2O: C, 59,23; H, 5,89; N, 10,23.
Znaleziono: C, 58,84; H, 5,60; N, 10,07.
Związek 59
H-{H-[4-(2-(N,N-Bis-teif-butoksykarbpnyloguanidyno)etylo)fenoksy]efylo}-3,4-dihydio4-metylo-3 -oksp-2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono z 10840-117-1 (Przykład odniesienia 88) sposobem L i wyodrębniono jako białąpiankę z 13% wydajnością; IR (KBr) 3334, 2978, 2933, 1722, 1686, 1639, 3634, 1513, 1504, 1417, Π31, 750 cm4;
1H NMR (CDCb) 5 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,38 (s, )H), 3,6) (q, J=5,3 Hz, 2H), 4,10-4,26 (m, 2H), 4,8) (dd, J= 8,8, 4,0 Hz, D), 6,84 (d, J=6,84 Hz, 2^, 6,95-7,07 (m, 4H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,36 (br ζ J=^,<0 Hz, HH, lb47 (s, UH)
Analiza: Obliczono dla: C30H40N 4O 7 . O.2 H2O: C, 62,96; H, 7,12; N, 9,79.
Znaleziono: C, 62,88; H, 7,20; N, 9,71.
Związek 60 ),4-dlhydro-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}4-metylo-3--Pks--2H-3,4-benzpksayyna
189 987
Wytworzono przez rozpuszczenie związku 59 w CH2CL· i działanie TFA. Usunięcie rozpuszczalnika i oczyszczanie przez chromatografię na SiO2 (2-6% MeOH w CH2CI2), a następnie krystalizacja z układu MeOH/C^Cb/eter dała z 82% wydajnością kremową substancję stałą; t.topn. 80° (marszczy się) 82-85°C; IR (KBr) 3339, 3176, 1682, 1515, 1505, 1383, 1249, 1137, 755 cnT1
1H NMR (DMSO-d6) 8 2,08-2,16 (m, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,71 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,81 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,83-7,50 (v br s, 4H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,00-7,12 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,56 (br t, J=5,7 Hz, 1H); MH+ przy m/z = 369.
Związek 61
3,4-dihydro-2- ^-^-^-guanidynoetylofenoksy^tylo } 3 -okso-4-pentylo-2H-1,4-benaoksazyna
Wytworzono z półproduktu 10840-185 (Przykład odniesienia 60) sposobem K i wyodrębniono jako bezbarwną szklistą substancję z 98% wydajnością; IR (KBr) 3154, 1661, 1513, 1500, 1244, 75, on1;
1H NMR (CDC13 5 0,88 (t, J=6,5 Hz, 3H), 1,19 (d, izopropanol), 1,25-1,37 (m, 4H), 1,52-1 -68 (m, 2H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,79 (br s, 2H), 3,38 (br s. 2H), 3,84 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,00- 4,15 (m, 2H plus izopropanol), 4,71 (dd, J=8,7, 4,0 Hz, UH), 6,70-7,17 (v br s, 4H), 6,78 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,93-7,07 (m, 4H), 7,13 (d, J=7,4, 2H), 7,67 (br d, 1H); MH+ przy m/z = 425;
Analiza: Obliczono dla: C24H32N4O3 , HCl, 0X7H8O , 0,6H2O: C, 61,00; 14^ 7,38; N, 11,73.
Znaleziono: C, 61,04; H, 7,27; N, 11,67.
Związek 62
4-(3-Chlorobenaylo)-3,4-dihydro-2-[2-[4-(2-guaaidynoetylo)fenoksy]etylo]-3-okso-2H-pirydo [4,3 -b]-1,4-oksaayaa
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 11578-190 (Przykład odniesienia 84) i N N-di-t-butoksykarbonylo^^-hydroksyfenylo^tyloguanidynę i sposobem K z wydajnością 35% jako białawą piankę; IR (KBr) 3134, 1701, 1669, 1642, 1508, 1240, 1178, 1161, 1055,824 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (m, 1H plus DMSO-d5), 2,71 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,28-3,35 (m, 3H), 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H), 5,25 (ABq, Jab =16,5 Hz, 2H), 5,52 (t, J=6,9, 1H), 6,70-7,60 (v br s, 5H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,48 (s, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,^*7 (t, >5,4 Hz, 11^)) 8,39 (s, 11^). 8,40 (s, 1H); MH+ przy m/z = 480;
189 987
Analiza: Obliczono dla: C25H26CIN5O3.2HCl . 1,5H-O: C, 51,78; H, 5,39;N, 12,08. Znaleziono: C, 51,78; H, 5,39; N, 12,08.
Związek 63
2-{2-[3-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykazbonyloguαoidyno)ptylo]fenoksy]ptylo}4-(3,5-aichlorobpnnylo)-0,4-dihydro-0-okso-2H-1,4-bennoksanyna
Wytworzono z 10005-181-1 (Przykład odniesienia 48) sposobem L i wyodrębniono z 84% wydajnością jako białą substancję stałą po szybkiej chromatografii (typu „flash”) wymywając 2,5-10% EtOAc w CH2CI2 i krystalizacji z układu CH-Ch/eter/heksan, t.topn. 116-118°C; IR (KBr) 3359, 1688, 1505, 1256, 1171,752 cm1,
H NMR (CDCy δ 1,44 (s, 9H), 2,28-2,39 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,77 (t, J= 9Hz, 2H), 0733-3,41 (m, 2H), 4,16-4,00 (m, 2H), 4,54 (br s, 1H), 4,94 (dd, J=10,5, 3 Hz, 1H), 5,09 (ABq, Jab=18 Hz, 2H), 6,75-6,83 (m, 4H), 6,93-7,06 (m, 3H), 7,13 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H);
Analiza: Obliczono dla: C30H32CI2N2O5: C, 63,05; H, 5,64; N, 4,90.
Znaleziono: C, 63,24; H, 5,60; N, 4,71.
Związek 64
2-{2-[0-(2-Ammoetylo)fρnoksy]etylo}-4-(3,5-ai-hlorobennylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-bpnnoksanyoa
Wytworzono sposobem J stosując półprodukt 10005-181-1 (Przykład odniesienia 48) i 4 -[2-(N-t-butoksykαzbonyloamino)etylo]fenol oraz sposobem K otrzymując białą substancję stalą z 58% wydajnością; t.topn. r73,5-176°C; IR (KBr) 2942, 1684, 1592, 1501, 1399, 1265, 752 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) 5 2,19-2,02 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 3,84-0789 (m, 2H), 3,01-3706 (m, 2H), 4,19-4,24 (m, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 5,18 (ABq, JAb =16,7 Hz, 2H),
189 987
6,8926,87 (m, 3H), 6,99-7-09 (m, 4H), 7,25 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,06 (br s, 3H);
Analiza: Obliczono dla: C25iH24Cl2N2O9HCl6,25H26: C, 58,61; H, 5,02; N, 5,47. Znaleziono: C, 58,47; H, 4,88; N, 5,33.
Związek 65
22{22[4-[2-(N,N2Bis2tert2butoksykarbonyloguanidyno)2etylo]fenoksy]etylo}-9,4-dihydro24-(4-metylobenzylo)-2H-1,4-benzoksazyna
Półprodukt 10840-45 (1 równ., Przykład odniesienia 92) rozpuszczono w 7 ml układu CH2Cl2/eter (3/1) w atmosferze azotu i poddano działaniu trietylaminy (1,2 równ.), a następnie chlorku metanosulfonylu (1,2 równ.). Mieszaninę mieszano przez 0,5 h i przesączono; przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w eterze i przemyto H2O i osuszono nad MgSC4. Usunięcie eteru wytworzyło żądany produkt -metanosulfonian. Tę nieoczyszcz.oną substancję (1 równ.) rozpuszczono w DMSO (1,7 ml) i poddano działaniu odpowiedniego fenolu (1 równ.) i granulek NaOH (3 równ.).
Uzyskany roztwór mieszano w 50°C przez 24 h w atmosferze azotu, a następnie rozcieńczono H2O. Roztwór osadu w CH2Cl2/EtOAc przemyto H2O i osuszono nad MgSO4. Usunięcie rozpuszczalnika wytworzyło nieoczyszczoną substancję, którą oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”) otrzymując produkt z 16% wydajnością całkowitą i wyodrębniono jako biały proszek; IR (KBr) 2979, 1723, 1650,1625, 1513,1246,1156,1133, 743 cm’1;
1H NMR (CDC^^3 5 1,47 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,0922,17 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (t. J=7,2 Hz, 2H), 3,18 (dd, J=11,9, 7,2 Hz, 1H), 3,34 (dd, J=11,9, 2,5, 1H), 3,63 (q, J=6, 8 Hz, 2H), 4,08-4,23 (m, 2H), 4,38-4,45 (m, 3H), 6,62 (dt, J=7,5,1,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,75-6,84 (m, 2H), 6,82 (d, J-8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,16 (br q, Jas =8,1 Hz, 4H), 8,36 (br t, J=4,8 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C37H48N 4O6: C, 68,92; H, 7,50; N, 8,69.
Znaleziono: C, 68,65; H, 7,24; N, 8,56.
Związek 66
3,4-dihydro-2 - {2 - [4-[2-guanidynoetylojfenoksyjetylo} 42(4-metylobenzylo)-2H-1 U-ben-
189 987
Wytworzono ze związku 65 sposobem K z 3% wydajnością i wyodrębniono jako zielony proszek po rozcieraniu z CHCI3; IR (KBr) 3157, 1663, 1611, 1513, 1300, 1241, 743 cm'1;
1H NMR (CD3OD) 5 2,04-2,14 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,18 (dd, J=12,0, 8,0 Hz, 1H), 3,36-3,49 (m, 3H), 4,07-4,2 (m, 2H), 4,37-4,46 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,70-6,95 (m, 7H), 7,05-7,40 (m, 9H);
Analiza: Obliczono dla: C27H32N4O2 . HCl . 1,75H2O: C, 63,37; H, 7,31; N, 11,26.
Znaleziono: C, 63,40; H, 7,14; N, 11,21.
Związek 67
2- {2- [4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbboyłogU!aZdyzo)-etylo]fenoksy)etylo } 4-(2,4^chlorobenzylo)-3,4-dihydro-2H-1,4-beozbktseyos
Wytworzono z 10840-8 (Przykład odniesienia 94) sposobem L z 20% wydajnością i wyodrębniono jako biała piankę; Ir (KBr) 3336, 2979, 2932, 1723, 1640, 1617, 1366, 1133 cm4;
1H NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2l08-2l20 (m, 2H), 2,8 l(t, J=7,2 Hz, 2H), 3,31 (dd, 1=11,7, 7,5 Hz, 1H), 3,41 (dd, J^A 2,6 Hz, 1H, 3,64 (q, J=6,5 Hz, 2H, 4,10-427 (m, 2H), 4,44-4,53 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 6,45 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,65 (td, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (td, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,10-7,24 (m, 4H), 7,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,35 (t, J=4,1Hz, 1H), 11,46 (s, 1H);
Analiza: Obliczono dla: C36H44C12N4O6 · 0,5H2O: C, 6101: H, 6,40; N, 7,91.
Znaleesono: C, 61,1 4; H, 6,37; N„ 7,83.
Związek 68 (2,4-Dichlorobenaylo)-314-dihydrb-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)feooksy)ktylo} -4’2H^ 1,4’ -beoabksaayna
Wytworzono ze związku 67 sposobem K z 4,5% wydajnością i wyodrębniono jako zieloną substancję szklistą; IR (bez domieszek) 3334, 3166, 1665, 1611, 1513, 1246, 1219, 1046, 830 cm’1;
1H NMR (CDC133 5 1,74 (br s, 2H), 1,94-2,15 (m, 2H), 2,80 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,20-3,38 (m, 4H), 4,02-4,18 (m, 2H), 4,32-4,47 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,35-7,40 (v br s, 4H),
189 987
6,41 (dd , J=8,0, 1,1 Hz , 1H) , 6,61 (dd , , 12 Hz , 1Η), 623 (di, J=7,9 , 15 Hz, 1H,, 6,80 (d, J=7:9 Hz, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,39 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H); MH+ przy m/z = 499;
Analiza- Obliczono: C26H28CI2N4O2 i H2O C, 56,38; H, 5,64; N, 10,11.
Znaleziono: C, 56,68; H, 5,41; N, 9,97.
Związek 69
2-{2-[3-(2-(t-Butoksykarbonylamino)ntylo)fnnoksy]etyIo}-4-(3-chlorobnnzylo)-3,4-dihynro-3 -okso-2H-1,4-bnnzoksazyna
.Wytworzono z 10488-22 (Przykład odniesienia 66) i 3-[2-(N-t-butoksykarbonylamino)etylo]fenolu sposobem J; produkt wyodrębniono z 82% wydajnością po chromatografii, otrzymując olej, który wykrystalizowano po odstawieniu; t-topn, 107-108°C;
MS (Cl) MH+ nie wykryto piku; IR (KBr) 3319, 2986, 1597, 1532, 1505, 1468, 1445, 1402, 1368, 1323, 1271, 1171, 1061, 787, 752 cm'1
1H NMR (CDCI3) δ 7,23 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,94, (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 5,18 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,94 (dd, 1H, J=3,9, 9,2 Hz), 4,55 (br. s., 1H), 4,24 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C30H33CIN2O5 · 0,4H2O: C 66,21, H 6,26, N 5,15.
Znaleziono: C 66,28, H 6,13, N 5,02.
Związek 70
2- {2-[3 -(2-Aminoetylo)fenoksy]etylo} -4-(3 -chIoroeenzyIo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-bnyzoksazyna
Wytworzono ze związku 69 sposobem K z ilościową wydajnością, t-topn.: 163°C (ciemnieje), 169-171°C (topi się);
MS (Cl) MH+437; IR (KBr) 2948, 1678, 1599, 1503, 1468, 1447, 1402, 1321, 1265, 1171, 1115, 1051,939, 866 cm’i,
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,80-8,00 (v br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,80 (m, 4H), 5,13 (d, 1H, J=16,3 Hz), 5,05 (d, 1H, J=16,3 Hz), 4,89 (dd, 1H, J=3,8,
8,8 Hz^ 4,1^ On, 2IH) Χ28 s, 22H) 3/» 0» s, 2IH) 2,44 ,m, 1H)) 2,22 ,(1, 1H)) 2,ϊ^^-1,^() (v br s, 1H).
189 987
Analiza: Obliczono dla: C25H25CIN2O3 HCl: C 63,43, H 5,54, N 5,92.
Znaleziono: C 63,16, H 5,40, N 5,73.
Związek 71
2-{2-[4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykArbonylogυαmdyno)-etylo]fenoksy)etylo}4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H- 1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10488-22 (Przykład odniesienia 66) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidyny sposobem J z 31% wydajnością, t.topn.: 74-78°C;
MS (FAB) MH+679; IR (KBr) 3332, 2979, 1723, 1688, 1501, 1414, 1368, 1329, 1246, 1132, 1059, 750 cm4;
1H NMR (CDC13 5 11,47 (br s, 1H), 8,36 (br t, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,14 (d, 2H, J=3,7 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,92 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 5,19 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,94 (dd, 1H, J=3,9, 9,3 Hz), 422 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H43CIN4O7 - 0,4 H2O: C 62,99, H 6,43, N 8,16.
Znaleziono: C 62,96, H 6,37, N 8,09.
Związek 72
4-(3-ChlorobenzΛ'lo)-4,4-dihydro-2-{2-['4-(2-guanidynoety1o)fenoksy]ety1o}-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 71 sposobem K z 34% wydajnością; t.topn. 90-101 °C; IR (KBr) 3355, 1501, 1468, 1402, 1244, 750 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,68 (br t, 1H), 7,50-6,80(v br s, 1H), 7,35 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,20 (m, 4H), 7,03 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,22 (d, 1H, J=16,5 Hz), 5,13 (d, 1H, J=16,5 Hz), 5,00 (dd, 1H, J=42, 8,7 Hz, 4,21 (m, 2H), 2,72 (Br t, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,38 (br s, 1H), 2,24 (brs, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C26H27C1N4O3’2,5 HCl: C 54,77, H 5,22, N 9,83.
Znaleziono: C 54,99, H 5,34, N 9,79.
189 987
Związek 73
2- {2- [3 -(t-Butoksykarbonylaminometylo)fenoksy]etylo} -4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10488-22 (Przykład odniesienia 66) sposobem J z 48% wydajnością t.topn.: 98-100°C;
MS (Cl) M+522, obecny jeden Cl; IR (KBr) 3351, 2927, 1599, 1530, 1505, 1447, 1402, 1279, 1175, 1111, 1055, 939, 864 cm'1,
1H NMR (CDC13) δ 7,24 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 5,18 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,07 (d, 1H, >16,0 Hz), 4,93 (dd, 1H, >3,9, 9,2 Hz), 4,83 (br. s, 1H), 4,37-4,14 (brm, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C29H31CIN2O5 · 0,3H2O: C 65,92, H 6,03, N 5,30.
Znaleziono: C 65,95, H 5,99, N 5,22.
Związek 74
2-{2-[3-(Aminometylo)fenoksy]etylo}-4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 73 sposobem K z ilościową wydajnością t.topn. 124-129°C;
MS (Cl) MH+ 423; IR (KBr) 2886, 1599, 1501, 1402, 1265, 1171, 1080, 1051, 885, 470 cm'1;
1H NMR (DMSO-dć) δ 7,27 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, >16,2Hz), 5,08 (d, 1H, >16,2 Hz), 4,94 (dd, 1H, >4,0, 9,2 Hz), 4,26 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,59 (m;lH), 2,34 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C24H23CIN2O3 · HCl · 0,4 H2O: C 61,78, H 5,36, N 6,00.
Znaleziono: C 61,78, H 5,36, N 5,83.
189 987
Związek 75
2- { 2- [4-(3 -(t-Butoksykarbonylamino)propylo)fenoksy] etylo} -4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10488-22 (Przykład odniesienia 66) i 4-[3-(N-t-butoksykarbonylamino)propylo)fenolu sposobem L z 58% wydajnością t.topn. 75-81°C;
MS (FAB) MH +551; IR (KBr) 3365, 2979, 2934, 1611, 1512, 1503, 1468, 1398, 1366, 1302,1279, 1242, 1022, 997, 922 cm'1;
1H NMR (CDC13) δ 724 (d, 4H, >6,4 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, >8,6 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, >16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, >16,0 Hz), 4,94 (dd, 1H, >3,9, 9,2 Hz), 4,21 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C30H33CIN2O5: C 67,09 H 6,19, N 5,22.
Znaleziono: C 67,46, H 6,54, N 4,93.
Związek 76
2- {2-[4-(3 -Aminopropylo)fenoksy)etylo} -4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
ci
Wytworzono ze związku 75 sposobem K, t.topn. 109-111 °C;
MS (Cl) MH+451; IR (KBr) 2936, 1674, 1609, 1514, 1466, 1400, 1302, 1111, 1049, 800,681 cm'1;
1H NMR (DMSO-cb) δ 7,95 (brs, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H, >6,8Hz), 7,13 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,02 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, >8,5 Hz), 5,19 (d, 1H, >16,2 Hz), 5,13 (d, 1H, >16,2 Hz), 5,00 (dd, 1H, >4,2, 8,7 Hz), 4,19 (m, 2H), 2,7.5 (brs, 2H), 2,58 (brt, 2H, >7,4 Hz), 2,39 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 2H).
Analiza- Obliczono dla: C26H27CIN2O3 · HCl · H2O: C 61,78, H 5,98, N 5,54.
Znaleziono: C 61,91, H 6,07, N 5,62.
189 987
Związek 77
2-(2-[4-[(N,N-'Bis-tert-butoksyksrbbnylo)-guazddynometylo]fknoksy}ktylo}4-(3-chlbrbbenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-beozoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10488-22 (Przykład odniesienia 66) i N,N'-di-t-butoksykareonylo-2-(4-hydroksyfenylo)metylogusnidynę z 52% wydajnością; ttopn. 74°C - marszczy się, 89-95°C topi się;
MS (FAB) MH+665; IR (KBr) 3334, 2979, 1723, 1690, 1501, 1396, 1368, 1325, 1248, 1057, 810 cm’1,
1H NMR (CDCb) 5 11,52 (s, 1H), 8,49 (br t, 1H), 7-24 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J=7,5 Hz), 5,18 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,93 (dd, 1H, J=3,9, 9,3 Hz), 4,54 (d, 2H, J=4,9 Hz), 4-25 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C35H41CIN4O7 · H2O: C 61,53, H 6,34, N 8,20.
Znaleziono: C 61,50, H 6,26, N 8,03.
Związek 78
4-(3 -Chlorobezaylo)-3 l4-dihydro-2- {2- [4-(guaoidyzylbmetylo)fenoksy} etylo} 2H-1,4-beoaoktsayoa
Wytworzono ze związku 77 sposobem K z 37% wydajnością; t.topn. rozkł. powyżej 61°C; MS (Cl) MH+ 465; IR (KBr) 3338, 1501 1398, 1246,1051, 750 cm-1;
1H NMR (OMSO-de) 5 8,03 (br t, 1H, J=5,9 Hz), 7,35 (m, 5H), 7,23 (m, 5H), 7,02 (m, 6H), 5,23 (d, 1H, J=16,5 Hz), 5,12 (d, 1H, J=16,5 Hz), 5,00 (dd, 1H, 1=4,2, 8,7 Hz), 4,29 (d, 2H, J=5,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 225 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C25H25CIN4O3” HCl · H-O·0l1 C 58,23, H 5,61, N 10,61.
Znaleziono: C 58,51, H 5,40, N 10,81.
189 987
Związek 79
2-{2-[4-(H’Aminoefylo1fenoksy]etylo}-4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10488-22 (Przykład odniesienia 66) i 4-[H-(N-f-bufoksykarbonyiaminp)etylp]fenoiu sposobem J, a następnie sposobem K z ilościową wydajnością; t.topn. 140,5-14)^
MS (Cl) MH+ 4)7; IR (KBr) 29)0, 1885, 1591, 150), 1466, 14)7, 1)98, 1)2), 1182, 11)8, 991, 879 cm4,
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (br s, .H), 7,35 (a, )H), 720 (m, )H), 7,0) (m, 4H), 6,92 (d, 2H, J=8,61 Iz), 5,2) (d, 1H, J^^Hz), 5,1) (d, 1H, J=16,4Hz), 5,00 (dd, 1H, J=42, 8,7Hz)< 4,19 (A, 2H), 2,98 (A, 2H), 2,82 (A, 2H), 2,)9 (A, 1H), 2,22 (A, 1H).
Arndż^: Oblicanw dli2: C25H25C1N2O3-HC1: C 6),43, H 5,54, N 5,92.
Znaleziono: C 6)iH6, H 5,46, N 5,86.
Związek 80
2- {2- [4-(Ho(N,N-Bis-terΐ-butoksykarronyloguanidyno)etylo)fenoksy]etylo} -4-() -chlorobenyylp)-)<4’dihydro-7-nitro-) ’okso-2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-35B (Przykład odniesienia 87) i N,N'-di’t’ -rutpksykarbonylo-H-(4-hydroksyfenylo)efyloguanidyny sposobem J z 57% wydajnością; ttopn. (rozkł.) powyżej 9°C;
MS (FAB) MH+ 724; IR (KBr) ))29, )119, 3090, 2977, 29)), 2420, 2287,1575, 1475, 1080, 1057, 0 927, 855, 701, 576, 490 cm4;
1H NMR (CDC1) 5 11,50 (br s, 1H), 8,37 (br s, m), 7,88 (d, 1H, 1=2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=2<6< 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J=5,1Hz), 7,22 (s, 1H), 7,12 (m, )H), 6,90 (d, 1H, J 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,5 Hz), 52) (d, 1H, J316<4 Hz), 5,13 (d, 1H, J=16,3 Hz), 5,06 (dd, 1H, J=)A 9,1 Hz), 4,2) (a, 2H)< ),6)(q, 2H, J=5,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,65 (a, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H42CIN5O9.0,5 H2O: C 58,97, H 5,91, N 9,55.
Znaleziono: C 58,97, H 6,00, N 9,25.
189 987
Związek 81
2- {2- [4- [2-(tert-butoksykarbonylamino)etylo]fenoksy]etylo } -4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-7-nitro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-35B (Przykład odniesienia 87) i N,N'di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)-etyloguanidyny sposobem J z 20% wydajnością; t.topn. 82-85°C; MS (Cl) MH+ 582; IR (KBr) 3366, 3085, 2975, 2935, 1882, 1695, 1600, 1526, 1512, 1477, 1442, 1389, 1365, 1301, 1114, 999, 853, 665 cm'1;
1H NMR (CDC13) δ 7,88 (d, 1H, J=2,42 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=8,82, 2,55 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J=8,57 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,84 Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,60 Hz),
5.23 (d, 1H, >16,2 Hz), 5,13 (d, 1H, >16,3 Hz), 5,06 (dd, 1H, >9,03, 3,94 Hz), 4,53 (br s, 1H),
4.24 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,74 (t 2H, >6,86 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C30H34CIN3O7: C 61,91, H 5,54 N 7,22.
Znaleziono: C 61,58, H 5,80 N 7,36.
Związek 82
Monochlorowodorek 2-{2-[4-(2-aminoetylo)fenoksy]etylo}-4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-7-nitro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyny
Wytworzono ze związku 81 sposobem K z 46% wydajnością; t.topn. 79°C - marszczy się, 92-96°C - topi się:
MS (Cl) MH+482: IR (KBr) 3392, 2933, 2021, 1474, 1441, 1146, 1118, 928, 852, 701, 528 cm'1;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (br s, 2H), 7,92 (d, 1H, >2,5Hz), 7,87 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, > 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, >8,5 Hz), 6,92 (d, 2H, >8,5 Hz),
5,30 (d, 1H, >16,8 Hz), 5,18 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, >8,6 Hz), 2,80 (t, 2H, >8,6 Hz), 2,38 (m, 1H), 2,26 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C25H24CIN3O5 HC1H2O: C 55,98, H 5,07, N 7,83.
Znaleziono: C 55,92, H 4,80, N 7,82.
189 987
Związek 83
2-{2-[4-tN,N'-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidynoruetylo)fenoksy)etylo}4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-7-nitro-3-okso-2H-l,4-benzoksaz.yna
Wytworzono z półproduktu 11653-35B (Przykład odniesienia 87) i N,N'di-t-butoksykarbonylo-(4-hydroksyfenylo)metyloguanidyny sposobem J z 65% wydajnością; t.topn. 67,5°C - marszczy się, 84-88°C - topi się.
MS (FAB) MH+ 710; IR (KBr) 3730, 3326, 3122, 3089, 2978, 2932, 2413, 1720, 1640, 1615, 1503, 1476, 1081, 931, 558 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 11,55 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,84 (dd, J-2,5, B.SHz), 7,25 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,86 (m, 4H), 5,22 (d, 1H, J=16,3 Hz),
5,30 (d, 1H, J=16,3 Hz), 5,10 (dd, 1H, J-3,4, 9,1 Hz), 4,60 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C35H40CIN5O9: C 59,19, H 5,68, N 9,86.
Znaleziono: C 59,10, H 6,07, N 9,74.
Związek 84
Monochlorowodorek 3,4-dihydro-4-(3 -chlorobeazylo)-2- {2- [4-t2-guanidynoetylo)-feaoksy)etylo} 7-nitro-3-okso-2H-1,4-benaoksaayay
Wytworzono ze związku 83 sposobem K z ilościową wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 101°C; MS (FAB) MH+ 524; IR (KBr) 3326, 3156, 29fi8. 2878, 1695, 1665, 1599, 1513, 1473, 1441, 1389, 1178, 1148, 1022!, 852», 472 cm,
H NMR (DMSO-d6) 5 7,93 (d, 0,5H, J=2,6 Hz), 7,89 (m, 1,5H), 7,62 (br t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40-6,65(v br s, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8, 6 Hz), ze związku 6,92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,33 (d, 1H, J=16,7Hz), 5,20 (d, m, 2H, J=16,5 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 2,32 (m, 1H).
189 987
Analiza: Obliczono dla: C26H26C1N5 · HCl · H2O: C 53,99, H 5,05, N 12,11.
Znaleziono: C 54,11, H 4,95, N 12,01.
Związek 85
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonylo)guanidynoetylo)-fenoksy)etylo}4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-7-nitro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-58C (Przykład odniesienia 68) i N,N'di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidyny z 85% wydajnością t.topn. 69°C marszczy się 90-92°C topi się; MS (FAB) MH+ 724; IR (KBr) 3329, 3128, 2978, 2934, 1722, 1697, 1638, 1524, 1474, 1414, 1364, 1021, 933 cm’1,
H NMR (CDC13) δ 11,47 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,91 (dd, 1H, >2,4, 8,8 Hz), 7,77 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,83 (d, 2H, >8,6 Hz), 5,23 (d, 1H, >17,9 Hz), 5,14 (d, 1H, >17,9 Hz), 5,09 (dd, 1H, >4,1, 9,1 Hz), 4,20 (m, 2H),
3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,1 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H42C1N5O9: C 59,71. H 5,85, N 9,67.
Znaleziono: C 59,38, H 6,04, N 9,63.
Związek 86
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonylo)guanidyno)-etylo)fenoksy)etylo}4-(2-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-7-nitro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11653-24A (Przykład odniesienia 86) i N,N'di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidyny sposobem L z 52% wydajnością jako żółtą piankę, t.topn. (rozkł.) powyżej 85°C; MS: FAB MH+ 724; IR (KBr) 3335, 2979, 1637, 1527, 1390, 1341, 1156, 1059 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 11,48 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H, >2,50), 7,83 (dd, 1H, >2,52, 8,85),
7,45 (d, 1H, >7,90), 7,26 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, >8,52), 6,9A (d, 1H, >7,68),
6,85 (d, 2H, >8,50), 6,80 (d, 1H, >8,90), 5,30 (d, 2H, >5,54), 5,08 (dd, 1H, >5,02), 4,23 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,2), 2,65 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
189 987
Analiza: Obliczono dla C36H-2C1N509: C 59,71, H 5,85, N 9,67.
Znaleziono: C 59,48, H 5,89, N 9,52.
Związek 87
Monochlorowodorek 4-(2-chlororenyylo)-4,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guamdynoetylo)-fenoksy] etylo} -7-nitro-3 -okso-2H-1,4-benzoksαyyny
Wytworzono ze związku 86 sposobem K z 79% wydajnością; t.topn. 120-125°C:
MS (Cl) MH+ 524; IR (KBr) 3368, 3322, 3168, 2932, 2878, 1694, 1502, 1334, 1234, 1028, 806 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) 6 7,92 (m, 1,5H), 7,90 (d, 0,5H, J= 7,9 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,40-6,50(v br s„ 3H), 7,34 (t, 1H, J=7,5Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,28 (d, 1H, J=17,4 Hz), 5,22 (m, 1H), 5,16 (d, 1H, J=17,4 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,41 (m, 1H), 2,35 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C26H26CIN5O5 · HCl · H2O: C 53,99, H 5,05, N 12,11.
Znaleziono C 53,75, H 5,23, N 12,09.
Związek 88
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo)-fenoksy]etylo}4-(2-chlorobenyylo)-3,4-dihydro-6-nitro-3-okso-2H-1,4-renzoksαzyna
Wytworzono z półproduktu 11653-44A (Przykład odniesienia 70) i N,N'di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidyny sposobem L z 50% wydajnością; t.topn. 155°C - marszczy się, 160-163^ - topi się.
IR (KBr) 3345, 3108, 2980, 2934, 1723, 1701, 1529, 1338, 1126, 878 cm4.
1H NMR (CDCl3) 5 11,48 (br s, 1H), 8,38 (br S, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz), 7,69 (d, 1H, 1=2,5 Hz), 7,46 (dd, 1H, J=1,3, 9,1Hz), 720 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J=7.,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 5,11 (dd, 1H, J=4,0, 8,9 Hz), 4,22 (m, 2H),
3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J=72 Hz), 2,65 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,-48 (s, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C36H42CIN5O9: C 59,71, H 5,85, N 9,67.
Znaleziono: C 59,89, H 5,84, N 9,61.
189 987
Związek 89
3,4-dihydrb-2- { 2- [4-(2-gusoidynoetylo)-f'eobksy)etyIo } 6coitro-4-(2-chlorbeeze.ylo)-3 -bksb-2H-r ,4-eenzoktazyns
Wytworzono ze związku 88 sposobem K z 90% wydaai^ii^i^i^iią ttopn. (rozkł.) powyżej 85°C;
MS (Cl) MH+ 524; IR (KBr) 3335, 3156, 1651, 1524, 1515, 1446, 1343, 1269, 1243, 1108,746 cui'1
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (dd, 1H, J=2,5, 8,9 Hz), 7,64 (d, 2H, J=2,6 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,50-6,55(v. br. s., 3H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J=8,6 Hz),
5,31 (m, 2H), 5,21 (d, 1H, J=17,2 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,71 (t, 2H. J=7,7 Hz), 2,44 (m, 1H), 2,35 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C-6H-6ClN5O5 · HCl · 0,5H2O: C 54,84 H 4,96, N 12,30.
Znaleziono: C 54,87, H 4,94 N 12,02.
Związek 90
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-ertoksyksreooyloguanidyno)etylo)fkObkty]etylo}-4-(3-nitrobenzylo)-7-nitro-3-okso-2H-1,4-benaokssayoa
Wytworzono z półproduktu 11653-85-B-l (Przykład odniesienia 67) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etylogusnidyny sposobem L z 41 % wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 84°C;
MS (Cl) MH+ 735; IR (KBr) 3331, 2979, 2934, 1719, 1638, 1533, 1512, 1477, 1343, 1132, 812 cm'1;
1H NMR (CDCb) δ 11,48 (s, 1H), 8,37 (br.t., 1H), 8,16 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,85 (dd, 1H, J=2,5, 8,9 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,9 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,34 (d, 1H, J=16,6 Hz), 5,27 (d, 1H, J=16,7 Hz), 5,10 (dd, 1H, J=4,0, 8,9 Hz), 4,24 (m, 2H), 3,63(q, 2H, J=7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,2 Hz),
2,63 (im, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,62 (br. s., 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H42N ćO 11: C 58,85, H 5,76, N 11,44.
Znaleziono: C 58,73, H 5,77, N 11,34.
189 987
Związek 91
3,4ldi0ndIΌ-2-{2-[4-(2-gbayidnnontylo)fnyoksn]ntnIo } l7lyitro-4l(3 lyitroenyznlo)l3 ioksO'2H-1,4-enyzoksazdya
Wytworzono ze związku 90 sposobem K, t-topn. (rozkł.) powyżej 90°C;
MS (Cl) MH+ 535; IR (KBr) 3336, 3155, 1696, 1602, 1528, 1390, 1343, 1244, 1179, 927, 743 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) 5 8,23 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,89 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J-7,7 Hz), 7,63 (t, 1H, J=7,9Hz), 7,55 (brt, 1H), 7,51-6, 65 (v br s„ 3H), 7,31 (d, 1H, J=7,31Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,43 (d, 1H, J=16, 6 Hz), 5,34 (d, 1H, J=17,3 Hz), 5,23 (dd, 1H, J=4,l, 8,7 Hz), 4,411 im, 22) 3^^0 (m,2H)) 2,Ή ((t 2H, 1=7,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 2,30 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C26H26N6O7 · HCl · 0,7H2O: C 5 3,3(, H 4,91N 14,40.
Znaleziono: C 53,87, H 4,77, N 14,72.
Związek 92
6-Ammo-4-(0-chlorobnnzyIo)-3,4-dihynro-2- {2- [4-(2-gbamdyyoetylo)fnnoksn] etylo }-3 -okso-2H-1 l4-bnyzoksazyya
4-(3-ChIoroeenzylo)-3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guamddnoetylo)fenoksy]ntyIo}-6lmtro-0-okso-2H-1l4-eenzoksazynę (0,3 g) ogrzano w etanolu (5 ml) i IfO (4 ml) do całkowitego rozpuszczenia. Domieszano sproszkowane żelazo (0,19 g, 6,8 równ.), a następnie NH4CI (0,02 g, 0,7 równ.) i reakcję kontynuowano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Mieszaninę przesączono na gorąco przez celit i żółty przesącz zatężono do żółtego oleju. Po suszeniu pod obniżonym ciśnieniem w 80°C, produkt zebrano jako żółtą substancję stalą z 85% wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 94°C; MS (Cl) MH+ 494; IR (KBr) 3332, 1667, 1614, 1512, 1467, 1396, 1243, 830, 774, 680 cm4;
1H NMR (DMSOd6/CDCl3) δ 7,66 (br s, 1H), 7l58-6l50 (v br s, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 6,91 (d, 2H, J=8, 6 Hz), 6,74 (d, 1H, J-8,4 Hz), 6,26 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,21 (dd, 1H, 3=2,2, 8,4 Hz), 5,08 (d, 1H, J=16,7 Hz), 4,99 (d, 1H, J=16,5 Hz), 5,12-4,78 (v br s,, 1H), 4,79 (dd, 1), J-4,0, 8,9Hz), 4,15 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 1H),
Analiza: Obliczono dla: C26H28C1N5O3 · HCl 0,5H^^: C 57,89, H 5,61, N 12,98.
Znaleziono: C 57,64, H 5,48, N 12,63.
189 987
Związek 9)
2-{H-[4-(H’(N<N-Bis-ferf-butoksykarbonyloguanidyno)efyio1fenoksy]etylo}4-(4-nitrobenzylo1-),4-dihydrp-) -okso-2H-1 N-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 1165)-17) (Przykład odniesienia 71) i i N,N'-di-t-bufoksykarbpnylo-2-(4-hydroksyfenylp1efyioguanidyny sposobem L z 61% wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 78°C; IR (KBr) )))1, 2977, 1722, 1689, 16)8, 151), 1500, 1467, 1278, 9222 889 9nA’
1H NMR (CDCl.) 5 11,48 (br s., 1)), 8,37 (br t, 1H), 8,19 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,41 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,1) (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,0) (m, 2H), 6,92 (m, D), 6,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J=7,9 Hz), 5,29 (d, 1H, J=16,7 Hz), 5,18 (d, 1H, J=16,7 Hz), 4,95 (dd, 1H, J=),9, 9,) D)) 4,22 (m, 22^)) 3,66 (m, 2H)) 2,H (t, 2H, 1==,, Hz)) 2,55 (m, H), 23) (m, H) 1,50 (s, 9H), 1,^8 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H43CIN5O9,0,5H2O: C 61,88, H 6,35, N 10,02.
Znaleziono: C 62,07, H 6,)2, N 9,85.
Związek 94
2- {2-[4-(2-(N,N-Bis-terf-butoksykarbpnyloguanidyno)efylo)fenoksy} etylo} -) ,4-dihydro-4-()’nitrobenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksaz.yna
Wytworzono z półproduktu 11653-180 (Przykład odniesienia 61) i N,N'di-t-butoksykarbpnylp-2-(4-hydroksyfenylo1efyloguanidyny sposobem L z 64% wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 44°C; MS (FAB) MH+ 690; IR (KBr) )))), 2979, 1769, 1720, 1684, 1641, 161), 1582, 1526, 1512, 1501, 1467, 140), 1)0), 1279, 1208, 1020 ca4;
1H NMR (CDCb) δ 11,50 (br s, 1H), 8,)7 (br t, 1)), 8,15 (s, 1H), 8,1) (s, 1H), 7,58 (d, 1H, ^JHz), 7,54 (m, D), 7,12 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,02 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, WHz), 6,79 (d, 1H, =37<7Hy), 5,25 (s, 2H), 4,98 (dd, 1H, J=), 9, 9,4)), 4,22 (a, 2H), ),6) (a, 2), 2,81 (t, 2H, J=7<3Zy)< 2,58 (a, 1H), 2,)4 (m, 1) 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H43N5O9 · H2O C 61,09, H 6,41, 4 N 9,89.
Znaleziono: C 61,40, H 6,47, N 9,55.
189 987
Związek 95
3,4-dihydro-2- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy] etylo} 4-(3 -nitrobenzylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 94 sposobem K z 58% wydajnością t.topn. (rozkł.) powyżej 79°C; MS (FAB) MH+ 490; IR (KBr) 3321, 3146, 1665, 1529, 1500, 1466, 1399, 1349, 1322,
1279, 1249,1154, 1097, 1063, 1022, 924, 810, 687, 468 cm,
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, >7,9 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,60-6,40 (v br s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,98 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, >8,4 Hz), 5,36 (d, 1H, >18,7 Hz), 5,28 (d, 1H, >17,0 Hz), 5,02 (m, 1H), 4,28 (t, 1H, >6,6 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,72 (t, 2H, >6,3 25 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,27 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C26H27N5O5 · 2,1HC1: C 55,16, H 5,18, N 12,37.
Znaleziono: C 55,08, H 5,23, N 12,21.
Związek 96
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo)fenoksy]etylo}7-nitro-4-(4-nitrobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyna
Wytworzono z 12279-11 (Przykład odniesienia 62) sposobem L z 43% wydajnością i wyodrębniono jako żółtą substancję stałą t.topn. (rozkł.) powyżej 77°C;
MS (FAB) MH+ 735; IR (KBr) 3329, 3087, 2976, 2932, 2871, 1720, 1639, 1610, 1474, 1390, 1155, 1022, 882, 577,461 cm4;
1H NMR (CDCb) δ 11,49 (br s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 8,21 (d, 2H, >8,7Hz), 7,91 (d, 1H, >2,5Hz), 7,84 (dd, 1H, >2,5, 8,9), 7,40 (d, 2H, >8,6Hz), 7,14 (d, 2H, >8,6Hz), 6,83 (dd, 3H, >2,5, 9,OHz), 5,35 (d, 1H, >15,4Hz), 5,25 (d, 1H, >15,4Hz), 5,08 (dd, 1H, >4,0, 8,9 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, >7,4Hz), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H42N6O11 · C3H6O: C 59,03. H 6,10, N 10,60.
Znaleziono: C 58,96, H 6,17, N 10,54.
100
189 987
Związek 97
3,4-dihydro-2- {2- ^-^-guanidynoetylofenoksy] etylo} -7-nitro-4-(4-nitiObenzylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 96 sposobem K z ilościową wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 141 °C;
MS (FAB) MH+ 535; IR (KBr) 3323, 3158, 2948, 1702, 1667, 1598, 1470, 1434, 1396, 1182, 1144, 1107, 1012, 995, 898, 860, 826 cm4,
H NMR (DMSO-d6) δ 8,22 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, 3-2, 6 Hz), 7,61 (m, 3H), 7,60-6,65 (v br s, 2H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J=8,6 Hz), 5,47 (d, 1H, J=17,3 Hz), 5,36 (d, 1H, J=17,3 Hz), 5,27 (dd, 1H, >8,8, 4,2 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,45 (m, 1H), 2,38 (m, 1H).
Anulna: Oblfcroro dla: C26H26N6O7 · HCl · 0,9 H2O · 0,2 IPA: C 53,32, H 5,11, N 14,02.
Znaleziono: C 53,07, H 4,84, N 1 O,74.
Związek 98
2-{2-[4-(2-(N,N'-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyro)-etylo)fenoksy)etylo} 4-(2-nitrobeazylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksaayaa
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 1Κ^^ί^^174-Λ (Przykład odniesienia 73) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidynę z 40% wydajnością jako żółtą substancję stałą; t.topn. (rozkł.) 65°C;
MS (Cl) MH+ 690; IR (KBr) 3330, 3151, 2978, 2934, 1723, 1694, 1616, 1528, 1502, 1302, 1277, 1228, 1087, 1022, 933, 880, 562, 464 cm4;
1H NMR (CDCb) 8 11,40 (br s, 1H), 8,36- (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=8,12Hz), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (d, 2H, J=8,27 Hz), 5,50 (d, 2H, J= 17,95 Hz), 4,95 (dd, 1H, J=9,59, 4,21Hz), 4,16 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H43N5O9· 0,9H2O: C 61,25, H 6,40, N 9,92.
Znaleziono: C 60,79, H 6,76, N 10,39.
189 987
101
Związek 99
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo)fenoksy)etylo}-9,4-dihydro7-metoksy-4-(3-nitrobenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 12279’18-A (Przykład odniesienia 63) i N.N'-di2t-butoksykarbonylo-22(42hydroksyfenylo)etyloguanldynę z 83% wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 71°C;
MS (FAB) MH; 720; IR (KBr) 3329, 2977, 2934, 1722, 1683, 1639, 1532, 1413, 1350, 1330, 1247, 1164, 1057, 916, 729, 529 cm4;
1H NMR (CDCla) 8 11,48 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J=8,62 Hz), 6,86 (d, 2H, J=8,62 Hz), 6,68 (d, 1H, J=8,88 Hz), 6,61 (d, 1H,
3-2,22 Hz), 6,47 (dd, 1H, J=8,85, 2,70 Hz), 5,21 (s, 2H), 4,96 (dd, 1H, J=9,96, 3,95 Hz), 4,23 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza- Obliczono dla: C37H45N5O0: C 61,74, H 6,30, N 9,73,
Znaleziono: C 61,24, H 6,43, N 9,76.
Związek 100
3,4-dihydro-2-{22[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}-7-metoksy-4-(32nitrobenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 99 sposobem K z 87% wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 68 °C; MS (Cl) MH+ 520; IR (KBr) 9917, 3147, 2930, 1466, 1407, 1357, 1324, 1309, 1183, 1135, 922, 798, 669, 530 cm4;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=8,28 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,60 (t, 2H, J=7,30 Hz), 7,53-6,70 (v br s, 2H), 7,20 (d, 2H, J=8,48 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,92 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,48 Hz), 6,69 (d, 1H, J=2,79 Hz), 6,55 (dd, 1H, J=2,70, 8,88 Hz), 5,28 (d, 2H, J-2,72 Hz), 4,98 (dd, 1H, J=4,05, 8,81Hz), 4,20 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,16 Hz)2,37 (m, 1H), 2,23 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C27H29N5O6-HCl-C,5 H2O: C 57,39, H 5,53, N 12,39.
Znaleziono: C 57,71, H 5,90, N 11,99.
102
189 987
Związek 101
4-(3-Aminobenzylo)-2-{2-[4-(2-(N,N=bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)-etylo)fenoksy]etylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 12279-13-A (Przykład odniesienia 65) i N,N'-di-I butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidynę, i wyodrębniono za pomocą szybkiej chromatografii (typu „flash”), wymywając układem aceton/heksan z 55% wydajnościąjako białą substancję stałą; t.topn. (rozkł.) powyżej 68°C;
MS (FAB) MH+ 660; IR (KBr) 3335, 2977, 1722, 1685, 1638, 1512, 1500, 1466, 1408, 1366, 1329, 1244, 1155, 1131, 1057, 809, 749, 688 cm’1;
1H NMR (CDC13) δ 11,48 (s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,87 (m, 4H), 6,85 (d, 1H, >8,48Hz), 6,64 (d, 1H, J=7,54Hz), 6,56 (d, 1H, >ll,lHz), 5,07 (dd, 2H, >15,97, 24,50 Hz), 4,93 (dd, 1H, J=3,83,5,49Hz), 4,23 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, >7,16 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: O36H45N5O7: C 65,54, H-6,87 N 10,61.
Znaleziono: C 65,43, H 6,92, N 10,38.
Związek 102
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo)fenoksy]etylo}-3,4-dihydro-6-fluoro-4-(3 -nitrobenzylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 12279-21 (Przykład odniesienia 64) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguanidynę z 77% wydajnością; t.topn. powyżej 69°C;
MS (FAB) MH+ 708; IR (KBr) 3330, 2978, .1696, 1638, 1533, 1507, 1453, 1415, 1350, 1249, 1155, 948, 670 cm’1,
1H NMR (CDCb) δ 11,47 (br s, 1H), 8,37 (br t, 1H), 8,16 (d, 1H, >7,1 Hz), 8,11 (br s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,98 (dd, 1H, >5,1, 8,9 Hz), 6,85 (d, 2H, >8,6 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H, >2,8, 9,4 Hz), 5,21 (d, 1H, >16,4 Hz), 5,20 (d, 1H, >16,4 Hz), 4,95 (dd, 1H, >4,0, 9,3 Hz), 4,22 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, >7,lHz), 2,63 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C36H42FN5O9 · 1,5 H2O: C 60,41, H 6,34, N 9,78.
Znaleziono: C 60,36, H 6,17, N 10,06.
189 987
103
Związek 103
2-[2-{4-[2-(t-ButoksykazBooylamipo)ptyt]feooksy}ptylo]4-(4-karbomptoksybppnylo)0,4-aihydro-3-okso-2H-1,4-Bppzoksanynα
Wytworzono z półproduktu 11758-71-2 (Przykład odniesienia 81) i 4’[2-(Ν-. -Butoksykarbonylammo)-ρtylo]fenolu sposobem L otrzymując produkt jako białą substancję stałąz 69% wydajnością; t.topn. 110-112°C;
1H NMR (CDCl3) δ 8,00 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 3H), 6,78 (dd, J=13, 8,5 Hz, 1H), 5,21 (Br s, 2H), 4,96 (dd, J=4,0, 9,5 Hz, 1H), 4,54 (br s z ramionami, 1H), 4,35-4700 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,31-0,36 (m, 2H), 2,74 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,33 (ddt, J=14,1, 9,5, 4,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
13C NMR (CDC133 5 166,7, 166,4, 157,3, 155,9, 144,2, 141,3, 131,0, 10072 (CH), 129,8 (CH,, 129,5, 128,7’ 1^^5 (CH,, 124,3 (CHty (CH),, 11^5 (CH,, 31S,3 (CH,,
114,7 (CH), 76,6, 73,9 (CH), (CH-), (CH3)’ 45,2 (CH-), 41,9 (CH-), ^^,3 (CH-),
30,4 (CH2-, 28,4 1CH33; ’R J307,\Ί\2, τηΛ
MS (FAB) 561 (MH+), 461, 324 (podstawa).
Analiza - Obliczono dla: C32H36N2O7: C. 68,56; H, 6,47; N, 5,00.
Znaleziono: C, 68,16; H, 6,45; N, 4,90.
Związek 104
2-{2-[4-(2-Amtooptylo)fenoksy]etylo}-4-(4-karbometoksybenzylo)-3,4-dihydro-0-okso-2H-1,4-benzoksanyna
Wytworzono ze związku 103 sposobem K stosując kwas triflnorooctowy z αotzolpm, zamiast IPA/HCl. Uzyskaną substancję stałą roztarto z eterem otrzymując produkt jako biały proszek (182 mg; 88 % wydajność); t.toen.=164-365°C).
1H NMR (DMSO-a6) δ 8,40 (br s, 3H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,13 (d J=8,5 Hz, 2H), 6,77-7,01 (m, 6H), 5,21 (s, 2H), 4,94 (dd, J=4,0, 9,3 Hz, 1H),
4,19-4,27 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,06-0,12 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 165,9, 165,6, 157,0, ^43,4, 140,7, 129,5 (CH), 129,2 (CH), 128,8, 128,5, 127,9, 125,8 (CH), 123,7 (CH), 122,3 (CH), 116,8 (CH), 114,7 (CH), Ή,(CH), 73,1 (CH), 62,5 (CH-), 51,5 (CHg), 44,4 (CH-), 40,4 (CH-), 32,2 (CH-), 29,6 (CH-).
104
189 987
IR 2700-3200 (br), 1722, 1705, 1680 cm'1. MS 461 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C27H28N2O5/C2HF3O2: C, 60,62; H, 5,09; N, 4,88.
Znaleziono: C, 60,31; H, 5,07; N, 4,78.
Związek 105
2- [2- {4- [2-(t-Butoksykarbonylamino)etylo] fenoksy} etylo]4-(3 -karbometoksybenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11758-93-2A (Przykład odniesienia 82) i 4-[2-(N-I butoksykarbonylamino)etylo]fenolu, sposobem L i wyodrębniono jako białą substancję stałą z 66,2% wydajnością t.topn. 112-113°Ć;
1H NMR (CDCI3) δ 7,93-7,95 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,88-7,02 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (dd, >1,5, 7,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,96 (dd, >4,0, 9,4 Hz, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,32-3,35 (br m, 2H), 2,73 (t, >6,5 Hz, 2H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,32-2,38 (m, 1H), 1,43 (s. 9H).
IR 3370, 1724, 1688 cm'1. MS (FAB) 561 (MH+), 324.
Analiza- Obliczono dla: C32H36N2O7: C, 68,56; H, 6,47; N, 5,00.
Znaleziono: C, 68,37; H, 6,63; N, 4,88.
Związek 106
2-{2-[4-(2-Aminoetylo)fenoksy]etylo}-4-(3-karbometoksybenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 105 sposobem K stosując kwas trifluorooctowy z anizolem, zamiast IPA/HC1 i wyodrębniono jako kremową substancję stałą 92% wydajność, t.topn.=l 12-114,5°C;
1H NMR (DMSO-dć) δ 7,90 (br s, 1H), 7,86 (d, >7,5 Hz, 1H), 7,77 (br s, 3H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,19 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,04-7,08 (m, 4H), 6,95 (d, >8,5Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,00 (dd, >4,0, 8,9Hz, 1H), 4,19-4,23 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,02 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,79 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,35-2,40 (m, 1H), 2,23-2,28 (m, 1H).
IR 2900-3100 (br), 1717, 1683 cni1. MS 461 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C27H28N2O5/C2HF3O2: C, 60,62; H, 5,09; N, 4,88.
Znaleziono: C, 60,27; H, 5,31; N, 4,68.
189 987
105
Związek 107
2-[2-{4-[2-(t-Butoksykarbonylamino)etylo)fenoksy}etylo]4-(2-karboetoksybenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z półproduktu 11758-82-2 (Przykład odniesienia 83) i 4-[2-(N-t-Butoksykarbonylamino)-etylo]fenolu, sposobem L; wyodrębniono jako białą substancję stałą z 76,9% wydajnością t.topn. 103-105°C;
1H NMR (CDC13) δ 8,07 (dd, J=1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J=1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,32 (dt,. >0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,95-7,07 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 3H z dubletem 2H (>8,6 Hz) przy 5 6,87), 6,72 (dd. >1,4, 8,0 Hz, 1H), 5,63 (d, >17,9 Hz, 1H), 5,54 (d, >17,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, >3,9, 9,4 Hz, 1H), 4,52 (br s, 1H), 4,41 (q, >7,1 Hz, 2H),
4,20-4,28 (m, 2H), 3,32-3,36 (br m, 2H), 2,74 (t, >6,8 Hz, 2H), 2,56-2,69 (m, 1H), 2,36 (ddt, >14,4, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,43 (t, >7,1Ηζ, 3H), 1,42 (s, 9H).
13C NMR s 166,9, 166,4, 157,4, 155,9, 144,2, 137,7, 132,8 (CH), 131,5 (CH), 131,3, 129,8 (CH), 129,0, 128,5, 127,1 (CH), 125,6 (CH), 124,1 (CH), 122,9 (CH), 117,3 (CH), 115,6 (CH), 114,7 (CH), 73,7 (CH), 63,3 (CH2), 61,2 (CH2), 50,9, 44,5 (CH2), 41,9 (CH2), 35,3 (CH2), 30,4 (CH2), 28,4 (CHg), 14,4 (CHg).
Związek 108
2- {2-[4-(2-Aminoetylo)-fenoksy)etylo} -4-(2-karboetoksybenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 107 sposobem K stosując kwas trifluorooctowy z anizolem, zamiast IPA/HC1 i wyodrębniono jako biały proszek z 94,5% wydajnością Łtopn. 107,5-109°C;
1H NMR (DMSO-dć) δ 7,99 (dd, >1,5, 6,2 Hz, 1H), 7,75 (br s, 3H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,18 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,02-7,10 (m, 3H), 6,92-6,99 (m, 3H z dubletem 2H. przy 8 6,94), 6,81 (d, >8,0 Hz, 1H), 5,51 (d, >17,5 Hz, 1H), 5,39 (d, >17,5 Hz, 1H), 5,04 (dd, >4,1, 8,7 Hz, 1H), 4,36 (q, >7,1 Hz, 2H), 4,18-4,23 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,75- 2,81 (m, 2H), 2,28-2,45 (m, 2H), 1,37 (t, >7,1 Hz 3H).
IR 2975-3100 (br), 1690 (sh), 1680 cm4. MS 475 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C2g8H3oN205/l,OC2HF302/l,5H20: C, 58,53; H, 5,57; N, 4,55.
Znaleziono: C, 58,48; H, 5,44; N, 4,55.
106
189 987
Związek 109
Kwas 4-{2-[2-(4-(2-(t-eutoksykarbbnylamino)ktylo)-fenoksy)]etylb-3,4-dihydro-3-okso-2H-1 l4-eeozoksseyo-4-ylo } metylobezaoesowy
Sposób O: Związek 103 (150 mg, 1 równ.) i 1 N NaOH (2,5 równ.) w metanolu (10 ml) ogrzewano na łaźni olejowej w 50°C przez 26 h. Po odparowaniu metanolu, pozostałość rozcieńczono woda (20 ml), ochłodzono do 0°C, i zakwaszono 1 N kwasem cytrynowym (1 ml). Zebrano osad, przemyto wodą i osuszono otrzymując produkt jako białą substancję stałą z 89% wydajnością, t.topn.=147-148°C;
1H NMR (DMSO-d6) 5 8,04 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,75-7,04 (m, 6H), 5,22 (br s, 2H), 4,96 (dd, J=3,8, 9,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 4,10-4,28 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 2H), 2,73 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,34 (ddt 1=144, 9,8, 5,1 Hz, 11H, 11,^:3 (s, 9^.
IR 3300-3350 (br), 1688 (br) cm’1. MS (FAB) 547 (MH+), 447 (M-Boc)+, 310 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla C31H34N2O7: C, 68,12; H, 6,27; N, 5,12.
Znaleziono: C, 67,71; H, 6,47; N, 5,00.
Związek 110
Kwas 4- {3,4-dihydro-2- [2-(4-(2-aminoetylo)-fenoksy)]etylo-3 -okso^H-1,4-beoaoksszyn-4-ylb} metyloeeoaoesowy
Wytworzono ze związku 109 sposobem K stosując kwas trifluorboctowy z anizolem, zamiast IPA/HCl i wyodrębniono biały proszek z 98% wydajnością, t.topn. 195-197°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (br s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,77 (br s, 3H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,97-7,05 (m, 4H), 6,95 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,28 (d, J=16,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J=16,3 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=4,0, 8,7 Hz, 1H), 4,18-4,22 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 2,78 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,35-2,40 (m, t H), 2,23-2,28 (m, 1H).
13C NMR δ 166,9, 165,8, 157,2, 143,6, 141,6, 129,8 (CH), 129,7 (CH), 129,3, 128,3, 126,6 CCH), 223,9 (CH), 222,8 117,0 CCH), 155,7 (OH), 144,7 (TH), 73,0
63,1 (<^^22,4^,7 (CH2X (^^^2, 329,4 (CH22
IR 7000-7200 (br), 1681, 1503 cm4. MS 447 (MH+), 429 (M-OH)+.
189 987
107
Analiza- Obliczono dla: C26H26N2O5/C2HF3O2/0,5H2O: C 59,05; H, 4,96; N, 4,92. Znaleziono: C, 58,96; H, 4,71; N, 4,76.
Związek 111
Kwas 3 - { 3,4-dihydro-2- [2-(4-(2-(-t-butoksykarbonylamino)etylo)-fenoksy)]etylo-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyn-4-ylo } metylobenzoesowy
Wytworzono ze związku 105 sposobem O i wyodrębniono jako białą substancję szklistą z 92% wydajnością, t.topn. 76-78°C;
1H NMR (DMSO-dó) δ 7,87 (br s, 1H), 7,82 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,47 (q, >7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,97-7,07 (m, 4H), 6,87 (d, >8,5Hz, 2H), 6,85 (br s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,98 (dd, >4,1, 8,8 Hz, 1H), 4,15-4,19 (m, 2H), 3,06-3,10 (br q, >7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, >7,6Hz, 2H), 2,32-2,37 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
IR 2800-3100 (br), 1704, 1700 (sh) cm·'. MS 547 (MH+), 473 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: 03X34^07/0,5H2O: C, 67,01; H, 6,35; N, 5,04.
Znaleziono: C, 67,03; H, 6,44; N, 4,95.
Związek 112
Kwas 3 - {3,4-dihydro-2- [2-(4-(2-aminoetylo)-fenoksy)] etylo-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyn 4-ylo} metylobenzoesowy
Wytworzono ze związku 111 sposobem K stosując kwas trifluorooctowy z anizolem, zamiast IPA/HC1 i wyodrębniono jako białe kryształy z 92% wydajnością; t.topn. 193-195°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,83 (d, >7,4 Hz, 1H), 7,77 (br s, 3H), 7,51 (d, >7,9 Hz, 1H), 7,47 (q, >7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 2H), 6,94 (d, >8,5 Hz, 2H), 524 (s, 2H), 4,98 (dd, >4,2, 8,8 Hz, 1H), 4,17-4,20 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 2,78 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,36-2,43 (m, 1H),
2,21-2,34 (m, 1H).
IR 2800-3200 (br), 1677, 1636 cm’1. MS 447 (MH+), 429, 194 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C26H26N2Os/C2HF3O2 /0,5H2O C 59,05; H, 4,96; N, 4,92.
Znaleziono: C, 58,74; H, 4,87; N, 4,69.
108
189 987
Związek 113
Kwas 2-{2-[22(42(2-(-t2butoksykarbonylamlno)etylo)2fenoksy)]etylo-3,42dlhydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyn-4-ylo}metylobenzoesowy
Wytworzono ze związku 107 sposobem O i wyodrębniono jako biały proszek z 93,5% wydajnością; t.topn. 156’159°C;
1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 8,13 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H z wymienialnym 1H), 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,97-7,05 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 5,61 (d, J=18,1Hz, 1H), 5,53 (d, J=18,lHz, 1H), 4,91 (dd, J=3,7, 9,3 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,14-4,22 (m, 2H), 9,232328 (br m, 2H), 2,68 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,47-2,51 (m, 1H), 2,2522,93 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
IR 3350-3500 (br), 2950, 1687,1512 cm1.
MS (FAB) 547 (MH+), 447 (podstawa), 310.
Analiza- Obliczono dla: C3iH34N2C>7/C,5C H2O: C, 67,01; H, 6,35; N, 5,04.
Znaleziono: C, 67,24; H, 6,56; N, 5,02.
Związek 114
Kwas 22{22[2-(4-(2-ammoetylo)2fenoksy)]etylo-3,4-dihy<drΌ-3rokso-2H-1,42benzoksazyn-4-ylo } metylobenzoesowy
Wytworzono ze związku 113 sposobem K stosując kwas trifluorooctowy z anizolem, zamiast IPA/HCl i wyodrębniono jako białą substancję stałą z 76,8% wydajnością; t.topn. 1322193OC;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 dd , =60,4 Hz, 1H) , *^,74 (br s, 3H) , 7,47 (t, 5=6,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J^7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,91-7,09 (m, 6H z dubletem 2H (J=8,5 Hz) przy 6 6,95), 6,79 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,53 (d, 5=18,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J=18,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,0, 8,5 Hz, 1H), 7,1824,24 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,23-2,42 (m, 2H).
IR 2950-3200 (br), 1683,1514 cm4.
MS 777 (MH+), 138 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C26H26N2O5/ 1,C C2HF3O2/0,25H2O : C, 59,52; H, 4,91; N, 4,96.
Znaleziono: C, 59,43; H, 4,91; N, 4,80.
189 987
109
Związek 115
2-{2-[4l[2-(N,N-BiSltnrtleutoksnkareoynIoguayinnno)ntylo]fenoksn]ntylo}4l(4lka·eomntrksnbnyzdlo)l0,4ldi0ynro-0 -okso-D-i ,4lenyzoksaznna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 11758-71-2 (Przykład odniesienia 81) i NlN'-di-Z-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfnnylo)etylogbayidynę i wyodrębniono po chromatografii (wymywając układem FlOAc/heksany), jako białą substancję szklistą, t.topn, 68-71°C;
1H NMR (CDCb) δ 11,45 (br s, 1H), 8,37 (br s, iH), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,74-7,01 (m, 6H z dubletem 2H (J=8,6 Hz) przy 8 6,85), 5,23 (d, J=16,lHz, 1H), 5,16 (d, J=16,lHz, 1H), 4,95 (dd, J=3,8, 9,5 Hz, iH), 4,19-4,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61-3,65 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,0I-2,08 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H),
IR 2950-3300 (br), 1724, 1688, 1639 cm'1 MS (FAB) 703 (MH+), 503 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: 0,5HzO: C, 64,12; H, 6,66; N, 7,87.
Znaleziono: C, 60l70; H, 6,87; N, 8,31
Związek 116
2-{ 2- [4- [2-(t-BbtoksykarbonnIogbanidyyo)etyIoJ fenoksy] etylo } 4-(4-karboksybenzdIo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1 l4-ennzoksaznya
Wytworzono ze związku 115 sposobem O. Uzyskaną białą substancję półstałą zebrano, przemyto wodą i osuszono. NMR wykazał -10% obecnego estru metylowego.
1H NMR (DMSO-d6) 8 7,89 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,88-7,08 (m, 8H), 5,27 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=4,0, 8,7 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,35-2.,45 (m, 1H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
Ms (fAb) 589 (MH+), 489 (podstawa).
110
189 987
Związek 117
4-(4’Karroksyrenzylo)’H- { 2- [4- [2’(guanidynp)-etylp] -fenoksyjetylo } -),4-dihydro-3 -pksO’HH-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 116 sposobem K stosując kwas triiluorooctowy z anizolen, zamiast IPA/HCl i wyodrębniono otrzymując białawą substancję stałą z 67% wydajnością; t.topn. 197-199°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (d, ==8<) Hz, 2)), 7,76 (br s, 1)), 7,51 (br t, J=5 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, =38,5 )z, 2)), 6,92-7,09 (m, 9)), 5,29 (d, J^^ )z, 1H), 5,2) (d, J=17,0 Hz, 1)), 5,01 (dd, JMJ, 8,6Hz, 1)), 4,18-4,2) (a, 2)), ),)0-),)9 (m, 2)), ),01 (br s, 1H), 2,62-2,81 (m, 2)), 2,)5-2,4) (a, 1H), 2,20-2,31 (m, 1)).
IR 3000- 3400 (br), 1676, 1501 cm’1. MS (FAB) 489 (M)).
Analiza- Obliczono dla: C27)28N4O5/1,0 CzW^^O: C, 56,95; H, 4,94; N, 9,16.
Znaleziono: C, 57,)2; H, 4,96; N, 8,78.
Związek 118
4-{H-[4-()-Chlorobenz,ylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1<4-renzoksazyna-2-yio]efoksy}fe-
Wytworzono sposobem L, który zmodyfikowano przez sprzęganie w temperaturze wrzenia z dnia na dzień półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66) z Aetylo-4-hydroksyfenylooetaneA< i wyodrębniono białą substancję stałą z )8% wydajnością; t.topn. 94-95°C;
1H NMR (CDCl.) δ 7,13-7,25 (a, 5H), 7,0)-7,11 (m, D) 6,81-7,01 (m, 6H), 5,17 (d, J^^ Hz, 1)), 5,08 (d, J=16,2 )z, 1H), 4,94 (dd, »,9, 9,4 Hz, 1)), 4,16-4,30 (a, 2)), 3,67 (s, )H), ),57 (s, 2)), 2,5)-2,64 (m, 1H), 2,3) (ddt, J39,6, 14,5, 4,8 Hz, 1H).
IR 1736, 1673,1502 cm4 MS 466 (M)+), 300 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C26H23C1NO5' C 67,02; H, 5,19; N, 3,01.
Znaleziono: C, 66,78; H, 5,20; N, 2,94.
189 987
111
Związek 119
Wytworzono ze związku 118 sposobem O, z tym że zakwaszono stężonym HCl otrzymując kwas jako Białą substancję, stała z 95% wydajnością, t,toen, 144-145^
1H NMR (DMSO-a6) δ 7,19-7,24 (m, 5H), 7,33-7733 (m, 1H), 6,88-7,01 (m, 5H), 6,83 & >7,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J=16,3 Hz, 1H), 507 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,93 (dd, >5,4, 9,4 Hz, 1H), 4,39-4,20 (m, 2H), 0,63 (s, 2H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,31-2734 (m, 1H).
IR 3000-3200 (br), 1714, 1609 cm4. MS 452 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C25H22CINO5: C, 66,45; H, 4,91; N, 3,10.
Znaleziono: C, 66,15; H, 4,66; N, 3,03.
Związek 120
37{4-{27 [4-(3 -ChloroBennylo)-0, -4-dihydro-0 -okso-2H-1,4-bennoksanyn-2-ylo } etoksy} fenylo} propiooiαo metylu
Wytworzono sposobem L, który zmodyfikowano przez sprzęganie w temperaturze wrzenia z dnia na dzień półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66) z metylo-3-(4-hydroksyfeoylo)-ezoeiootaoem, i wyodrębniono białą substancję stałą z 45% wydajnością; t.topn. 88-89°C;
1H NMR (CDC13 5 7,14-7,25 (m, 3H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,93-7,00 (m, 4H), 6,80-6,86 (m, 3H), 5,15 (d, J=1670 Hz, 1H), 5,09 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=4,0, 9,8 Hz, 1H), 4,18-4,23 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,89 (ń Hz, 2H), 2,^^^^,^ί2 (m, 3H),
2,21-2,28 (m, 1H).
IR 1734, 1677, 1502 cm4. MS 480 (MH+).
Analiza- OBliczono dla: C-7H2-ClNOs/0,25 H2O: C, 66,94; H, 5,51; N, 2,89.
Znaleziono: C, 66,75; H, 5,36; N, 2,82.
112
189 987
Związek 121
Kwas 7-{4-{2-[4-(7-chlbrobeozylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benabksaayn-2-ylo]etoksy} fenylo } propiono wy
Wytworzono ze związku 120 sposobem O z tym że zakwaszono stężonym HCl i wyodrębniono jako białą substancję stałąz 90% wydajnością; t.topn. 141-143°C;
1H NMR (D^O-de) 6 7,70-7,41 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,16 (d, J=8^Hz, 2H), 6l97-7,10 (m, 4H), 6,87 (d, J=δ,lHe, 2H), 5,23 (d, J=16,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J=160 Hz, 1H), 5,00 (dd, J=4,2, 8,9 Hz, 1H), 4,10-4,21 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 3H), 2,30-2,52 (m, 3H), 2,12-2,27 (m, 1H). IR 2900-3100 (br), 1721,1686,1502 cm’1 MS 466 (MH+), 300 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C26H24CINO5/0,25H20: C 65,75; H, 5,31; N, 2,95.
Znaleziono: C, 65,97; H, 5,05; N, 2,89.
Związek 122
7-{2-[4-(3-Chlbrobenzylo)-7,4-dihydro-3-okso-2H-1l4-beoaoksszyn-2-ylo]ktoksy}fenylooctan metylu
Wytworzono sposobem L zmodyfikowanym przez sprzęganie w temperaturze wrzenia z dnia na dzień półproduktu 10488-22 (przykład odniesienia 66) z 3-hydroksyfenyloohtaokm metylu, uzyskując białą substancję stałąz wydąjnoścCą48%l t.topn 80-82°C;
1H NMR (CDCb) δ 7,13-7,24 (m, 6H), 6,81-7,01 (m, 6 h), 5,17 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,08 (cd, >16,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, >3,8, 9,3 Hz, 1H), 4,20-4,28 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (ii, 2H), 2,57-2,61 (m, 1H), 2,29-2,77 (m, 1H). IR 1735, 1680, 1503 cm'1. MS 466 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C26H24CINO5: C, 67,02; H, 5,19; N, 3,01.
Znaleziono: C, 66,66; H, 5,31; N, 2,90.
Związek 123
Kwas-3 - {-1,4-beozbksazyn-2-ylo)etoksy} -fenylooctowy
189 987
113
Wytworzono ze związku 122 sposobem O, z tym że zakwaszono stężonym HCl i wyodrębniono jako jasnoróżową amorficzną substancję stałą z 87% wydajnością.
1H NMR (DMSO-d6) 5 7,22-7,29 (m, 4H), 7,10-7,13 (m, 1H), 6,80-7,03 (m, 7H), 5,17 (d, J=16,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=3,9. 9,3 Hz, 1H), 4,20-4,28 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,33 (ddt, J=14,5, 9,5, 4,8Hz, 1H).
IR 2950-3100 (br), 1728, 1659, 1502 cm’1. MS 452 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C25H22C1 NO5/0,6 H2O: C, 64,89; H, 5,05; N, 3,03.
Znaleziono: C, 64,62; H, 4,91; N, 2,95.
Związek 124
4- {4- {2- [4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksazyn-2-ylo)etoksy} fenylo)maślan metylu
Wytworzono sposobem L, zmodyfikowanym przez sprzęganie w temperaturze wrzenia z dnia na dzień półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66) z 3-(4-hydroksyfenylo)maślanem metylu, i wyodrębniono jasną, amorficzną substancję stałą z 46% wydajnością;
1H NMR (CDCb) 5 7,10-7,20 (m, 3H), 6,99-7,08 (m, 3H z dubletem 2H (J=8,5 Hz) przy 8 7,03), 6,83-6,94 (m, 3h), 6,75-6,80 (m, 3h z dubletem 2H (J=8,5 Hz) przy 8 6,78), 5,09 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=3,9, 9,2 Hz, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,41-2,52 (m, 3H), 2,20-2,35 (m, 3H), 1,89 (kwintet, J=7,5 Hz, 2H).
IR 1732, 1681, 1502 cm'1. MS 494 (MH+).
Związek 125
Kwas 4-{4-{2-[4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benaoksazyn-2--ylo]etoksy} fenylo} masłowy
Wytworzono ze związku 124 sposobem O, z tym że zakwaszono stężonym HCl i wyodrębniono jako białą substancję stałąz 83% wydajnością, t.topn. 129-130°C;
1H NMR (DMSO-d6) 8 6,99-7,25 (m, 7H z dubletem 2H (J=8,5 Hz) przy 8 7,10), 6,91-6,96 (m, 3H), 6,81-6,87 (m, 3H z dubletem 2H (J=8,5 Hz) at 8 6,84), 5,16 (d, J=16,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J=3,8, 9,4 Hz, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 3H), 2,25-2,39 (m, 3H), 1,94 (kwintet, J=7,5Hz, 2H).
IR 2900-3050 (br), 1697, 1678, 1503 cm4 MS 480 (MH+), 422 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C27H26C1NO5: C, 67,57; H, 5,46; N, 2,92.
Znaleziono: C, 67,19; H, 5,39; N, 2,78.
114
189 987
Związek 126
- [3 - [2- { 4-(3 -Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyn-2-ylo } etoksy] fenylo]propionian metylu
Wytworzono sposobem L, który zmodyfikowano przez sprzęganie w temperaturze wrzenia z dnia na dzień półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66) z 3-(3-hydroksyfenylo)propionianem metylu, i wyodrębniono białą substancję stałą z 51% wydajnością t.topn. 92-94°C;
1H NMR (CDC13) δ 6,91-7,24 (m, 8H), 6,76-6,83 (m, 4H), 5,18 (d, >16,lHz, 1H), 5,08 (d, >16,lHz, 1H), 4,94 (dd, >3,9, 9,4 Hz, 1H), 4,21-4,28 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,93 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, >7,8 Hz, 2H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,33 (ddt, >9,4, 14,2, 4,7 Hz, 1H).
IR 1724, 1677, 1503 cm'1. MS 480 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C27H26CI5: C 67,57; H, 5,46; N, 2,92.
Znaleziono: C, 67,38; H, 5,51; N, 2,71.
Związek 127
Kwas 3- [3 - [2- {4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyN2-ylo} etoksyjfenylojpropionowy
Wytworzono ze związku 126 sposobem O, z tym że zakwaszono stężonym HCl i wyodrębniono jako białą substancję stałą z 93% wydajnością t.topn. 118-119°C;
1H NMR (DMSO-cU) δ 7,18-7,24 (m, 4H), 7,10-7,12 (m, 1H), 6,90-7,04 (m, 3H), 6,77-6,83 (m, 4H), 5,16 (d, >16,0 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,0 Hz, 1H), 4,95 (dd, >3,8, 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,29 (m, 2H), 2,94 (t, J-7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,32 (ddt. >9,8,14,5,4,7 Hz, 1H).
IR 3000-3200 (br), 1691, 1679, 1501 cm’1. MS 466 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C26H24CINO5: C 67,02; H, 5,19; N, 3,01.
Znaleziono: C, 66,63; H, 5,17; N, 2,87.
189 987
115
Związek 128
2-{2-[4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyn-2-ylo]etoksy}fenylooctan metylu
Wytworzono sposobem L, który zmodyfikowano przez sprzęganie w temperaturze wrzenia z dnia na dzień półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66) z 2-hydroksyfenylooctanem metylu, i wyodrębniono żółty olej. 1H NMR (CDCI3) δ 7,09-7,39 (m, 6H), 6,81-7,04 (m, 6H), 5,18 (d, >16,3 Hz, 1H),
5,07 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, >3,8, 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,33 (ddt, >14,4, 9,6, 4,9 Hz, 1H).
Związek 129
Kwas 2- {2- [4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyn-2-ylo] etoksy} fenylooctowy
Wytworzono ze związku 128 sposobem O, lecz zakwaszono stężonym HCl i wyodrębniono jako białą substancję stałą z 89% wydajnością t.topn. 140-142°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,07-7,25 (m, 6H), 6,84-7,00 (m, 6H), 5,13 (s, 2H), 5,01 (dd, f >4,0, 9,2 Hz, 1H), 4,20-4,34 (m, 2H), 3,68 (d, >16,0 Hz, 1H), 3,59 (d, >16,0 Hz, 1H), 2,40-2,59 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H).
IR 3000-3200 (br), 1722, 1677, 1498 cm1. MS 452 (MH+), 300 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C25H22ClNO5/0,2 H2O: C, 65,92; H, 4,96; N, 3,07.
Znaleziono: C, 65,75; H, 4,99; N, 2,88.
116
189 987
Związek 130
4- {2- [4-(3 -Chlorobennylo)73,47dihydro70 7okso-2H-1,47Bponoksanyo-27ylo] etoksy} Benzaldehyd
Wytworzono sposobem L, który zmodyfikowano przez sprzęganie półproduktu 10488-22 (Przykład odniesienia 66) z 4-hyaroksyBeonalaehydpm w temperaturze wrzenia z dnia na dzień. Produkt wyodrębniono jako Białą substancję stałą z 30% wydajnością po chromatografii; t.topn. 3307333oC;
1H NMR (CDCl3) δ 9,89 (s, Π)), 7,85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,23'7,30 (m, 3H), 773077,35 (m, 1H), 6,92-7,05 (m, 5H), 6,83 (Cd, J=l,4, 8,7 Hz, 1H), 5,20 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J^,- Hz, ’H), 4,93 (dd, 3=4,1, 9,3Hz7 1H), 4,25-4,42 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,40 (aat, J=10,0, 14,2, 5,0 Hz 1H).
IR 1700, 1674, 1598 cm'’. MS 422 (MH+).
Analiza- Obliczono dla: C24H20CINO4: C, C8,30; H, 4,78; N, 3702.
Znaleziono: C, 68,01; H, 4,82; N, 0727,
Związek O’
27[47{27[4-(3-ChloroBennylo)73,47aihydro-3-okso-2H-l74-bponoksanyo727yl]ptoksy}fenylo) glikolan metylu
Bromoform (0,31 ml, 3,54 mmol) dodano kroplami w atmosferze azotu do związku 130 (1,15 g, 2,73 mmol), chlorku litu (07233 g, 5,45 mmol), wodorotlenku potasu (0,6’’ g, 10,9 mmol) i wody (4 ml) w dioksanie (4 ml). Po ogrzewaniu na łaźni olejowej w 40°C z di^i^ na dzień, mieszaninę reakcyjną zakwaszono HCl (1 N) do pH=l i wyekstrahowano octan etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 50 ml), osuszono (MgSOb), odsączono i odparowano otrzymując zanieczyszczony hydroksykwas jako żółty olej. Do nieoczyszczonego kwasu dodano roztwór chlorku acetylu (0,4 ml) w metanolu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano z dnia na dzień w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Metanol odparowano i pozostałość rozpuszczono w eterze (200 ml), który przemyto nasyconym NaHCO3 (2 x 50 ml), osuszono (MgSO4)7 odsączono i odparowano. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano hyaroksypstpr (wymywając układem EtOAc/CH2Cl2) z 52% całkowitą wydajnością;
1H NMR (CDCl3) δ 7,32 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,237772C (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 1H),
C793-7,03 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), C,837C,89 (m, 1H), 5,18 (d, J^,- Hz, 1H),
5,13 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,07 (d, J=3C,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, J=3, 9, 9,4 Hz, 1H), 4,17-4,32
189 987
117 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (d, J=5,6 Hz, 1H, wymienialny), 2,53-2,64 (m, 1H), 2,33 (ddt, >14,4, 9,4, 4,8 Hz, 1H).
Związek 132
Kwas 2-[4-{2-[4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyn-2-ylo)etoksy} fenylo)glikolowy
Wytworzono ze związku 131 sposobem O, z tym, że zakwaszono stęż. HCl i wyodrębniono jako bladożółtą substancję stałą z 85% wydajnością t.topn. 54-56°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,36 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,23-7,26 (m, 4H), 7,09-7,12 (m, 1H), 6,81-7,01 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 5,16 (d, >16, 6 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, J=4,0, 9,2 Hz, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 3,20 (br s, 1H, wymienialny), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H).
IR 3300-3400 (br), 2800-3150 (br), 1731, 1671, 1512 cm'1. MS (FAB) 468 (MH+), 300 (podstawa).
Analiza- Obliczono dla: C25H22ClNO6/0,5 H2O: C, 62,96; H, 4,86; N, 2,94.
Znaleziono: C, 62,80; H, 4,99; N, 2,92.
Związek 133
2-Chloro-2- [4- {2-[4-(3 -chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyn-2-ylo] etoksy} fenylojoctan metylu
Do związku 130 (0,460 g, 0,95 mmol) w benzenie (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,091 ml, 1,24 mmol), a następnie pirydynę (0,093 ml, 1,15 mmol) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu z dnia na dzień, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wlano do wody (50 ml). Mieszaninę tę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto woda (3 x 50 ml), osuszono (MgSOą), odsączono i odparowano otrzymując odpowiedni chlorek jako klarowny żel z 82% wydajnością
1H NMR (DMSO-de) δ 7,42 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,11-7,15 (m, 1H),
6,99-7,03 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 3H z dubletem 2H (>8,7 Hz) at s 6,92), 6,82 (d, >7,4 Hz,
1H), 5,34 (s, 1H), 5,18 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,08 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, >4,0, 9,4 Hz,
1H), 4,19- 4,33 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,34 (ddt, >14,3, 9,4, 4,8 Hz,
118
189 987
Związek 134
5-[4-{2-[4-(3-Chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-l,4-benzoksazyn-2-]etoksy}fenylo]tiazolidyn-2,4-dion
Tiomocznik (56 mg, 0,74 mmol) dodano do związku 133 (0,185 g, 0,37 mmol) w 2-metoksyetanolu (3 ml), mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej w 110°C przez 3 h. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano HCl (IN, 2,5 ml) i ogrzewano w 100°C z dnia na dzień. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwy organiczne przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono (MgSO4), odsączone i odparowano otrzymując tiazolidindion jako bladożółtą piankę z 64% wydajnością; t.topn. 70-72°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,05 (br s, 1H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23-7,25 (m, 3H), 7,11-7,15 (m, 1H), 6,81-7,02 (m, 5H z dubletem 2H (J=8,7 Hz) przy δ 6,96), 6,83 (d, >8,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,19 (d, >16,2 Hz, 1H), 5,07 (d, >16,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, >4,0, 9,1Hz, 1H), 4,22-4,30 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,32-2,40 (m, 1H).
IR 1756, 1698, 1500 cm'1. MS 509 (MH+).
Związek 135
3,4-dihydro-2-{2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo}6-metylosulfonamino-4-(3-chlorobenzylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Sposób P: Związek 92 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h z chlorkiem metanosulfonylu (1.1 równ.) DMAP (0,1 równ.) w CH2C12 (10 ml). Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą i tytułowy związek wyodrębniono przez sączenie, t.topn. (rozkł.) powyżej 121°C;
IR (KBr) 3240, 1667, 1613, 1512, 1475, 1349, 1245, 1178, 865 cm'1;
1H NMR (DMSO-dć) δ 9,63 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, >8,6 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,82 (dd, 2H, >2,2, 8,5 Hz), 5,16 (d, 1H, >16,5 Hz), 5,03 (d, 1H, >16,5 Hz), 4,97 (dd, 1H, J=4,2, 8,8 Hz), 4,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,70 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,35 (m, 1H), 2,22 (m, 1H).
Analiza: Obliczono dla: C27H30CIN5O5S · 1,7 HCl: C 51,15, H 5,04, N 11,05.
Znaleziono: 51,47, H 5,14, N 10,78.
189 987
119
Związek 136
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)-etyIo)fenoksy]etylo}-3,4-dihydro-4-(3-metylosulfonaminobenzylo)-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 101 sposobem P otrzymując jasnobrązową substancje stałą (rozkł.) powyżej 79°C.
MS (FAB) MH+ 738; IR (KBr) 3325, 2977, 1723, 1687, 1612, 1501, 1410, 1330, 1245, 1151, 1057, 971,688 cm'1;
IH NMR (CDCb) δ 11,47 (br s, IH), 8,37 (br t, IH), 7,31 (m, IH), 7,11 (m, 4H), 7,05-6,89 (m, 3H), 6,83 (m, 3H), 6,45 (br s, IH), 5,14 (d, 2H, J=7,2 Hz), 4,94 (dd, IH, >4,0, 9,3Hz), 4,20 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,81 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,55 (m, IH), 2,34 (m, IH), 1,60 (br s, IH), 1,50 (s. 9H), 1,48 (s, 9H).
Analiza: Obliczono dla: C37H47N5O9S · 0,9 H2O: C 58,93. H 6,52, N 9,29.
Znaleziono C 59,19, H 6,58, N 9,00.
Związek 137
2-{2-[4-(2-Guanidynoetylo)-fenoksy]etylo}-3,4-dihydro-4-metylosulfonaminobenzylo)3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 136 sposobem K z 94% wydajnością; t.topn. (rozkł.) powyżej 95°C,
MS (FAB) MH+ 538; IR (KBr) 3156, 1664, 1500, 1468, 1402, 1327, 1243, 1147, 1052, 978, 751,690, 514 cm’1;
IH NMR (DMSO-dó) δ 9,82 (br s, IH), 7,64 (Br t, IH), 7,55-6,85 (br s, 3H), 7,28 (t, IH, >7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,09 (s, IH), 7,05 (m, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,92 (d, 2H, >8,5 Hz), 5,19 (d, IH, >16,6 Hz), 5,09 (d, IH, >16,6 Hz), 4,94 (dd, IH, >4,11, 9,0 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,72 (t. 2H, >7,4 Hz), 2,32 (m, IH), 2,22 (m, IH).
Analiza: Obliczono dla: C27H31N5O5S: C 55,32, H 5,93, N 11,32.
Znaleziono: C 55,34, H 5,86, N 11,34.
120
189 987
Związek 138
2-{2-[4-[2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)-etylo)fenoksy]etylo}-3,4-dihydro-3-okso-4-pentylo-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono z 10840-185 (Przykład odniesienia 60) sposobem L stosując jednakowe równoważniki reaktantów i wyodrębniono z 42% wydajnościąjako białą piankę po chromatografii na SiO2 (heksan/CH2Cl2,1/3);
IR (KBr) 3334, 2977, 2932, 2872, 1685, 1639, 1615, 1501, 1409, 1366, 1331, 1131, 1058, 748 cm4,
1H NMR (CDC13) δ 0,91 (t, >6,8 Hz, 3H), 1,32-1,40 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,61-1,72 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 1H), 2,81 (t, >72 Hz, 2H), 3,63 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,92 (t, >6,8 Hz, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,79 (dd, >9,20, 4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,96-7,07 (m, 4H), 7,12 (d, > 8,6 Hz, 2H), 8,37 (br t, >4,3 Hz, 1H), 11,48 (brs,lH);
Analiza: Obliczono dla: C34H48N4O7: C, 65,36; H, 7,74; N, 8,97.
Znaleziono: C, 65,23; H, 7,70; N, 8,98.
Związek 139
3,4-dihydro-2- {2- [4-(2-guanidynoetylo)-fenoksy]etylo} 4-(4-nitrobenzylo)-3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 93 sposobem K otrzymując substancję stałą z 68% wydajnością: t.topn.: rozkł.powyżej 101°C;
MS: FAB MH+przy 524; IR (KBr) 3433, 1671, 1600, 1525, 1501, 1468, 1398, 1344, 1253, 1065, 894, 810 cm'1;
1H NMR (DMSO-dó/TMS) δ 8,20 (d, 2H, >8,2 Hz), 7,54 (d, 2H, >8,5 Hz),
7,45-6,60 (v. br. s„ 4H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,97 (m, 3H),
5,36 (d, 1H, >18,0 Hz), 5,22 (1H, >18,0 Hz), 4,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,35 (m, 2H),
2,68 (t, 2H, >6,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,28 (m, 1H).
189 987
121
Związek 140
2-{2-[4-[2-(NlN-Bis-tkrt-butoksykarbboyloguαzidyzo)etylo]fenoksy]etylo}-3,4-dihydro-4(4-metoksyeenaylo)-7 -okso-2H-1,4-beoeoktαeyza
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10508-19 (Przykład odniesienia 47) i N,N'-di-t-butoksyksrbonylo-2-(4-hydroktyfenylo)etyloguaoidynę otrzymując tytułowy związek j ako białą piankę:
Analiza: Obliczono dla: C27H46N4O3: C, 65,86; H, 6,87; N, 8,3.
Znaleziono: C, 65,51; H, 7,02; N, 8,27.
Związek 141 l4-dihydro-4-(2,4-dichlorobkzaylo)-2- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo} -3 -okso-2H-1,4-benaokssayna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 10005-181-1 (Przykład odniesienia 48) i N,N'-di-t-butoksyksrbonylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloguaoidynę i sposobem K otrzymując substancję stałą.
Analiza: Obliczono dla: C26H426CI2N4O3 · HCl · H2O · C 55,43; H, 5,10; N, 9,94.
Znaleziono: C, 55l47; H, 5,05; N, 9,75.
Związek 142
2-[2-[4-(3-Λmmopropylo)fenoksy]etylo]4-(4-chlOl:Όbenzylo)-3,4-dihydro-7-okso-2H-
-1l4-eeoaokssayna
122
189 987
Wytworzono z półproduktu 10353-28-1 (Przykład odniesienia 41) i 4-[3-(N-t-Butoksykarboaylamino)propyl]fenolu sposobami J i K otrzymując tytułowy związek jako żółtą substancję stałą (wydajność 11%); t.topn.=95-97°C;
MS (FAB) MH+ 451; IR (KBR) 1250, 1400, 1500, 1590, 1680, 2040, 2950, 3400 cm'!
1H NMR 7,40 (d, J=8,47 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,48 Hz, 2H), 2,62 (t, J=7,54 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,52 Hz, 2H), 7,23 (t, J=8,12 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,37 Hz, 3H), 7,91 (br. s, 2H), 6,99-7,08 (m, 4H), 4,19-4,20 (m, 2H), 2,33-2,49 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 1,82-1,87 (m, 2H), 5,18 (dd, J=16,48 and 23, 23 Hz, 2H}, 4,98 (dd, J=4,15 i 8,75 Hz, 1H).
Analiza: Obliczono dla:C26H28NsO3Cl2: C 62,68, H 5,91, N 5,62.
Znaleziono: C 62,97, H 5,78, N 5,37.
Związek 143
2-{2-[4-(2-(N,N-Bis-tert-butoksykarbonyloguanidyno)etylo)fenoksy]etylo}-3,4-dihydro- 7-nitro-4-(2-nitrobenzylo) 3 -okso-2H-1 ^-benzoksazyna
Wytworzono sposobem L stosując półprodukt 11653-142 (Przykład odniesienia 69) i N,N'-di-t-butoksykarbonylo-2-(4-hydroksyfeaylo)etyloguanidyaę, i sposobem K otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą z 13% wydajnością; t.topn.: rozkł. powyżej 28°C;
MS (FAB) MHT735; IR (KBr) 3323, 3087, 2977, 1723, 1690, 1641, 1613, 1530, 1513, 1476, 1418,1395, 1240, 1154, 941 cm4,
1H NMR (CDCb/TMS) 8 11,43 (s, 1H), 8,37 (br. t., 1H), 8,24 (dd, 1H, J=2,1, 7,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,84 (dd, 1H, J=2,5, 8,9 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,14 (d, 2) J=8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,9 Hz), 5,68 (d, 1H, J=18,l Hz), 5,56 (d, 1H, J=18,l Hz), 5,10 (dd, 1H, J=4,0, 8,9 Hz), 4,23 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2, 82 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Związek 144
2-[2-[4-(2-(t-Butoksykarbonylammo)etylo)fenoksyletylo]4-(3-chlorobenaylo)-3,4-dihy dro-3 -okso-2H-1,4-benaoksazyaa
Chlorek metanosulfonylu (0,8 ml, 1,5 równ.) dodano w jednej porcji do roztworu półproduktu 10353-191-1 (2,0 g, 1 równ., Przykład odniesienia 40), DMAP (0,33 g, 0,4 równ.)
189 987
123 i triktylαmmy (1,2 ml, 1,5 równ.) w 30 ml CH2CI2. Mieszaninę tę mieszano praka 15 min i rozcieńczono równa częścią wody. Uzyskaną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zwężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując mesylan. Mesy^ poddano działaniu 4-[2c(N-t-Butbksykarbonylamiob) etylo] fenolu według procedur sposobu J otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: t.topn. 91-92°C.
Związek 145
2-[2c[4-(2-graoidynoktylo)fkObkty]etylo]4c(2-chlbrbbknaylo)c6-metyloc7,4cdihydroc2H-1,4-bknaoksazyoα
Wytworaonb sposobem L stosując półprodukt 10353-76 (Przykład odniesienia 89) i N, N' -dictceutoksykarbonyl))c2-(4-hydroksyfknylb) ktyloguaoidynę i sposobem K z następującymi modyfikacjami: bitcBbc-Zaekzpikczooy produkt sprzęgania Hitsunobu wyodrębniono przez rozpuszczenie pozostałości niebhayszhzonego produktu w wodnym roztworze metanolu i dodawanie kroplami 2N NaOH do odczynu zasadowego. Osad został zebrany przez sączenie. Uzyskany produkt rozpuszczono w eterze, przemyto koleino 1 N HCl, nasyc. NaHC O3, i solanka, bsuatzooo nad N 2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i użyto ją bez dalszego oczyszczania. Odbezpieczony produkt i wyodrębniono wodorowęglanem z 22% wydajnością jako substancję stałą (pojedynczy jednorodny pik w HPLC (detekcja PDA) kolumna 15 cm Ci8), wymywając 55/45 lUO (5% NH4OH, 5% HOAc)/CH3CN; MS (Cl) 451 (MH+);
IR (KBr) 3314, 7036, 2923l 1682, 1608, 1581, 1511, 14658, Μ—, 1392, 1352, 1302, 1244, r223l 1175, 1046, 742 cm4.
Związek 146
2-[2-[4c(2c(NlNcBis-tert-butoktykarbbnyloguαnidyob)-ktylb)fknbkty]etylo}c4c(3-chlbrbbenaylo)c7l4-dihydro-6cmktokty-3-okso-2H-1,4-benaoksαaynα
Wytworzono z półproduktu 12168-25-1 (Przykład odniesienia 43) i N,N'di-t-butoksykarbonylb-2c(4chydroksyfkzylo)ktyloguanidyzy sposobem L z 92 % wydajnością. Krystalizacja z EtOU/IUO dała czysty produkt jako białą substancję stałą.
NMR (CDCR 5 11,28 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,51 (dd, J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J=2,lHZl 1H), 5,15 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,05 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,89 (dd, J=10,0, 4,1Ha, 1H), 4,20
124
189 987 (m, 2)), 3,64 (m, 2)), 2,82 (pozorny t, ==7<) Hz, 2H), 2,55 (m, 1)), 2,)2 (m, D), 1,52 (s, 9H), 1,50 (s, 9)).
Związek 147
4-() -Chlorobenyyio1-) ,4-dihydro-H- {2-[4-(2-guanidynoetylo)fenoksy]etylo } 6-Aetoksy-) ’Okso-HH-1 N-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 146 sposobem K i wyodrębniono przez, rozcieranie z EfH0otryyAująe higroskopijnąjasnobrązową. substancję stałą z 76% wydajnością.
NMR (DMSO-dć) 5 7,4) (br s, 1)), 7,4-6,5 (v br s, 4H), 7,)5 (m, ))), 7,22 (m, 1H), 7,19 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8, 6 )z,lH), 6,96 (d, >8,5 )z, 2H), 6,61 (d, J-2,5 )z, 1H), 2,58 (dC, X,0, 3,1Hz, 1)^), 5,21 (d, >17,0 Hz, 1H), 5,18 (d, >17,0 Hz, 1^:,, 4,96 (dd, J=8<8< 4,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), ),64 (s, ))), ),)0 (m, 2)), 2,40 (pozorny t, J=6,8 Hz, 2H), 2,39 (m, D), 2,2) (m, 1)).
Związek 148
2- {2- [4-(H-guanidynoetylo)-fenoksy]etylo} -) ,4-dihydro-6-fluoro-4-() -nitrobenzylo)-) -okso-2)-1,4-benzoksazyna
Wytworzono ze związku 102 sposobem K otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą; t.topn.: rozkł powyżej 76°C;
MS (FAB) MH+ 508; IR (KBr) ))49, 3180, 29)2, 2872, 1621, 15)1, 1506, 1469, 1296, 948, 8)8 cm’1;
1H (NMR) δ 8<H0(s, 1H), 8,1)(0, 1H, J=7<9 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,5) (br.s., D), 7,50-6,60 (v.br.s., )H), 7,19 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,09 (a, 2H), 6,90 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,85 (m, 1H), 9<)2(s, 2H), 5,01 (dd, 1), >4,), 8,7 Hz), 4,18 (a, 2H), ),28 (a, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,)9 (m, D), 2,25 (m, 1)).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (28)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związzk ppo-hoOnnbennzOsaa.yny 1 ub pirydoOsaazny o wzzrzz 1:
    w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu lub pirydylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny;
    oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-Cń-alkilową, Ci-Cń-alkoksylową, fenylową, aminową, nitrową, metylosulfonylaminowąjub trifluorometylową;
    Z2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    X oznacza atom wodoru lub atom tlenu;
    A oznacza grupę Ci-Cń-alkilową, Ci-Cń-alkiloarylową lub Ci-Cń-alkiloheterocykliczną, w których ugrupowanie arylowe oznacza naftyl lub fenyl, a ugrupowanie heterocykliczne oznacza piryOyl lub tienyl, przy czym wspomniane ugrupowanie arylowe lub ugrupowanie heterocykliczne jest ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej grupę (Ci-Cńj-alkilową, benzylową, okaybnyzylową, fenoksylową, hydroksylową, Ci-Cń-alkoksylową, atom chlorowca, dichlorowiec, grupę nitrową, aminową, karboksylową, karbo(Ci-C4)-alkoksylową lub metylosulfonylaminową;
    n oznacza liczbę całkowitą 0-3;.
    Y oonyccaubrybywanir'Λ7neyny z gniuy oOejmującejj (a) NHR1R2;
    (b)
    NRą
    NR5 (c) CO2H, CHO;
    (d) CH(Rń)CO2H, CH(Rń)CO2CHa;
    (e) ugrupowanie o wzorze:
    189 987 w którym
    Ri i R2 oznaczają niezależnie atom wodom lub grupę t-butoksykarbonylową R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
    R oznacza atom wodoru, grupę hydroksyl ową lub atom chloru; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Q oznacza pierścień fenylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ugrupowanie A jest wybrane z grupy obejmującej grupę CrCs-alkilową CH2-fenylową, CH2-tienylową i CH2-pirydylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ugrupowanie Y jest wybrane z grupy obejmującej.· (a) NHRjR2;
    (b) (c) CO2H;
    (d) CH(R)CO2H, (e) ugrupowanie o wzorze:
    w którym
    Ri i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę t-butoksykarbonylową;
    R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksyk^‘b(^^^^<^·^^ lub atom wodoru;
    Re oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry.
  5. 5. Związek według zastrz . 1, znam ienny tym, że ugrupowanie Q oznaczo pierźcień fenylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyoy;
    Zi oznacnc atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-C6-alkilową, Cń-Ce-alkoksylową, fenylową, aminową, nitrową, metylosulfonylaminową lub triiluoromelylow^ą;
    Z2 oznacza atom wodoru lub, gdy Z1 oznacza atom chlorowca, Z2 oznacza także atom chlorowca;
    X oznacza atom tlenu;
    A oznacza grupę C1-C5-alkilową C^-fenylową lub C^tienylową w których wspomniane ugrupowanie fenylowe lub fenylowe jest ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej grupę CrCe-alkilową, benzylową, oksybenzylową fenoksylową, hydroksylową, C1-C6-alkoksylową atom chlorowca, dichlorowiec, grupę nitrową aminową, karboksylową lub karbometoksylową n oznacza liczbę całkowitą 0-3;
    Y ozimza ugrupowanie wwArann z obejm^ącej (a) NHR1R2;
    189 987 (b)
    NRą
    NR5 (c) CO2H;
    (d) CH(R6)CO2H, (e) ugrupowanie o wzorze:
    w którym
    Ri R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę t-butoksykarbonylową;
    R4 i R5 oznaczają niezależnie grupę t-butoksykarbonylową lub atom wodoru;
    R6 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz estry.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanoow go4-(2-chlorobenzyIo)-2--2- 14-(gganidynometylo)fenoksy]etyIl))-3,4-dihydro-3-okso-2II-1,4-eenzbksaayna.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, nnaminnny tym, że stanowi go 4-(2-chlbzobenaylo)-2-22-[4-(2-ggsnidynoetylo)fenoksy]etylo]-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-beoabksszyza.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3-chlorobenzylo)-2-22-24-(2-gganidynoetylo)fenoksy]etylo]-3,4-dihydro-2H-1,4-beneokssayna.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3-chlozbbenaylo)-3,4-dihydro-2-22-24-(2-guanidynbetylb)fenoksy]etylo]-3-bkso-2H-pilydo23, 2-b]-1 A-oBszios.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 2-{2-24-(2-aminbmetylb)feooksy]etylb}-4-(3,5-dichlbzobeoaylo)-3,4-dihydro-3-okto-2H-1,4-benzoktsayna.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3,5-dichlbrobeneylo)-3,4-dihydzb-2-{2- [4-(2-guszlidynoetylo)fenbksy]etylo} - 3-okso-2 Η-1,4-benzokszzyna.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chlbzo-4-(3-chlorbbenzylo)-2-{2-24-(2-guanidynyletylb)fenbksy]etylo }-3,4-dihydro-3-bkso-2H-1,4-beneokssayna.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3-chlbzobenaylb--6,8-dichlbzo-2-{2c24-(2-guαnidyoyletylo-feobkty]-ktylb}-3,4-dihydzbc3-bkso-2H-1,4-bkozoktaayoa.
  14. 14. Związek według zattze. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3-chlozobenaylb)-2- {2-24-(2-guazidyoyletylo)feooksy]etylb}-3,4-dihydzb-7-metylo-3 -okso^H-1,4-bez.zoktsayoa.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 2-{2-23-(2-aminbktylo)^^^7] -etylo } -4-(3 -chlbzobeoaylo)-3,4-dihydzo-3 -okso^H-1,4-benaoksszyzla.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3-chlorbbknzylo--3,4-dihydrb-2-{2-24-(2-guamdynyletylo)fezokty]etylo} -2H-1,4-eenzbktsayna.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że sta nowi go 2-{2-24-(3-aminbpzbpylo)-fenoksy]etylo}-4-(3-cłύorobeneylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoktsayna.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 4-(3-chlbzobknaylo)-3,4-dihydzb-2- {2-24-(guanidynylometylo)fenoksy] etylo} -2H-1,4-beozoktazyoa.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go mbnochlozbwodbzek 4-(2-chlozobeoaylo)-3,4-dihydzo-2-{2-24-(2-ggaoidynoetylb)-fenbksy)etylb}-7-nitrb-3-bkto--H-1,4-eenzoktazyny.
    189 987
  20. 20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 5-[4-{2-[4-(3-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H -1,4-benzoksazyn-2-ylo]etoksy}-fenylo]tiazolidyn-2,4-dion.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3,4-dihydro-4-(2,4-dichlorobenzylo)-2- {2-[4-(2- gu;naidynoetylo)-fenoksy]etylo} -3 -okso-2H-1,4-benzoksazyna.
  22. 22. Związek wedłUg zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 2-[2-[4-(3-aminopropylo)-fenoksy]etylo]-4-(4-chlorobenzylo)-3,4-dihydro-3-okso-2H-1,4-benzoksazyna.
  23. 23. Środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnych zawierający skuteczną ilość substancji czynnej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  24. 24. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1:
    który określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze :
    w którym podstawniki Q, Z\, Z2 i X, A, określono w zastrz. 1, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku w obecności fosfiny i odczynnika azodikarbonylowego ze związkiem o wzorze:
    HO (CH2)n \
    Y w którym podstawnik Y oraz wartość n określono w zastrz. 1, przy czym ugrupowanie Y jest zabezpieczone lub niezabezpieczone, i gdy stosuje się zabezpieczone ugrupowanie Y, to następnie usuwa się grupę zabezpieczającą uzyskując związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1.
  25. 25. Sposób wytwarzania związku o wzorze:
    H w którym Z oznacza Z1 i/lub Z2 określone w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze:
    189 987
    OH
    NO2 poddaje się reakcji w obecności zasady ze związkiem o wzorze:
    Br ,0 otrzymując związek o wzorze:
    a następnie związek ten poddaje się cyklizacji że środkiem redukującym otrzymując związek o wzorze:
    w którym Z oznacza Z1 i/lub Z2 określone w zastrz. 1.
  26. 26. Sposób wytwarzania związku o wzorze:
    H w którym Z oznacza Zi i/lub Z2 określone w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze:
    189 987 poddaje się reakcji w zasadzie ze związkiem o wzorze Br^ przy czym Z oznacza Zi i/lub Z2 określone w zastrz. 1
  27. 27. Związek o następującym wzorze:
    w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu,
    Zi oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-C6-alkilową
    Ci-Cć-alkoksylową, fenylową lub trifluorometylową a Z2 oznacza atom wodoru.
  28. 28. Związek o wzorze:
    w którym ugrupowanie Q oznacza pierścień fenylu lub pirydylu skondensowany z pierścieniem 1,4-oksazyny;
    Zj oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-C6-alkilową Cj-Có-alkoksylową fenylową aminową nitrową metylosulfonylaminowąlub trifluorometylową
    Z2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca;
    X oznacza atom wodoru lub atom tlenu;
    A oznacza grupę Ci-Cć-alkilową Ci-Có-alkiloarylową lub Ci-Có-alkiloheterocykliczną w których ugrupowanie arylowe oznacza naftyl lub fenyl, a ugrupowanie heterocykliczne oznacza pirydyl lub tienyl, przy czym wspomniane ugrupowanie arylowe lub ugrupowanie heterocykliczne jest ewentualnie podstawione grupą wybraną z grupy obejmującej grupę Ci-Cć-alkilową benzylową oksybenzylową fenoksylową hydroksylową Ci-Có-alkoksylową atom chlorowca, di chlorowiec, grupę nitrową aminową karboksylową karbo(Ci-Cć)-alkoksylową lub metylosulfonylaminową a oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczoną przez grupę hydroksylową wybraną z grupy obejmującej sililoetery, estry alifatyczne oraz estry aromatyczne, korzystnie taką jak trimetylosilil, t-butylodimetylosilil, acetyl, benzoil.
PL96326704A 1995-11-07 1996-10-17 Związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny, środek farmaceutyczny zawierający ten związek, sposób wytwarzania związku, sposoby wytwarzania produktów pośrednich oraz produkty pośrednie PL189987B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/553,188 US5696117A (en) 1995-11-07 1995-11-07 Benzoxazine antimicrobial agents
PCT/US1996/016669 WO1997017333A1 (en) 1995-11-07 1996-10-17 Benzoxazine antimicrobial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326704A1 PL326704A1 (en) 1998-10-26
PL189987B1 true PL189987B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=24208465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326704A PL189987B1 (pl) 1995-11-07 1996-10-17 Związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny, środek farmaceutyczny zawierający ten związek, sposób wytwarzania związku, sposoby wytwarzania produktów pośrednich oraz produkty pośrednie

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5696117A (pl)
EP (1) EP0869949B1 (pl)
JP (1) JP2000500134A (pl)
KR (1) KR100503910B1 (pl)
AR (1) AR004706A1 (pl)
AT (1) ATE229944T1 (pl)
AU (1) AU720743B2 (pl)
BR (1) BR9611400A (pl)
CZ (1) CZ137998A3 (pl)
DE (1) DE69625515T2 (pl)
DK (1) DK0869949T3 (pl)
ES (1) ES2188795T3 (pl)
HU (1) HUP9901184A3 (pl)
IL (1) IL124337A (pl)
MX (1) MX9803650A (pl)
MY (1) MY128650A (pl)
NO (1) NO311026B1 (pl)
NZ (1) NZ321251A (pl)
PL (1) PL189987B1 (pl)
RU (1) RU2191179C2 (pl)
SK (2) SK285388B6 (pl)
TW (1) TW536537B (pl)
WO (1) WO1997017333A1 (pl)
ZA (1) ZA969326B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU752059B2 (en) 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999052861A1 (de) * 1998-04-09 1999-10-21 Institut für Diagnostikforschung GmbH an der Freien Universität Berlin Neue benzylguanidinderivate für die therapie, in-vivo- und in-vitro-diagnostik
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2001087860A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and method of treatment
US6908908B2 (en) 2000-05-12 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones
ES2288957T3 (es) 2000-05-12 2008-02-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4h-benzo(1.4)oxazin-3-ina biologicamente activas.
EP1280783A2 (en) * 2000-05-12 2003-02-05 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
US7763610B2 (en) * 2003-09-01 2010-07-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derived benzoxazines as agents for the treatment of respiratory diseases
DK1666473T3 (da) * 2003-09-17 2013-03-25 Ono Pharmaceutical Co Carboxylsyreforbindelser og medicinske sammensætninger indeholdende samme som aktiv ingrediens
US20050266575A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-01 Mayo Kevin H Pharmacophores for nociceptin, methods of obtaining and using in screening for nociceptin mimics
GB0423405D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP2671507A3 (en) 2005-04-28 2014-02-19 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
RU2381225C1 (ru) * 2005-11-24 2010-02-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производное циннамида типа морфолина
EP1985297A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-29 Japan Tobacco, Inc. Carboxylic acid compound and use thereof
US20070197512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 Japan Tobacco Inc. Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof
TWI385161B (zh) 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
JP5099814B2 (ja) * 2006-02-02 2012-12-19 田辺三菱製薬株式会社 含窒素複素二環式化合物
CN101442996B (zh) * 2006-03-10 2012-04-25 土田裕三 抗微生物剂以及抗微生物组合物
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
TWI410410B (zh) * 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
CA2752373C (en) 2009-02-20 2017-10-10 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
AU2010237801A1 (en) * 2009-04-14 2011-10-20 Syngenta Participations Ag Haloalkylsulfonanilide derivative
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US9493452B2 (en) 2011-03-24 2016-11-15 Southern Methodist University Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors
US8669363B2 (en) 2011-03-24 2014-03-11 Southern Methodist University Quinoxaline compounds and derivatives
US9309208B2 (en) 2012-03-23 2016-04-12 Southern Methodist University Methods of making and using thioxothiazolidine and rhodanine derivatives as HIV-1 and JSP-1 inhibitors
GB2533925A (en) * 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
JP7397491B2 (ja) 2018-10-23 2023-12-13 国立研究開発法人科学技術振興機構 ＰＰＡＲδ活性化剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635956A (en) * 1968-03-01 1972-01-18 Squibb & Sons Inc Benzothiazines related compounds derivatives and salts thereof
US3725403A (en) * 1970-10-20 1973-04-03 Squibb & Sons Inc Benzothiazine derivatives
JPS5547006B2 (pl) * 1973-04-04 1980-11-27
FR2588868B1 (fr) * 1985-10-21 1988-11-10 Negma Laboratoires Acyl-7 benzoxazinones et leurs derives, procede pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
WO1990012799A1 (en) * 1989-04-26 1990-11-01 The Upjohn Company Antibacterial pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazinone agents
FI96313C (fi) * 1990-11-28 1996-06-10 Daiichi Seiyaku Co Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi
DE4304806A1 (de) * 1993-02-17 1994-08-18 Kali Chemie Pharma Gmbh 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2714381B1 (fr) * 1993-12-29 1996-02-02 Pharmascience Lab Dérivés de la benzoxazine, leurs procédés d'obtention et leur utilisation en tant que médicaments .

Also Published As

Publication number Publication date
EP0869949B1 (en) 2002-12-18
NO982071D0 (no) 1998-05-06
US5696117A (en) 1997-12-09
NO982071L (no) 1998-06-05
PL326704A1 (en) 1998-10-26
MX9803650A (es) 1998-11-30
JP2000500134A (ja) 2000-01-11
NZ321251A (en) 1999-10-28
SK59798A3 (en) 1999-09-10
ZA969326B (en) 1998-05-06
AU720743B2 (en) 2000-06-08
IL124337A0 (en) 1998-12-06
HUP9901184A2 (hu) 1999-10-28
TW536537B (en) 2003-06-11
KR100503910B1 (ko) 2005-12-29
RU2191179C2 (ru) 2002-10-20
WO1997017333A1 (en) 1997-05-15
ES2188795T3 (es) 2003-07-01
US5854242A (en) 1998-12-29
IL124337A (en) 2001-08-08
SK285388B6 (sk) 2006-12-07
AU7451996A (en) 1997-05-29
AR004706A1 (es) 1999-03-10
EP0869949A1 (en) 1998-10-14
CZ137998A3 (cs) 1998-10-14
KR19990067395A (ko) 1999-08-16
NO311026B1 (no) 2001-10-01
BR9611400A (pt) 1999-08-31
MY128650A (en) 2007-02-28
DK0869949T3 (da) 2003-03-31
HUP9901184A3 (en) 2001-11-28
ATE229944T1 (de) 2003-01-15
DE69625515D1 (de) 2003-01-30
DE69625515T2 (de) 2003-05-15
SK283888B6 (sk) 2004-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189987B1 (pl) Związek pochodna benzoksazyny lub pirydoksazyny, środek farmaceutyczny zawierający ten związek, sposób wytwarzania związku, sposoby wytwarzania produktów pośrednich oraz produkty pośrednie
US5707990A (en) 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
Zhang et al. Synthesis of novel sulfonamide azoles via C–N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study
FI85021C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala isoxazoler eller furaner.
US5773469A (en) Diaryl antimicrobial agents
Mayekar et al. Synthesis and antimicrobial studies on new substituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives bearing 6-bromonaphthalene moiety
CZ418597A3 (cs) 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně
Mayekar et al. Synthesis and antimicrobial study of new 8-bromo-1, 3-diaryl-2, 3-dihydro-1H-naphtho [1, 2e][1, 3] oxazines
Prabhu et al. Synthesis and biological evaluation of schiff’s bases of some new benzothiazole derivatives as antimicrobial agents
CA2236928A1 (en) Benzoxazine antimicrobial agents
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
Singh et al. Synthesis of some new 1, 3-thiazolyldiphenyl amine derivative and evaluation of their antibacterial effects
Jain et al. Phenyl substituted thiazole linked 1, 2, 4-triazole derivatives: synthesis and their biological evaluation
US12441721B2 (en) Synthesis of heterocyclic compounds from carboxamide and carboxamide derivatives with haloalkanols
Yang et al. Synthesis and in vitro antimicrobial activity of benzo [b][1, 4] thiazin-3 (4 H)-ones via smiles rearrangement
CA2912334C (en) New process to make non nucleosidal reverse transcriptase inhibitors (nnrti) for the treatment of hiv
Gadhave et al. DESIGN, SYNTHESIS AND EVALUATION OF N-(BENZO [D] THIAZOL-2-YL)-2-OXO-2H-CHROMENE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTIOXIDANT AND ANTIBACTERIAL AGENTS.
CN109400589A (zh) 一种喹喔啉类杀菌剂、制备方法及其应用
Vodela et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of some novel spirothiazolidin-based derivatives
ALDEHYDE PHARMA SCIENCE MONITOR
Bonuga et al. Synthesis and Antibacterial Activity of Novel N-Alkylbenzoxazol-2-ones Derivatives
JPS6021160B2 (ja) イミダゾチアゾリウム化合物
Rajanarendar et al. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL SCREENING OF NOVEL ISOXAZOLYL THIAZOLO [5, 4-d] PYRIMIDINE-2, 5-(1H, 4H)-DITHIONES
JP2000302779A (ja) ２−オキソインドリン誘導体塩及びその製造法
WO2007092961A2 (en) Antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091017